Комплексы Cu(II) с анионами аминокислотных производных

1.

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования
«Ярославский государственный технический университет»
Кафедра «Химическая технология биологически активных веществ и полимерных
композитов»
Выпускная квалификационная работа на тему
КОМПЛЕКСЫ Cu(II) С АНИОНАМИ АМИНОКИСЛОТНЫХ
ПРОИЗВОДНЫХ 1-АДАМАНТАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И
4-(1-АДАМАНТИЛ)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ: СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ
Руководитель
канд. хим. наук, доцент
Н. В. Красникова
Работу выполнила
студент группы ХТХМ-29
Е.А. Большакова
Ярославль 2023

2.

Смешаннолигандные карбоксилатные комплексы Cu(II) с N- и N,N-донорными лигандами
и их терапевтический профиль
[Cu II(RCOO-)2(L)n], где L – Py, NH2-Py и т.п. (n=2); 1,10-фенантролин, бипиридин и т.п. (n=1)
RCOO- - аминоацидный остаток α- или
RCOO- - кислотный остаток
β-аминокислоты, дипептида
нестероидного противовоспалительного
(противоопухолевые средства с
средства (НПВС с повышенной
высокой цитотоксической
активностью и пониженной
активностью)
гастротоксичностью)
H2
N
O
O
Cu
O
O
N
H2
R2
N H2N
Cu
N
O
N
R1
O
Глицинат
меди (II),
[Cu(Gly)2]
На основе ибупрофена,
[Cu(Ibup)2(Py)2(H2O)]
Семейство
препаратов
Casiopeinas,
Cas-II-gly
На основе
кетопрофена,
[Cu(Ket)2(Phen)
(H2O)]
На основе
дипептидов,
[Cu(Gly-Val)(Phen)],
[Cu(Phe-Val)(Phen)]
и т.д.
RCOO- - кислотный остаток других
карбоновых кислот
(различные виды активности)
На основе 2фуранкарбоновой
кислоты,
[Cu(Fur)2(BiPy)(H2O)]
(противотуберкулезная
активность)
На основе
мефенамовой
кислоты,
[Cu(Mef)2(BiPy)]
O
2

3.

Дизайн новых эффективных комплексов Cu(II)
должен базироваться на следующих факторах:
Медь - важнейший микроэлемент, поэтому менее
токсична, чем многие переходные металлы, а также
кофактор многих ферментов.
Комплексы меди (II) должны быть
смешаннолигандными, а лиганды иметь различную
гидрофобность для улучшения абсорбции и
распределения в тканях.
В качестве лигандов перспективно использовать
аминокислоты, дипептиды и их производные, т.к.
они низкотоксичны и высокоафинны к меди(II).
В качестве N- или N,N-донорных лигандов
перспективно использовать гетероароматические
соединения (пиридин, фенантролин и т.д.), т.к. они
высокоафинны к меди(II), способствуют
внутриклеточной проницаемости, и их комплексы
меди(II) стабильны в растворах.
Разработанные и исследованные объекты
O
X
R 1
O H
N
H
O
Х – 1,4-фенилен или отсутствует;
R1 = H, алкил и т.д.
В фармакологических
исследованиях (ЯГМУ) для
многих соединений на моделях in
vivo доказано наличие
противовоспалительной и
противоболевой активностей,
низкая острая и хроническая
токсичность.
Разработка методов синтеза, установление строения и исследование влияния вида координации на
биологические свойства карбоксилатных комплексов меди(II), полученных на основе аминокислотных
производных 1-адамантанкарбоновой кислоты и 4-(1-адамантил)бензойной кислоты,
является актуальной и перспективной задачей .
3

4.

Целями настоящей работы являлись –
разработка методов синтеза и установление строения новых комплексов меди(II) c анионами
1-адамантанкарбоновой кислоты (АКК), 4-(1-адамантил)бензойной кислоты (АБК), их
аминокислотных производных с пиридином в качестве N-донорного лиганда и без него,
обладающих потенциальной противовоспалительной и противоопухолевой активностью.
При достижении поставленных целей решались задачи –
синтез аминокислотных производных АКК, АБК и их натриевых солей как исходных
соединений для получения новых комплексов меди(II);
выбор исходных соединений (кислотные формы или натриевые соли карбоксилатных
лигандов, ацетат или хлорид меди (II)) и условий синтеза (подбор растворителя) комплексов
меди(II) с анионами АКК, АБК и их аминокислотных производных с пиридином в качестве Nдонорного лиганда и без него для достижения наилучшего выхода и чистоты целевых
продуктов.
установление строения полученных комплексов (тип связывания карбоксилатных лигандов с
катионом металла, тип координационной сферы катиона металла) с использованием
совокупности спектроскопических методов исследования (в ИК, УФ и видимом диапазоне, 1Н
ЯМР) ;
определение геометрического и электронного строения полученных комплексов с помощью
полуэмпирического квантово-химического метода PM7.
4

5.

