Рак предстательной железы (принципы лечения)

1.

Рак
предстательной
железы
(принципы лечения)
Карлов А.П.
2012

2. Методы лечения РПЖ

Выжидательная тактика
Радикальная простатэктомия
(позадилонная, промежностная,
лапароскопическая, робот-ассистированная)
Локальная деструкция опухоли
Лучевая терапия (наружное облучение,
брахитерапия)
Эндокринная терапия
Химиотерапия
Симптоматическое лечение

3. Выжидательная тактика

Активное наблюдение (ПСА,
прогрессирование
ПРИ, ТРУЗИ, ребиопсии)
Активное
лечение
• Отсроченное
лечение
(паллиативное и/или симптоматическое
в зависимости от состояния больного и
клинических проявлений)

4.

Главный фактор,
определяющий тактику
лечения РПЖ –
стадия процесса
(+ группа прогноза)

5.

Локализованный – возможно излечение
T1 – T2 N0/XM0/X
Местнораспространенный
T3-4N0/XM0/X
возможна длительная
ремиссия
(но не излечение)
Диссеменированный
Tлюбая N-1M0, N0M1, N1M1

6.

7.

Метод выбора
лечения
локализованного
РПЖ –
позадилонная
радикальная
простатэктомия
(P.C. Walsh, 1983)

8.

Хирургическое лечение
локализованного РПЖ:
Выполнение ОГРАНИЧЕННОЙ
тазовой лимфаденэктомии
(удаление только лимфоузлов
обтураторной ямки и вдоль
наружной подвздошной вены)
НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ, т.к. при этом
НЕ удаляется как минимум 50%
пораженных лимфатических
узлов
Клинические рекомендации EAU, 2010

9.

РАСШИРЕННАЯ
тазовая
лимфаденэктомия (рТЛАЭ)
включает удаление лимфоузлов:
• по ходу наружной подвздошной артерии и
вены,
• в запирательной ямке,
• медиально и латерально от
внутренней подвздошной артерии,
• общих подвздошных
до перекреста мочеточника.
Удаляется до 75% потенциальных
лимфогенных метастазов
лимфоузлов)
(~ 20
Mattei A., Fuechsel F.G., Bhatta Dhar N. et al.
Eur Urol. 2008 JAN;53(1): 118-125.

10.

Возможные осложнения
рТЛАЭ:
•Лимфостаз
•Тромбоз глубоких вен
• Тромбоэмболия
легочной артерии

11.

При локализованном РПЖ
НИЗКОГО риска
(T1-T2a, сумма Глисона 2-6,
ПСА<10)
в рТЛАЭ нет
необходимости,
т.к. вероятность выявления
+ лимфоузлов не превышает
7%

12.

рТЛАЭ рекомендуется
во всех случаях
РПЖ высокого риска
(сумма Глисона 8-10),
поскольку частота
метастатического
поражения
лимфоузлов составляет
15 - 40%.

13.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ
гормональная терапия перед
РПЭ НЕ улучшает
ОБЩУЮ и БЕЗРЕЦИДИВНУЮ
ВЫЖИВАЕМОСТЬ.
АДЪЮВАНТНАЯ гормонотерапия
НЕ улучшает 10-летнюю
выживаемость,
однако влияет на частоту и
сроки появления рецидивов.

14.

Летальность после РПЭ <0,5%
5-летняя выживаемость ≈ 80%
10-летняя выживаемость – 70-75%
Наилучший прогноз при
высокодифференцированных
опухолях (сумма Глисона ≤4)
Осложнения РПЭ:
недержание мочи
стриктуры уретры
импотенция

15.

