Фитопрепараты. Классификация. Особенности производства

1.

Фитопрепараты.
Классификация.
Особенности производства.
Теоретические основы экстрагирования
лекарственного растительного сырья.
Подготовка сырья.
Экстрагенты
Лектор доц. Брежнева Т.А.

2.

• Химия и технология фитопрепаратов — наука, изучающая
теоретические основы и технологические процессы производства
лекарственных препаратов из растительного сырья.
• В общей номенклатуре лекарственных средств приблизительно 40%
составляют препараты растительного происхождения.
• Преимущества фитопрепаратов – относительная мягкость действия,
минимум побочных эффектов и аллергических реакций, возможность
длительного применения, а, значит, использование в
поддерживающей терапии и для профилактики ряда заболеваний.
• Развитие производства фитопрепаратов и разработка технологии новых
лекарств растительного происхождения особенно актуальны для
России с ее богатейшими растительными ресурсами.
• Из 20000 видов растений в настоящее время исследовано чуть больше
2000.
В медицинской практике используют около 400 – т.е.
потенциал огромен.
• Растения были первыми лекарствами, используемыми в глубокой
древности для борьбы с болезнями.
• Известный всему миру древнегреческий врач Гиппократ (460377г.дон.э.) был сторонником использования растений как готовых
лекарств, содержащих нужные вещества в оптимальном сочетании и
состоянии. Перед применением растения измельчали до
порошкообразного состояния.

3.

Историческая справка
• Следующий этап в развитии
фитопрепаратов связан с именем
римского ученого-энциклопедиста
Галена (131-201 г.н.э.).
• Гален считал, что растения
содержат как полезные, так и
вредные вещества, которые перед
применением надо разделять.
• Он впервые ввел в практику новые
лекарственные средства в виде
частично очищенных БАВ,
извлеченных из растений.
• Эти лекарства, действующим
началом которых является целый
комплекс БАВ, выделенных из
растений, получили название
«суммарных» или «галеновых»

4.

• В настоящее время в РФ лицензии на право производства
и реализации лекарственных растительных препаратов
имеют около 80 фармпредприятий.
• Основные производители по объёму выпускаемой
продукции жидких спиртсодержащих ЛС:
• ОАО «Дальхимфарм»,
• ОАО «Ай-Си- Эн Томск»,
• ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика»,
• ЗАО «Ярославская фармацевтическая фабрика»,
• АО «Тверская фармацевтическая фабрика»,
• ЗАО «Ростовская фармацевтическая фабрика»,
• ФГУП «Нижегородский завод лекарственные препараты
«Фитофарм-НН» и др.

5.

Лекарственное растительное сырье
• В растительном сырье содержатся разнообразные по
химическому составу вещества, как общие для всех высших
растений (например, полисахариды, белки, соли), так и
специфические для определённых растений.
• С медико-фармацевтической и технологической точек зрения
химические вещества растений условно подразделяют на:
• действующие,
• сопутствующие,
• балластные.
• Одни и те же вещества в одних случаях являются балластными,
в других — действующими (например, ферменты, пектиновые и
дубильные вещества), поэтому приведённое подразделение
следует рассматривать применительно к каждому конкретному
растительному сырью и получаемому из него лекарственному
препарату.

6.

Лекарственное растительное сырье
Действующие вещества — соединения, вызывающие специфическое лечебное действие на
организм человека.
Именно их наличие обусловливает ценность каждого вида лекарственного растительного сырья.
К ним относят различные группы алкалоидов и гликозидов, кумарины, витамины, эфирные
масла, фенольные соединения, сапонины и другие группы веществ.
Сопутствующие вещества — соединения, близкие к действующим веществам по некоторым
физико-химическим свойствам, особенно по растворимости в определённых экстрагентах.
Сопутствующие вещества не оказывают специфического действия на организм, но способны
потенцировать действие лекарственных веществ (например, микроэлементы, углеводы и др.),
ускорять или замедлять всасывание действующих веществ (сапонины облегчают всасывание
сердечных гликозидов, дубильные вещества тормозят всасывание ряда веществ и т.д.) или
являются безвредными.
Балластные вещества — соединения, оказывающие нежелательное действие на организм
человека (например, смолы, а при ряде заболеваний — эфирные масла, дубильные вещества).
Они влияют на стабильность лекарственных веществ (например, ферменты катализируют
гидролиз различных видов гликозидов, дубильные вещества и сапонины способны
образовывать нерастворимые комплексы с алкалоидами, следы тяжёлых металлов
катализируют процессы окисления) или затрудняют проведение ТП (например, слизи,
пектиновые вещества, жирные масла), а также могут разлагаться при хранении и вызывать
образование осадков, влияющих на сроки годности жидких фитопрепаратов (настоек, жидких
экстрактов, соков).
При получении фитопрепаратов от балластных веществ стремятся избавиться.

7.

Классификация фитопрепаратов
• Препараты, получаемые на предприятиях из
растительного сырья (фитопрепараты), классифицируют
на четыре группы.
• 1. Суммарные (нативные), или галеновые,
препараты.
• 2. Суммарные максимально очищенные, или
новогаленовые (нео- галеновые), препараты.
• 3. Препараты индивидуальных веществ, выделяемых
из растений (алкалоиды, гликозиды, кумарины и др.).
• 4. Комплексные (комбинированные) препараты,
которые наряду с лекарственными веществами,
полученными из растений, содержат химические,
химико-фармацевтические субстанции, витамины,
гормоны и т.д.).

8.