I. Cхема синтеза комплексов Cu(II) с анионами АКК
и ее L-валинового производного
Ad-COOH
в)
1
г)
[Cu2(Ad-COO)4(H2O)2]
[Cu2(Ad-COO)4(Py)2]
3 (81 %)
4 (73 %)
а), б)
Ad-CO-Val-OH
в)
2 (87 %)
[Cu2(Ad-CO-Val-O)4(H2O)2]
г)
[Cu(Ad-CO-Val-O)2(Py)2(H2O)]
Раствор комплекса 4
в ацетонитриле,
1,0·103 моль/л
6 (59 %)
5 (61 %)
O
H
N
Ad =
Val =
*
*
*
H3C
CH3
Реагенты и условия: а) SOCl2, ДМФА, rf, 3 ч; б) H-Val-OH, NaOH, ТГФ, Н2О, rt;
в) [Cu2(OAc)4(H2O)2], МеCN, 75-80 oC, 3 ч;
г) Py, MeCN, 75-80oC, 3 ч
Раствор комплекса 6
в ацетонитриле,
1,0·103 моль/л
5

6.

Спектральные характеристики кислотных форм лигандов:
АКК (1) и ее L-валинового производного (2)
C
O
O
H
1
ИК спектр соединения 1
O
O
2
1Н ЯМР спектр соединения 2
HN
OH
H 3C
CH3
ИК спектр соединения 2
6

7.

Спектральные характеристики (ИК) и строение комплекса [Cu2(Ad-COO)4(H2O)2] (3)
ИК, см-1 (интенсивность)
Тип колебаний
3370 (сл.), 3181 (сл.)
νсвяз (O-H), H2O
2904 (оч. с.), 2851 (с.)
νасим (СH2) и νсим (СH2), Ad
1600 (с.)
νасим(СОО-)
1453 (ср.)
δ(СH2) , Ad
ν (СОО-)
1411 (с.)
сим
Исчезли полосы ν(C=O) и δ(O-H) карбоновой кислоты.
Δν(СОО-) = 1600 - 1411 = 189 см-1 < 200, значит,
карбоксилат-ионы - бидентантные (мостиковые), а
комплекс 3 - биядерный!
Структура комплекса 3 оптимизирована методом PM7
(программа MOPAC2016, приближение НХФ,
атомы Н в адамантильном фрагменте
не изображены для ясности)
7

8.

Спектральные характеристики (ИК) и строение комплекса [Cu2(Ad-COO)4(Py)2] (4)
ИК, см-1 (интенсивность)
Тип колебаний
2901 (оч. с.), 2850 (с.)
νасим (СH2) и νсим (СH2), Ad
1611 (оч. с.)
νасим(СОО-)
1597 (с.)
ν(C=N), Py
1446 (ср.)
δ(СH2) , Ad
1416 (с.)
νсим(СОО-)
700 (ср.)
ρ(C-H), Py
Исчезли полосы ν(C=O) и δ(O-H) карбоновой кислоты.
Δν(СОО-) = 1611 - 1416 = 195 см-1 < 200, значит,
карбоксилат-ионы - бидентантные (мостиковые), а
комплекс 4 - биядерный!
Структура комплекса 4 оптимизирована методом PM7
(программа MOPAC2016, приближение НХФ,
атомы Н в адамантильном фрагменте
не изображены для ясности)
8

9.

Спектральные характеристики (ИК) и строение комплексов
[Cu2(Ad-CO-Val-O)4(H2O)2] (5) и [Cu(Ad-CO-Val-O)2(Py)2(H2O)] (6)
ИК, см-1 (интенсивность)
комплекс 5
ИК, см-1 (интенсивность)
комплекс 6
(с пиридином)
Тип колебаний
3418 (ср.)
3419 (ср.)
ν(N-H), амид
2903 (оч. с.), 2851 (с.)
2902 (оч. с.), 2850 (с.)
νасим (СH2) и νсим (СH2), Ad
1639 (с.)
1625 (оч. с.)
ν(С=О), I амид
νасим(СОО-)
1612 (оч. с.)
-
1601 (с.)
ν(C=N), Py
1513 (с.)
1505 (с.)
δ(N-H), II амид
1448 (ср.)
1447 (ср.)
δ(СH2) , Ad
1414 (с.)
1412 (с.)
νсим(СОО-)
-
699 (ср.)
ρ(C-H), Py
199
(комплекс биядерный)
213
(комплекс моноядерный)
Δν(СОО-) = Δνасим(СОО-)
- Δνсим(СОО-)
Исчезли полосы ν(C=O) и δ(O-H) карбоновой кислоты.
9

10.