Лапароскопическая простатэктомия
Робот-ассистированная лапароскопическая
простатэктомия
Роботизированный комплекс «да Винчи»
(камера с трехмерным изображением, манипулятор в виде 3-4
«рабочих рук», возможна работа через один порт)
Smith J., Herrell S., 2005

16. Робот-ассистированная лапароскопическая хирургия в онкоурологии

Преимущества в сравнении с открытой и
обычной лапароскопической хирургией:
Лучшая визуализация тканей, анатомических
образований и сосудисто-нервных пучков
Нивелирование влияния тремора рук хирурга
Щадящее, «деликатное» рассечение тканей и
прецизионное сшивание при создании
анастомозов
Уменьшение кровопотери
Снижение риска раневой инфекции
Укорочение сроков госпитализации и
реабилитации

17. Роботизированная лапароскопическая хирургия в онкоурологии

18.

19. Выполнение эндоскопических, в частности, роботизированных операций требует детального знания анатомии, во многом отличающегося от традиц

Выполнение эндоскопических, в частности,
роботизированных операций требует детального
знания анатомии, во многом отличающегося от
традиционных
представлений

20.

После РПЭ
– диспансерное наблюдение
Контроль PSA – 1 раз в 3 месяца
в течение 3-х лет
PSA >0,2 нг/мл
“биохимический рецидив”
Локальный
рецидив
Метастатическое
Лимфатических
узлов
поражение
скелета

21.

Уточнение локализации
патологического очага --источника «биохимического» рецидива--сложная задача
Методы
визуализации:
1. УЗИ
2. Рентгеновская КТ
3. МРТ
4. Остеосцинтиграфия
5. Иммуносцинтиграфия с использованием
111-In-капромаба (Prosta-Scint)
6. Позитронно-эмиссионная
томография (ПЭТ)

22.

ПЭТ
Повышенное накопление РФП
в правых подвздошных лимфоузлах
после введения 18F-фтордезоксиглюкозы
у больного РПЖ, перенесшего простатэктомию
(иллюстрация из статьи Гранова А.М. и соавт., 2005)

23. Лечение «биохимических» рецидивов

Антиандрогенная
терапия
(антиандрогены, аналоги РГ-ЛГ, ингибиторы
5-α-редуктазы)
«Спасительная» лучевая
терапия (локальных рецидивов)
Удаление метастатически-измененных
лимфатических
узлов
(в т.ч. лапароскопическое) ???

24. Доброкачественный биохимический рецидив

Уровень ПСА повышен,
стабилен
но
Обусловлен наличием неудаленной
в ходе РПЭ ткани предстательной
железы, не пораженной опухолью
(обычно в области верхушки ПЖ или
шейки мочевого пузыря)
Необходима оценка темпов
прироста уровня ПСА !!!

25.

Лучевая терапия
• Дистанционная
(конвенциальная,
3D-конформная, стереотаксическая)
• Брахитерапия
стандартная
высокодозная
промежностная параректальная
• Брахитерапия + дистанционное облучение

26.

10-летняя безрецидивная выживаемость
после дистанционной ЛТ (СОД=65-75Гр)
Т1с – 70%
Т2 – 60%
Т3 – 45%
Осложнения --- тяжелые лучевые
мочевого пузыря
и
прямой кишки
повреждения

27.

Применение трехмерного дозиметрического
планирования, дистанционного конформного
облучения и модулированной по
интенсивности лучевой терапии снижает
лучевую нагрузку на
мочевой
пузырь и прямую кишку,
уменьшает число лучевых
повреждений

28.

Интерстициальная ЛТ (брахитерапия) –
введение радионуклидов в ткань
предстательной железы
(125I, 103Pd, 192Ir)

29. Высокодозная брахитерапия рака предстательной железы в режиме реального времени на специализорованном комплексе фирмы “Nucletron”

ФГБУ «НИИ ОНКОЛОГИИ им.
Н.Н. Петрова» МЗ РФ
Высокодозная брахитерапия
рака предстательной железы
в режиме реального времени
на специализорованном
комплексе фирмы “Nucletron”

30. Специализированный комплекс для высокодозной брахитерапии рака предстательной железы

Специализированный комплекс для
высокодозной
рака
брахитерапии
предстательной
железы