Технико-экономические особенности производства
фитопрепаратов.
Структура завода
• Предприятия химико-фармацевтической промышленности, выпускающие
фитохимические препараты, построены по цеховому принципу, т.е. состоят из
комплекса специализированных отделений (цехов). Производственная
программа завода расчленена между отдельными цехами.
• В зависимости от характера выполняемой работы цеха можно
подразделить на основные, вспомогательные и подсобные.
• Основные цеха занимаются непосредственным изготовлением продукции
завода (например, галеновый цех, цех производства морфина).
• Вспомогательные цеха обслуживают основные и таким образом также
участвуют в выполнении производственной программы.
К ним относят, например, компрессорный цех, котельную, ремонтные
мастерские.
• Подсобные цеха (например, картонажный, стеклодувный) не имеют прямой
связи с основным производством, но их продукцию полностью или частично
используют основные цеха.
• В зависимости от масштаба производства цеха состоят из ряда отделений и
участков.
Отделение цеха представляет собой собрание отдельных машин или
аппаратов, выполняющих в разных условиях однотипную работу
(измельчение, экстракцию, сушку и т.п.) или объединяющих ряд стадий ТП.

9.

Технико-экономические особенности
производства фитохимических препаратов
Производство фитопрепаратов относится к крупносерийным (т.е. в течение года
периодически, например в течение месяца, квартала, осуществляют выпуск
однотипной продукции) и лишь иногда носит массовый характер (т.е. в течение года
выпускают одну и ту же продукцию).
Наряду с общими признаками, присущими химико-фармацевтической
промышленности, производство фитохимических препаратов имеет следующие
основные особенности.
Малотоннажность выпускаемой продукции, что особенно характерно для
суммарных очищенных и индивидуальных веществ.
Например, сердечные гликозиды и некоторые алкалоиды (эргометрин, скополамин,
галантамин и др.) выпускают в количестве единиц, десятков и сотен килограммов, что
обусловлено их низкими терапевтическими дозами (доли миллиграмма).
Высокий материальный индекс (количество сырья, необходимое для получения одной
единицы продукции).
Для новогаленовых препаратов и индивидуальных веществ он может составлять от 300
до 50000 .
В связи с низким содержанием действующих веществ в растительном сырье ТП на
первых стадиях заключается в переработке больших количеств растительного сырья, а
на последних — может завершаться в лабораторных условиях.
Высокий индекс также определяется низким выходом лекарственных веществ.
Высокая материалоёмкость приводит к образованию большого количества отходов,
нередко плохо утилизируемых.
Большой ассортимент выпускаемой продукции, часто достигающий на одном
предприятии 50—100 наименований препаратов и более.

10.

Технико-экономические особенности
производства фитохимических препаратов
В связи с малотоннажностью и большим ассортиментом выпускаемой продукции
используется совмещённая аппаратурная схема производства, т.е. на одной
аппаратурной схеме крупными сериями получают близкие по технологии препараты.
Это позволяет использовать крупногабаритное оборудование, экономически
обосновывает механизацию и автоматизацию ТП, повышает производительность труда
и улучшает условия работы.
Высокие требования к чистоте получаемых продуктов, особенно для парентерального
применения.
Большое разнообразие технологических процессов (ТП).
Для производства нативных суммарных препаратов используют малостадийный ТП.
Производство суммарных очищенных и индивидуальных препаратов отличается
многостадийностью.
Значительным различием ТП характеризуется выделение алкалоидов, различных групп
гликозидов, кумаринов и других веществ.
Значительные затраты на сырьё и вспомогательные материалы, в структуре цеховой
себестоимости составляющие 70—80% (из них соотношение затрат на сырьё и
растворители равно 5:4 соответственно), особенно при производстве очищенных
препаратов.
Высокие требования к охране труда и технике безопасности, что обусловлено
использованием больших количеств огневзрывоопасных и токсичных растворителей, а
в ряде случаев — сильнодействующего растительного сырья.

11.

Основные направления развития производства фитопрепаратов,
позволяющие увеличить их выход и качество, снизить себестоимость и трудоёмкость, повысить фондоотдачу и рентабельность
Совершенствование технологии уже известных фитохимических препаратов с целью
увеличения их выхода, повышения качества и снижения материалоёмкости.
Разработка комплексной безотходной технологии ряда лекарственных веществ из
основного вида сырья. Часто из растительного сырья (например, корня солодки)
получают один препарат, не реализуя возможности извлечения других ценных
веществ.
Внедрение в производство новейших методов физико-химической технологии для
разделения и очистки выделяемых веществ, более совершенного оборудования для
экстракции и обработки полупродуктов.
Снижение стоимости растительного сырья за счёт сокращения затрат при его заготовке.
Использование сырья с повышенным содержанием действующих веществ за счёт
внедрения различных аграрно-технических мероприятий и методов селекции.
Применение более дешёвых растворителей, замена реактивных растворителей на
технические, усовершенствование способов регенерации растворителей и
использование шрота (отработанного растительного сырья).
Совершенствование методов постадийного контроля в производстве фитохимических
препаратов и разработка методов более объективного контроля качества галеновых
препаратов.
Внедрение и организация производства в соответствии с Международными
стандартами производства и контроля качества (GMP) и рекомендациями
Международной организации по стандартизации (International Organization for
Standartization — ISO).

12.

Нормативная документация по производству и
оценке качества фитопрепаратов
• К основной нормативной документации (НД)
относят:
• Государственную Фармакопею (ГФ),
• Фармакопейные статьи (ФС),
• Нормативную документацию (НД) (ранее ФСП),
• Технические условия (ТУ),
• Международные стандарты,
• Технологический регламент.