Спектры 1Н ЯМР комплекса 6 и смеси свободных лигандов в ДМСО-d6
KRS-0036
O
O
N
N
O
Раствор комплекса 6
1.4
8.2
8.0
7.8
7.6
7.4
11.0
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
4.0
3.0
2.0
5.57
6.00
6.41
3.08
1.00
5.11
2.55
5.51
0.84
PPM
12.0
7.0
Исчезают
Исчезает
13.0
7.2
1.09
8.4
358.48
Раствор
Растворсмеси
смесилигандов
лигандов
0.8
0.41
8.6
1.0
0.97
PPM
1.2
C21H30N2O3
1.00
1.6
2.55
1.8
5.57
6.00
6.41
3.08
2.0
5.51
2.2
5.11
PPM
1.09
KRS-0036
1.0
File name: KRS-0036
Operator:
SF: 400.1680 MHz
NSC: 0
PW: 4.00 usec, RG: 41
SI: 131072
Date: 23-May-2023
Solvent: DMSO
SW: 8003 Hz
TE: 293 K
AQ: 4.00 sec, RD: 0.00 sec
1H, DMSO
10

11.

Предполагаемое строение комплексов 5 и 6 на основе данных ИК- , УФ- и 1Н ЯМР-спектроскопии
Ad
Ad
O
H
N
H
N
H 2O
O
O
O
O
O
Cu
O
O
Cu
O
Комплекс 6
O
O
O
H 2O
N
H
N
H
Ad
O
N
H
Ad
O
Ad
N
H 2O
N
Cu
O
H
N
Комплекс 5
Ad
O
O
Комплекс 5
λмакс, нм (ε, дм3 моль-1см)
комплекс 5
λмакс, нм (ε, дм3 моль-1см)
комплекс 6
(с пиридином)
Полоса
600-800 (ε < 10)
709 (110)
I , dxz-yz-dx2-y2-переходы
464 (315)
-
II (dz2-dx2-y2-переходы)
313 (235)
320
III , перенос заряда с
металла на лиганд
-
251
π-π* -переходы лиганда
В обоих случаях координационная сфера с квадратно-пирамидальной симметрией,
но в спектре комплекса 5 есть полоса II, а в спектре 6 ее нет.
Таким образом, 5 – биядерный комплекс, а 6 – моноядерный комплекс.
11

12.

II. Cхема синтеза комплексов Cu(II) с анионами 4-(1-адамантил)бензойной кислоты
и ее аминокислотных производных
г)
AdPh-COOH
7
[Cu2(OAc)4(H2O)2]
[Cu2(AdPh-COO)4(H2O)2]
д)
[Cu(AdPh-COO)2(Py)2(H2O)]
9 (71 %)
10 (65 %)
а), б),
в)
AdPh-CO-NH-CHR-COONa
8а-в (75-82 %)
ж)
е)
[CuCl2(H2O)2]
[Cu2(AdPh-CO-NH-CHR-COO)4(H2O)2]
ж)
11а-в (57-61 %)
[Cu(AdPh-CO-NH-CHR-COO)2(Py)2(H2O)]
12а-в (51-62 %)
AdPh =
R = H, CH3, CH(CH3)2
*
Реагенты и условия: а) SOCl2, ДМФА, rf, 3 ч; б) NH2-CHR-COOH, NaOH, ТГФ, Н2О, rt;
в) NaOH, EtOH; г) [Cu2(OAc)4(H2O)2], МеCN, (СH3)2SO, 75-80 oC, 3 ч;
д) Py, MeCN, 75-80oC, 3 ч; е) [CuCl2(H2O)2], H2O; ж) Py, EtOH,75-78 oC, 3 ч
12

13.

Спектральные характеристики и строение комплекса
[Cu2(Ad-Ph-COO)4(H2O)2] (9) и [Cu(Ad-Ph-COO)2(Py)2(H2O)] (10)
ИК, см-1 (интенсивность)
комплекс 9
ИК, см-1 (интенсивность)
Комплекс 10
(с пиридином)
Тип колебаний
3370 (уш. с.)
-
νсвяз (O-H), H2O
2901 (оч. с.), 2848 (с.)
2900 (оч. с.), 2847 (с.)
νасим (СH2) и νсим (СH2), Ad
1599 (с.)
1620 (оч. с.)
νасим(СОО-)
-
1611 (с.)
ν(C=N), Py
1554 (ср.)
1560 (ср.)
ν(С=С)
1448 (сл.)
1447 (сл.)
δ(СH2) , Ad
1400 (оч. с.)
1400 (оч. с.)
νсим(СОО-)
780 (сл.)
779 (сл.), 711 (сл.)
ρ( С-Н)
199
(комплекс биядерный)
220
(комплекс моноядерный)
Δν(СОО-) = Δνасим(СОО-) Δνсим(СОО-)
Исчезли полосы ν(C=O) и δ(O-H) карбоновой кислоты.
13

14.