31. Интраоперационный 3D УЗИ аппарат

Интраоперационная
система планирования
облучения в реальном
режиме времени

32. Система подачи радиоактивного источника и полые иглы

33. Порядок выполнения процедуры

Анестезия и укладка
больного
Введение игл и их
регистрация
3D УЗИ
предстательной железы
Повторное
планирование
Планирование
облучения
Облучение

34. Достоинства высокодозной брахитерапии

Наиболее эффективное
распределение дозы
Высокая точность
воспроизведения лечебного плана
Минимальная инвазивность
Относительно невысокая стоимость
источников и оборудования
Значительное укорочение времени
лечения

35. Клинические преимущества высокодозной брахитерапии

Выше доза на предстательную
железу (брахитерапия -80-108 Гр,
дистанционная ЛТ—68-72 Гр )
Меньше осложнений со стороны
окружающих нормальных тканей
Удобство для больных (общая
продолжительность лечения 3
сеанса по 4-8 дней с интервалом 3
недели)
Эффективное использование
коечного фонда
Снижение расходов на лечение
брахитерапия
«Обычная» лучевая терапия
операция
брахитерапия

36.

Технология
КИБЕР – НОЖ
(CYBER KNIFE)

37.

Альтернативные методы лечения
локализованного рака предстательной
железы (локальная деструкция)
• Криоабляция
• Гипертермия
• Лазеротерапия
• Высокоинтенсивный сфокусированный
ультразвук (HIFU – High-Intensity Focused
Ultrasound)

38. Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук

HIFU

39.

HIFU
(Azzouz H., de la Rosette, 2006)

40.

•Единой концепции о том, какой метод является
наилучшим, нет.
•РПЭ улучшила 10-летнюю общую выживаемость на
5% в сравнении с выжидательной тактикой (73% vs
68%, p=0,04).
•РПЭ увеличила частоту эректильной дисфункции на
35% (80% vs 45%) и подтекания мочи на 28% (49% vs
21%) в сравнении с группой наблюдения (данные не
распространяются на крупные специализированные
центры с большим объемом РПЭ).
•При Т1-2а, сумме Глисона<6, ПСА<10нг/мл активное
наблюдение с избирательной отсрочкой лечения
обеспечивает 8-летнюю специфическую
выживаемость, равную
99%
Минимальные клинические рекомендации ESMO, Москва, 2008

41.

По-видимому,
радикальные
часто применяются по поводу
методы
индолентных,
«клинически незначимых», (латентных ?)
форм РПЖ, т.е. имеют место « гипердиагностика»
и
«перелечивание» больных.
Внедрение скрининга на основе ПСА не привело к
снижению смертности от РПЖ; поэтому вопрос о
целесообразности скрининга остается спорным

42.

…в Орловской, Костромской, Курской,
Ивановской, Камчатской, Тверской,
Владимирской, Тульской областях
доля больных ранними стадиями
НЕ превышала 20%
от общего числа выявленных случаев
рака простаты
(Аксель Е.М., 2005)

43.

T3-4N1M1a,b,c
60-80%
Т1-2N0M0
20-40%

44.

РПЖ
--- одно из немногих
онкологических заболеваний,
при которых даже
в IV стадии возможно
получение глубокой и
длительной ремиссии
НЕ
оставляйте больного без
специального лечения !!!

45.

Чарлз Хаггинс
создатель
гормонотерапии рака
человека
(1901-1998)

46.

47.

Краеугольный
камень
эндокринной терапии РПЖ--положение о том, что большая
часть опухоли должна быть
представлена
андрогензависимыми
клетками
(для их существования
необходима
андрогенная стимуляция)

48.

Первичная
гормонорезистентность
не >20%
(плоскоклеточный рак,
переходноклеточный рак,
нейроэндокринные опухоли)

49.