13.

Получение лекарственных
препаратов из ЛРС
• В настоящее время существует пять основных
направлений получения лекарственных
препаратов из лекарственного растительного
сырья:
• • галеновое производство;
• • новогаленовое производство;
• • фитохимическое направление;
• • биотехнологическое;
• • получение водных извлечений в аптеке или
на дому.

14.

Теоретические основы процесса
экстрагирования ЛРС
• Процесс экстракции имеет место в технологии всех экстракционных
препаратов (водные извлечения, настойки, экстракты и др.) и при получении
индивидуальных веществ из растительного и животного сырья.
• Экстракция - частный случай процессов массообмена, в которых имеет место
переход массы вещества из одной среды в другую. При экстракции
осуществляется переход вещества из сырья (отдающая среда) в экстрагент
(воспринимающая среда).
• Экстракция - сложный процесс, объединяющий несколько более простых
процессов, относящихся по своей сути тоже к массообменным.
• Процесс экстракции включает следующие процессы:
- диффузия;
- диализ;
- растворение;
- десорбция;
- осмос;
- механическое вымывание.
• Все они идут одновременно, взаимно влияют друг на друга и составляют
процесс экстракции. Основным процессом, обеспечивающим извлечение
веществ из сырья, является диффузия.

15.

ДИФФУЗИЯ
• Диффузия - это процесс постепенного взаимного
проникновения веществ, граничащих друг с другом.
• Она основана на выравнивании концентрации
вещества в отдающей и воспринимающей средах.
• Движущей силой диффузии является разность
концентраций.
• При выравнивании концентраций диффузия
приостанавливается.
• Различают:
• молекулярную и конвективную диффузии,
• свободную и внутреннюю диффузию.

16.

Скорость молекулярной диффузии
Молекулярная диффузия обусловлена хаотическим движением молекул.
Отличительной особенностью ее является то, что перенос вещества осуществляется в
виде молекул, а среды неподвижны относительно друг друга.
Скорость молекулярной диффузии определяется уравнением Фика:
( 1 ) , где
- скорость диффузии, определяемая массой вещества, перешедшей из одной среды в
другую за единицу времени;
F - площадь контакта отдающей и воспринимающей сред;
dc - разность концентраций вещества в средах;
dx - изменение толщины диффузионного слоя;
D - коэффициент молекулярной диффузии:
( 2 ) , где
R - универсальная газовая постоянная;
T - абсолютная температура;
No - число Авогадро;
r - вязкость экстрагента;
η - радиус частиц ( молекул ) вещества.
Как видно из уравнений,
скорость молекулярной диффузии прямо пропорциональна
поверхности контакта сред, разности концентраций, температуре.
Существует обратная зависимость скорости молекулярной диффузии
от толщины диффузного слоя, вязкости экстрагента и радиуса частиц.

17.

Скорость молекулярной диффузии
Молекулярная диффузия обусловлена хаотическим движением
молекул. Отличительной особенностью ее является то, что перенос вещества
осуществляется в виде молекул, а среды неподвижны относительно друг
друга.
Скорость молекулярной диффузии определяется уравнением Фика:
dM
dc
DF
d
dx
( 1 ) , где
dM
d
- скорость диффузии, определяемая массой вещества, перешедшей из
одной среды в другую за единицу времени;
F - площадь контакта отдающей и воспринимающей сред;
dc - разность концентраций вещества в средах;
dx - изменение толщины диффузионного слоя;
D - коэффициент молекулярной диффузии:
D
RT
1
N0
6 r
( 2 ) , где
R - универсальная газовая постоянная;
T - абсолютная температура;
No - число Авогадро;
r - вязкость экстрагента;
- радиус частиц ( молекул ) вещества.
Как видно из уравнений, скорость молекулярной диффузии прямо
пропорциональна поверхности контакта сред, разности концентраций,
температуре. Обратная зависимость от толщины диффузного слоя, вязкости
экстрагента и радиуса частиц.

18.

Скорость конвективной диффузии
Конвективная диффузия отличается от молекулярной тем, что
перенос вещества осуществляется не отдельными молекулами, а объемами
его раствора. Происходит конвективная диффузия в результате перемещения
экстрагента относительно сырья, а скорость ее выражается следующим
уравнением:
dM
dc
F
d
dx
( 3 ) , где
- коэффициент конвективной диффузии;
dM
d
- скорость диффузии, определяемая массой вещества, перешедшей из
одной среды в другую за единицу времени;
F - площадь контакта отдающей и воспринимающей сред;
dc - разность концентраций вещества в средах;
dx - изменение толщины диффузионного слоя.

19.

Коэффициент конвективной диффузии
• Коэффициент конвективной диффузии
показывает количество вещества, переходящее
через 1 м поверхности контакта в
воспринимающую среду (экстрагент) в течение 1
с при разности концентраций, равной 1.
• Скорость конвективной диффузии значительно
выше молекулярной.
• Молекулярную и конвективную диффузии можно
отнести к свободной диффузии, если между
отдающей и воспринимающей средами нет
перегородки. В процессе экстракции
лекарственного сырья дело обстоит сложнее в связи
с тем, что отдающая и воспринимающая среды
разделены клеточной перегородкой.

20.