Спектральные характеристики и строение комплексов
[Cu2(Ad-Ph-CO-Val-O)4(H2O)2] (11a) и [Cu(Ad-Ph-CO-Val-O)2(Py)2(H2O)] (12a)
ИК, см-1 (интенсивность)
комплекс 11a
ИК, см-1 (интенсивность)
комплекс 12a
(с пиридином)
Тип колебаний
3424 (сл.)
3434 (ср.)
ν(N-H), амид
3340 (сл.)
3301 (ср.)
νсвяз (O-H), H2O
2901 (оч. с.), 2848 (с.)
2901 (оч. с.), 2848 (с.)
νасим (СH2) и νсим (СH2), Ad
1646 (с.)
1633 (с.)
ν(С=О), I амид
1608 (с.)
1609 (с.)
ν(С=С)
1570 (оч. с.)
1622 (оч. с.)
νасим(СОО-)
-
1592 (с.)
ν(C=N), Py
1533 (с.)
1541(с.)
δ(N-H), II амид
1448 (ср.)
1447 (ср.)
δ(СH2) , Ad
1391 (с.)
1390 (с.)
νсим(СОО-)
758 (ср.)
757 (ср.), 693 (ср.)
ρ(C-H), Py
179
(комплекс биядерный)
232
(комплекс моноядерный)
Δν(СОО-) = Δνасим(СОО-)
- Δνсим(СОО-)
Исчезли полосы ν(C=O) и δ(O-H) карбоновой кислоты.
14

15.

Предполагаемое строение комплексов 9, 10, 11а и 12а на основе данных ИК- и УФ-спектроскопии
A d
10
H
O
2
O
O
C
u
O
O
O
C
u
O
O
H
O
2
A
d
A
d
O
A
d
H 2O
A
d
O
N
C u
N
9
O
O
A d
Ad
11а
Ad
O
O
H
N
H
N
H2O
O
O
Cu
O
O
O
Cu
O
O
H2O
O
O
N
H
N
H
12а
O
O
A
d
Ad
Ad
N
H H
O
2
O
N
C
u
N
O
H
N
O
A
d
O
15

16.

Выводы
Разработаны методы синтеза ряда новых трехкомпонентных комплексов меди(II) с анионами АКК, АБК и их
аминокислотных производных с пиридином в качестве N-донорного лиганда и без него. Выходы продуктов
составили 51-81 %.
На основе данных ИК спектроскопии, по разности Δν(СОО-) =(νасим(СОО-) - νсим(СОО-))< 200 см-1, показано,
что в случае комплексов меди(II) с анионами АКК 3 и 4 (с пиридином), ее L-валинового производного 5, а также
с анионами АБК 9, ее аминокислотных производных 11а-в наблюдается бидентантное связывание
карбоксилатых лигандов с катионом меди, а соответствующие комплексы, вероятно, являются биядерными.
Для комплексов меди(II) с анионами L-валинового производного АКК и пиридином 6, анионами АБК с
пиридином 10 и с анионами аминокислотных производных АБК с пиридином 12а-в Δν(СОО-) оказалась равной
213, 220 и 232 см-1, соответственно, а данные комплексы – моноядерными.
При сравнении спектров 1Н ЯМР комплекса 6 и смеси свободных лигандов (АКК и пиридин) в ДМСО-d6
продемонстрировано, что сигналы протонов пиридинового фрагмента в комплексе сдвигаются в область слабого
поля и уширяются, что свидетельствует об образовании координационных связей пиридина с катионом меди и
стабильности комплекса в растворе.
На основе данных спектроскопии в УФ и видимом диапазоне на примере комплексов 5 и 6 подтверждена
квадратно-пирамидальная симметрия координационной сферы данных комплексов (наличие полосы I с
максимумом около 700 нм), а также их биядерное и моноядерное строение, соответственно.
При квантово-химическом моделировании биядерных комплексов меди(II) 3 и 4 c анионами АКК с
пиридином в качестве лиганда и без него, получены структурные характеристики данных комплексов (длины
связей, валентные и торсионные углы), близкие к литературным аналогам карбоксилатных комплексов меди.
16