Особенности извлечения веществ из свежего сырья
• Особенности извлечения биологически активных веществ из
материалов с клеточной структурой связаны с тем, что на пути к
веществам, содержащимся в клетке, находится клеточная стенка,
физиологическое состояние которой может быть различным.
• Живая растительная клетка имеет пристенный слой протоплазмы
определенной толщины.
• Пока протоплазма жива, клеточная стенка является полупроницаемой
перегородкой, т.е. она проницаема для экстрагента и непроницаема
для содержащихся в клетке веществ.
• Поглощение живой клеткой экстрагента представляет собой процесс
осмоса.
• Экстрагирования веществ из клетки при этом не наблюдается.
• В случае получения препаратов из свежих растений клетки
умерщвляют этиловым спиртом. Он очень гигроскопичен и при
соприкосновении с растительной клеткой обезвоживает ее, вызывая
сильнейший плазмолиз. Умерщвление клеток сырья животного
происхождения достигается теми же способами: сушкой или
обезвоживанием спиртом и ацетоном.
• При получении препаратов из свежего сырья, клетки которого не
обезвожены, скорее имеет место вымывание клеточного сока из
разрушенных клеток и открытых пор, чем процесс экстрагирования

21.

Особенности извлечения веществ из
высушенного сырья
• По-другому ведет себя клетка высушенного сырья (мертвая клетка).
• Вследствие гибели протоплазмы клеточная оболочка теряет характер
полупроницаемой и приобретает свойства пористой перегородки, а
характер диффузии через нее составляет процесс диализа.
• Диализ, имеющий место при экстракции растительного сырья можно
считать также внутренней диффузией, так как она происходит внутри
частичек сырья.
• Составляющим процессом экстракции является десорбция - процесс
противоположный адсорбции.
• Десорбция имеет место в клетках, когда в них проникает экстрагент.
• Экстрактивные вещества в клетках находятся в адсорбированном
состоянии, т.е. они прочно связаны силами адсорбции с
внутриклеточным содержимым. Экстрагент преодолевает эти силы,
десорбирует вещества.
• Подавляющее большинство экстракционных препаратов получают из
высушенного растительного сырья, т. е. обезвоженного путем тепловой
сушки.

22.

Процесс экстракции идет по следующей схеме:
• 1. Экстрагент проникает в кусочки сырья, по межклеточным
каналам достигает поверхности клетки, через простую
клеточную оболочку поступает внутрь клетки.
• 2. Внутри клетки после десорбции экстрактивные вещества
растворяются в экстрагенте.
• 3. За счет разности концентраций начинается диализ переход веществ из клетки через клеточную перегородку.
• 4. В результате диализа на поверхности растительного сырья
образуется неподвижный диффузионный слой. В нем имеет
место молекулярная диф-фузия. Толщина его различна и
зависит от скорости движения экстрагента относительно
сырья. Диффузионный слой является сопротивлением для
экстракции веществ, т.к. замедляет выход веществ из сырья.
• 5. Преодолев диффузионный слой, экстрактивные вещества
распределяются по всему объему экстрагента по законам
свободной конвективной диффузии.

23.

Процесс экстрагирования в целом может быть выражен
следующим математическим уравнением:
S = K F dc
( 4 ) , где
S
- количество извлеченного вещества;
F
- поверхность контакта сред;
dc
- разность концентраций;
K
- коэффициент массопередачи;
- время экстракции.
Коэффициент массопередачи объединяет все виды диффузии:
K
1
1
1
Db
Dc
( 5 ) , где
- коэффициент конвективной диффузии;
Db - коэффициент внутренней диффузии ( диализа );
- толщина диффузионного слоя, в котором происходит молекулярная
диффузия;
Dc - коэффициент молекулярной диффузии.
В зависимости от метода экстракции значение коэффициента различно.
При высокой скорости движения экстрагента значение второго и третьего
слагаемых может быть минимальным или даже равным 0 в связи с тем, что
существенно увеличивается коэффициент конвективной диффузии и
соответственно уменьшается диффузионный слой.
Однако при любом методе экстракции внутренняя диффузия (диализ)
имеет место и значение коэффициента значимо.

24.

Факторы, влияющие на процесс экстрагирования
• Из теории процесса экстрагирования можно вывести факторы,
влияющие на процесс, с помощью которых можно увеличивать выход
экстрактивных веществ.
• 1. Измельченность сырья.
При измельчении увеличивается суммарная поверхность сырья,
контактирующая с экстрагентом. Чем больше поверхность, тем больше
вещества извлекается. Однако степень мелкости сырья
регламентируется, так как при таком измельчении извлечение
загрязняется балластными веществами и механическими примесями.
• 2. Разность концентраций экстрактивных веществ.
Разность концентраций экстрактивных веществ в сырье и экстрагенте является движущей силой любого вида диффузии и реализуется
передвижением экстрагента относительно сырья, что
предусматривается методами экстракции.
• 3. Температурный режим экстракции.
С повышением температуры интенсивность диффузии увеличивается, в
связи с этим этот фактор используется довольно часто: при
изготовлении водных, масляных извлечений.

25.

Стадии процесса экстрагирования и их
количественные характеристики
Процесс экстрагирования проходит в три стадии:
1) смачивание сырья (капиллярная пропитка);
2) образование первичного сока;
3) массообмен.
В процессе экстрагирования происходит массопередача,
характеризуемая переходом одного или нескольких веществ из
одной фазы (сырья) в другую (экстрагент).
Массопередача из сырья с клеточной структурой — сложный
процесс, в котором можно выделить три стадии:
1) «внутренняя диффузия», включающая все явления переноса
веществ внутри частиц сырья;
2) перенос вещества в пределах непосредственно
диффузионного пограничного слоя;
3) перенос вещества движущимся экстрагентом
(конвективная диффузия).

26.

1 стадия экстрагирования сырья с клеточной
структурой
• 1. На первой стадии экстрагирование из
обезвоженного сырья с клеточной
структурой начинается с проникновения
экстрагента в материал, смачивания
веществ, находящихся внутри клетки,
растворения и десорбции их.
• Далее следует молекулярный перенос
растворенных веществ, вначале в
экстрагент, находящийся в межклеточном пространстве, затем в
экстрагент, заполняющий микро-и
макротрещины, и наконец, на
поверхность кусочков материала.
• Представим в виде схемы (рис.)
частичку материала, находящуюся в
экстрагенте, и обозначим:
• среднюю концентрацию
экстрагируемых веществ
• внутри частицы С1,
• а на ее поверхности — С2.

27.

2 стадия экстрагирования сырья с клеточной
структурой
• На второй стадии идет диффузия веществ от
поверхности частицы (концентрация С2) к
наружной поверхности диффузионного
пограничного слоя (концентрация С3).
• На поверхности кусочков сырья существует
пристенный слой экстрагента, называемый
диффузионным пограничным слоем.
• Пограничный диффузионный слой
оказывает большое сопротивление
дальнейшему переносу экстрагируемых
веществ в экстрагент.
• Толщина этого слоя зависит от
гидродинамики процесса и, в основном, от
скорости перемешивания экстрагента.
• Чем больше скорость перемешивания, тем
меньше толщина пограничного слоя.
• В пределах диффузионного пограничного
слоя перенос веществ осуществляется по
закону свободной диффузии и может быть
записан в виде первого закона Фика:

28.

3 стадия экстрагирования сырья с клеточной
структурой
• На третьей стадии процесса
экстрагирования перенос
действующих веществ
осуществляется за счет
движения экстрагента
(конвективная диффузия).
• Средняя концентрация
экстрагента в объеме,
омывающем частичку- С4.

29.

Основные факторы, влияющие на полноту и скорость
экстрагирования. Гидродинамические условия
При отсутствии конвекции, т. е. без перемешивания коэффициент конвективной диффузии р равен
нулю, а толщина диффузионного слоя становится равной толщине всего слоя экстрагента.
Следовательно, третья стадия экстрагирования отпадает, а коэффициент массопередачи
определяется только внутренней диффузией в сырье и свободной молекулярной диффузией в
неподвижной жидкости. Такое явление наблюдается при мацерации (настаивании) без
перемешивания. Этот способ экстрагирования самый продолжительный.
В том случае, когда экстрагент перемещается хотя бы с незначительной скоростью, коэффициент
массопередачи определяется количественными характеристиками всех трех стадий процесса
Скорость этого способа экстракции выше, так как уменьшается слой неподвижной жидкости,
появляются конвекционные токи, способствующие переносу вещества. Такой режим
экстрагирования характерен для мацерации с перемешиванием, перколяции, быстротекущей
реперколяции, непрерывной противоточной экстракции и др.
И наконец, при очень интенсивном перемешивании могут отсутствовать вторая и третья стадии
диффузионного пути. В этом случае коэффициент конвективной диффузии возрастает до
бесконечности, т. е. конвективный массоперенос осуществляется мгновенно. Вместе с тем
становится равной нулю и толщина пограничного диффузионного .
Такой вид зависимости справедлив для вихревой экстракции и экстрагирования с применением
роторно-пульсационного аппарата.
Второе и третье слагаемые могут отсутствовать, но наличие первого неотделимо от самого существа
процесса экстракции из сырья с клеточной структурой.
В последнее время предложено экстрагирование с применением ультразвука, с помощью
электрических зарядов с использованием электроплазмолиза и электродиализа. В этих случаях
появляется возможность влиять на коэффициент внутренней диффузии что позволяет значительно
ускорить процесс экстрагирования на самой его медленной стадии.

30.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Поверхность раздела фаз
• Поверхность раздела фаз, «твердое лекарственное сырье — жидкость»
зависит от степени измельчения сырья и будет тем больше, чем меньше его
частички.
• Однако на практике известно, что при чрезмерно тонком измельчении сырье
может слеживаться, а при содержании слизистых веществ — ослизняться, в
результате чего через такие массы экстрагент будет проходить очень плохо.
• При слишком тонком измельчении резко увеличивается количество
разорванных клеток, что приводит к вымыванию сопутствующих веществ,
загрязняющих вытяжку (белки, слизи, пектины, и другие
высокомолекулярные соединения).
• Кроме того, в экстрагент переходит большое количество взвешенных частиц.
В результате вытяжки получаются мутные, трудноосветляемые и плохо
фильтруемые.
• Отсюда следует, что крупное сырье следует измельчать до оптимальных
размеров: листья, цветы, травы до 3—5 мм; стебли, корни, кору до 1—3 мм,
плоды и семена до 0,3— 0,5 мм. При этом в исходном материале будут
сохраняться клеточная структура и преобладать диффузионные процессы,
экстрагирование замедлится, но полученная вытяжка будет содержать меньше
механических примесей и легче очищаться.

31.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Разность концентраций
• Разность концентраций в сырье С1 и экстрагенте С4 является
движущей силой процесса экстракции.
• Во время экстракции необходимо стремиться к максимальному
перепаду концентраций, что достигается более частой сменой
экстрагента (ремацерация вместо мацерации), проведением
противоточного процесса и др.

32.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Время (продолжительность) экстрагирования
• Из основного уравнения массопередачи следует, что количество вещества,
продиффундировавшего через некоторый слой, прямо пропорционально
времени экстракции. Однако нужно стремиться к максимальной полноте
извлечения в кратчайший срок, максимально использовав все прочие
факторы, ведущие к интенсификации процесса.
• Чрезмерная продолжительность извлечения приводит к загрязнению вытяжек
сопутствующими высокомолекулярными соединениями, скорость диффузии
которых значительно меньше, чем у биологически активных веществ.
• При длительном экстрагировании могут протекать нежелательные процессы
под влиянием ферментов.
• Общая продолжительность экстракции зачастую определяется
экономическими соображениями. При этом бывает целесообразно прекратить
процесс в какой-то момент, учитывая, что дополнительно извлеченные
количества веществ не окупят избыточных расходов и увеличивающихся при
этом потерь ценных экстрагентов (спирт, эфир).

33.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Вязкость экстрагента
• По закону Фика количество растворенного вещества, продиффундировавшего
через некоторый слой экстрагента, обратно пропорционально вязкости этого
экстрагента при данной температуре. Следовательно, менее вязкие растворы
обладают большей диффузионной способностью.
• Для уменьшения вязкости при экстрагировании растительными маслами
используют подогрев.
• Перспективными в этом отношении являются используемые в последнее
время сжиженные газы — углерода диоксид (С02), пропан, бутан, жидкий
аммиак и др.
• Наиболее часто используют сжиженный углерода диоксид, который
химически индифферентен к большому числу действующих веществ. Его
вязкость в 14 разменьше вязкости воды и в 5 раз — меньше вязкости этанола.
• Сжиженный углерода диоксид хорошо извлекает эфирные масла и другие
гидрофобные вещества. Гидрофильные вещества хорошо экстрагируются
сжиженными газами с высокой диэлектрической проницаемостью (аммиак,
метил хлористый, метиленоксид и др.).

34.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Температура
Повышение температуры ускоряет процесс экстрагирования, но в условиях
фитохимических производств подогрев используют только для водных
извлечений.
Спиртовая и тем более эфирная экстракция проводится при комнатной (или более
низкой) температуре, поскольку с ее повышением увеличиваются потери
экстрагентов, а следовательно, вредность и опасность работы с ними.
При экстрагировании растительными маслами используют подогрев.
Для термолабильных веществ применение горячего экстрагента допустимо лишь в
течение коротких отрезков времени.
Повышение температуры экстрагента нежелательно для эфиромасличного сырья,
поскольку при нагревании эфирные масла в значительной степени теряются.
Необходимо учитывать, что при использовании горячей воды происходит
клейстеризация крахмала, пептизация веществ; вытяжки в этом случае становятся
слизистыми и дальнейшая работа с ними значительно затрудняется.
Повышение температуры целесообразно при экстрагировании из корней,
корневищ, коры и кожистых листьев. Горячая вода в этом случае способствует
лучшему отделению тканей и разрыву клеточных стенок, ускоряя тем самым
течение диффузионного процесса.

35.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Добавка поверхностно-активных веществ (ПАВ)
• Экспериментально установлено, что добавление небольших
количеств ПАВ (0,01—0,1%) улучшает процесс экстрагирования.
• При этом увеличивается количество экстрагируемых веществ —
алкалоидов, гликозидов, эфирных масел и других, а в некоторых
случаях полнота извлечения достигается при меньшем объеме
экстрагента.
• Добавки ПАВ снижают поверхностное натяжение на границе
раздела фаз, улучшая смачиваемость содержимого клетки и
облегчая проникновение экстрагента.
• Кроме того, существенную роль играет солюбилизирующая
способность ПАВ.

36.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Природа экстрагента
Для обеспечения полноты извлечения действующих веществ и максимальной
скорости экстрагирования к экстрагенту предъявляют следующие требования:
селективность (избирательная растворимость);
химическая и фармацевтическая индифферентность;
малая токсичность;
доступность.
Выбор экстрагента определяется степенью гидрофильности извлекаемых
веществ.
Для экстрагирования полярных веществ с высоким значением диэлектрической
постоянной используют полярные растворители: воду, метанол, глицерин;
для неполярных — кислоту уксусную, хлороформ, эфир этиловый и другие
органические растворители.
Наиболее часто в качестве экстрагента применяют этанол — малополярный
растворитель, который при смешивании с водой дает растворы разной степени
полярности, что позволяет использовать его для избирательного экстрагирования
различных биологически активных веществ. Кроме этанола из малополярных
растворителей применяют ацетон, пропанол, бутанол.

37.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Пористость и порозность сырья
• Пористость сырья — это величина пустот внутри растительной ткани.
Чем она выше, тем больше образуется внутреннего сока при набухании.
• Порозность — это величина пустот между кусочками измельченного
материала.
• От величины пористости и порозности зависит скорость смачивания и
набухания материала.
• Скорость набухания возрастает при предварительном вакуумировании сырья,
а также при повышении давления и температуры.
• Пористость и порозность сырья обусловливают его поглощающую
способность, которая характеризуется коэффициентом поглощения сырья Кп:
• Поглощающая способность сырья находится в прямой зависимости от степени
его измельчения.

38.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Коэффициент вымывания
• Он характеризует степень присутствия разрушенных клеток в
измельченном сырье.
• Если он низкий, это значит, что в сырье мало разрушенных
клеток, экстрагирование идет медленно и определяется в
основном скоростью молекулярной диффузии.
• За величину коэффициента вымывания принимают количество
веществ в вытяжке, полученное из определенной навески
сырья, при определенном соотношении (сырье-экстрагент) при
экстрагировании сырья в течение одного часа при определенной скорости перемешивания.

39.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Воздействие вибраций, пульсаций, измельчения и
деформации сырья в среде экстрагента
Использование методов экстрагирования, в которых имеют место вибрации, пульсации,
измельчение и деформация в среде экстрагента, позволяет значительно увеличить скорость
и полноту экстрагирования из сырья.
Объясняется это тем, что:
1) При интенсивном воздействии на твердые частицы появляются сильные турбулентные
течения, гидродинамические микропотоки, способствующие переносу масс, растворению
веществ. Такое явление отмечается как снаружи твердых частиц, так и внутри них. В
результате достигается интенсивное перемешивание даже внутри отдельных клеток.
2) При интенсивном колебании частиц сырья в местах трения происходит локальное
повышение температуры, уменьшение вязкости экстрагента, а следовательно, увеличение
коэффициента внутренней диффузии.
3) В результате увеличения турбулентности, нарушения структуры прилегающих слоев,
пограничный диффузионный слой истощается или же будет иметь предельно малую
толщину.
4) Следствием интенсивных колебаний является чередование зон сжатия и растяжения.
При этом в момент растяжения в экстрагенте образуются полости разрыва жидкости
(кавитационные зоны), которые захлопываются с силой в несколько сот атмосфер.
Положительное качество этого процесса — диспергирование частиц, приводящее к
увеличению межфазной поверхности.
В результате появления турбулентного перемешивания как внутри, так и снаружи клеток
молекулярно-кинетическое движение заменяется конвективным, что позволяет
поддерживать разность концентраций в зоне соприкосновения фаз на высоком уровне.

40.

Основные факторы,
влияющие на полноту и скорость экстрагирования.
Воздействие электроимпульсных разрядов
• При экстрагировании с помощью электрических
разрядов ускоряется процесс извлечения БАВ, потому
что из-за искрового разряда в сырье происходит
микровзрыв, разрывающий клеточные структуры
материала.
• Процесс извлечения протекает быстрее за счет
вымывания экстрактивных веществ и пульсации,
увеличивающих скорость движения экстрагента.
• Возникающие в жидкости колебания сокращают время
экстрагирования и повышают выход биологически
активных веществ.

41.

Требования к экстрагентам
• Экстрагент в процессе экстракции БАВ играет особо важную роль. Он должен
обладать способностью проникать через стенки клетки, избирательно
растворять внутри клетки биологически активные вещества, после чего
последним необходимо пройти через различные твердые оболочки и выйти за
пределы растительного материала.
• К экстрагентам предъявляются определенные требования, вытекающие из
специфических особенностей фармацевтического производства.
• Экстрагент должен обладать:
• — избирательностью, т. е. максимально растворять лекарственные вещества,
и минимально — балластные вещества;
• — высокой смачивающей способностью, обеспечивающей хорошее
проникновение его через поры материала и стенки клеток;
• — способностью препятствовать развитию в вытяжке микрофлоры;
• — летучестью, возможно низкой температурой кипения, легкой
регенерируемостью;
• — минимальной токсичностью и огнеопасностью;
• — доступностью по стоимости.
• Из двух равноценных экстрагентов выбирают менее огнеопасный,
доступный по цене, фармакологически менее вредный и т. д.
• Если же экстрагент не удовлетворяет указанным требованиям, то применяют
смеси, например, подкисленную воду, спирт с водой, эфир со спиртом и т. п.

42.

Вода
• Одним из наиболее часто применяемых экстрагентов является вода, которая
обладает следующими преимуществами:
• — хорошо проникает через клеточные оболочки, не пропитанные
гидрофобными веществами;
• — растворяет и извлекает многие вещества лучше других
• жидкостей;
• — фармакологически индифферентна;
• — повсеместно распространена;
• — негорюча и невзрывоопасна;
• — доступна по стоимости.
• Однако как экстрагент вода имеет ряд отрицательных сторон:
• — не растворяет и не извлекает гидрофобные вещества;
• — не обладает антисептическими свойствами, вследствие чего в водных
извлечениях могут развиться микроорганизмы, способные вызвать порчу
получаемого извлечения;
• — за счет воды происходит гидролитическое расщепление многих веществ,
особенно при высокой температуре;
• — в водной среде ферменты могут расщеплять лекарственные
• вещества и т. д.

43.

Этиловый спирт
— наиболее часто применяемый экстрагент
Спирт как экстрагент обладает положительными качествами:
спирт-экстрагент имеет более широкий диапазон извлечения БАВ, чем вода, причем его
извлекающая способность зависит от концентрации. При экстрагировании этанолом в
концентрации не менее 70% получают вытяжки, свободные от биополимеров (белков,
слизей, пектинов).
— является хорошим растворителем многих соединений, которые не извлекаются водой,
например жиры, алкалоиды, хлорофилл, гликозиды, эфирные масла, смолы и др;
— обладает антисептическими свойствами (в спиртоводных растворах более 20% не
развиваются микроорганизмы и плесени);
— чем крепче спирт, тем менее возможны в его средах гидролитические процессы.
Спирт инактивирует ферменты;
— достаточно летуч, поэтому спиртовые извлечения легко сгущаются и высушиваются до
порошкообразных веществ. Для сохранения термолабильных веществ выпаривание и
сушка проводятся под вакуумом;
Как экстрагент этанол имеет ряд отрицательных сторон:
— является лимитированным продуктом, отпускается фармацевтическим производством
в установленном порядке;
— значительно труднее, чем вода, проникает через стенки клеток, отнимая воду у
белков и слизистых веществ, превращая их в осадки, закупоривающие поры клеток и тем
самым ухудшающие диффузию. Чем ниже концентрация спирта, тем легче он проникает
внутрь клеток;
— фармакологически неиндифферентен; он оказывает как местное, так и общее
действие, что необходимо учитывать при производстве извлечений;
— горюч и огнеопасен.

44.

Ацетон. Этиловый эфир (этилацетат)
• Ацетон (СН3СОСН3). Бесцветная жидкость с характерным запахом.
Относительная плотность 0,798. Кипит при 56,2 °С. С водой и
органическими растворителями смешивается во всех отношениях.
• Применяют как экстрагент для алкалоидов, смол, масел и др.
• Этиловый эфир (СН2Н5ОС2Н5). Бесцветная, легкоподвижная жидкость с
чрезвычайной летучестью, температура кипения — от 34 до 36 °С.
Растворим в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях с
ацетоном, спиртом, петролейным эфиром, жирными и эфирными
маслами. Плотность 0,714 (при 20 °С). Пары эфира имеют большой
удельный вес (2,56 по отношению к воздуху), они стелются по полу,
ядовиты, могут перемещаться и накапливаться далеко от источника
испарения эфира. При соприкосновении с огнем или горячими
предметами могут дать взрыв большой силы (температура вспышки
эфира 40 °С).
• При работе с эфиром необходимо соблюдение особых мер
безопасности, что ограничивает его применение как экстрагента.
• Этилацетат в смеси с этанолом в соотношении 9:1 используют при
жидкостной экстракции флавокоидов в производстве фламина.

45.

Хлорпроизводные углеводородов.
Хлороформ. Дихлорэтан. Хлористый метилен
• Хлороформ (СНС13). Бесцветная, прозрачная, легколетучая жидкость,
смешивающаяся во всех соотношениях со спиртом, эфиром, бензином,
со многими жирными и эфирными маслами, в воде растворима (1:200)
и не смешивается с глицерином. Плотность 1,52, кипит при 59,5—62 °С.
Пары хлороформа ядовиты, но не горючи и не взрывоопасны.
• Является хорошим растворителем для многих лекарственных
веществ: алкалоидов, гликозидов, масел и т. д.
• Дихлорэтан (С1СН2СН2С1). Бесцветная, прозрачная жидкость,
несмешивающаяся с водой. Имеет запах, напоминающий хлороформ.
Плотность 1,252—1,235. Температура кипения 83,0— 84,0 °С.
Смешивается со спиртом и эфиром, жирами, минеральными маслами,
смолами. Дихлорэтан малоогнеопасен (температура воспламенения
21,1 °С). При вдыхании паров вызывает отравление.
• Дихлорэтан в смеси с хлороформом (при плотности 1,315)
применяется для экстрагирования гликозидов.
• Хлористый метилен (СН2С12). Экстрагент с ВЫСОКОЙ относительной
плотностью — 3,33 и температурой кипения 41 °С.
• Применяется для экстрагирования гидрофобных веществ
(гликозидов, алкалоидов и др.)

46.

Метанол
• Метанол, метиловый, или древесный спирт (СН3ОН).
• В настоящее время получается синтетически.
• Прозрачная, бесцветная жидкость со слабым запахом,
напоминающим этиловый спирт.
• Плотность не более 0,793. Температура кипения 64—67 °С.
Сильный яд. Прием внутрь 10 мл вызывает атрофию
зрительного нерва, дозы 15— 20 мл смертельны.
• Смешивается с водой во всех отношениях, образуя
прозрачные растворы без следов помутнения и
опалесценции.
• К работе с метиловым спиртом допускаются лишь после
специального инструктажа. Хранят в опломбированной
таре.
• Применяется при экстрагировании кумаринов.
• Для разделения смеси гликозидов используют смесь
метанола и воды (плотность 0,9464).

47.

Масла растительные
• Применяют масла растительные холодного
прессования, хорошо отстоявшиеся; желтого цвета.
• Чаще всего применяют персиковое, миндальное и
подсолнечное масла.
• Жирные масла смешиваются с эфиром,
хлороформом, бензином, эфирными маслами и
минеральными маслами.
• Все масла, кроме касторового, не смешиваются со
спиртом и водой.
• Отрицательное свойство - прогоркают, что влечет
за собой повышение кислотного числа.
• Жирные масла обладают избирательной
способностью как экстрагенты.

48.

Сжиженные газы
• Перспективными для экстрагирования являются сжиженные
газы: углерода диоксид, пропан, бутан, жидкий аммиак,
хладоны (хлорфторпроизводные углеводородов) и др.
• Сжиженный углерода диоксид хорошо извлекает эфирные,
жирные масла и другие гидрофобные вещества.
• Гидрофильные вещества хорошо экстрагируются
сжиженными газами с высокой диэлектрической проницаемостью (аммиак, метил хлористый, метиленоксид и
др.)
• Хладон-11 (CC13F), хладон-12 (CC12F2) и хладон-22 (CHC1F2)
извлекают эфирные и жирные масла, каротиноиды,
терпеноиды и другие природные вещества.
• Экстрагирование сжиженными газами проводится под
давлением, при снятии которого экстрагент улетучивается, а
экстрактивные вещества остаются в чистом виде.