Цель эндокринной терапии
РПЖ – устранение влияния
андрогенов на
предстательную железу
Кастрация
Антиандрогены
(нарушение воздействия
гормонов на ткань
опухоли)

50.

Кастрация
хирургическая
медикаментозная
орхиэктомия
энуклеация
паренхимы
яичек
Аналоги
(агонисты) и
антагонисты
РГ-ЛГ

51. Эстрогены

Преимущества:
уменьшение объема опухоли
снижение уровня ПСА
В кратчайшие
купирование основных симптомов
сроки !!!
низкая стоимость лечения
эффективны у 20-40% больных,
резистентных к андрогенной депривации
Недостатки:
вероятность тромбоэмболий
(инфаркты, инсульты)
гепатотоксичность
задержка Na и воды

52. Эстрогены (80-е годы ХХ века)

вероятность серьезных осложнений
постепенное
вытеснение
антиандрогенами и аналогами РГ-ЛГ
рекомендованы только как вариант
терапии второй линии

53.

Начало ХХ1
века
• Осложнения эстрогенотерапии связаны с приемом per os
• Не
выявлено
длительном
различий
лечении
в
выживаемости
эстрогенами
и
при
МАБ
(Scandinavian Prostatic Cancer Group ---1000 больных)
• Трансдермальная
---пластырь
лекарственная
TDE
форма
• Показано улучшение липидного профиля
сыворотки крови
Исследования
продолжаются
---

54.

Эстрогены
• диэтилстильбэстрол
• гексэстрол (синэстрол) 2% масляный р-р по 4мл
(80мг) внутримышечно ежедневно 3-4 недели
• фосфэстрол (хонван) 6% р-р по 10мл (600мг)
внутривенно ежедневно 3-4 недели
•полиэстрадиола фосфат (эстрадурин) 80мг
внутримышечно 2 раза в месяц
Этинилэстрадиол (микрофоллин-форте)
таб. 0,00005

55.

Аналоги (агонисты) РГ-ЛГ
Гозерелин (золадекс)
3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней
10,8 мг -------------------- 84 дня
Лейпрорелин (элигард)
7,5 мг подкожно 1 раз в месяц
22,5мг ------------- 1 раз в 3 месяца
45 мг ---------------1 раз в 6 месяцев
Бусерелин (супрефакт)
0,5 мг подкожно 3 раза в день в течение 7 дней
4 мг интраназально 3 раза в день длительно
•Антагонисты РГ-ЛГ---- дегареликс

56. Дегареликс: прямой механизм действия

Дегареликс:
Четкий и прямой механизм
действия
Немедленное воздействие с
быстрым подавлением
тестостерона
Отсутствует начальная
стимуляция гипофизарных
рецепторов ГнРГ и,
следовательно, отсутствуют
колебание тестостерона и
«синдром вспышки»
Princivalle M et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 320: 1113-1118

57.

Антиандрогены нарушают
взаимодействие
дигидротестостерона с
рецепторами андрогенов в
ядрах опухолевых клеток
(действие на уровне
органа -- мишени)

58.

Антиандрогены
нестероидные
стероидные
• Бикалутамид
(касодекс)
• Флутамид
(флуцином)
Ципротерона
ацетат
(андрокур)

59.

Нестероидные антиандрогены
Бикалутомид
(касодекс)
50мг или 150мг 1 раз в день per os
Отечественый аналог касодекса
БИЛУМИД
Флутамид (флуцином)
0,25 х 3 раза в день per os

60.

Стероидный антиандроген
(ципротерона ацетат)
• Андрокур таб.
50мг 2 р. в день (после кастрации)
100мг 2 р. в день (монотерапия)
• Андрокур-Депо
300мг внутримышечно
1 р. в 14 дней (после кастрации)
300мг внутримышечно
1 р. в неделю (монотерапия)

61.

Ципротерона ацетат (андрокур)
двойное действие
“центральное действие”
на уровне
органа-мишени
на уровне
гипоталамус-гипофиз
подавляет выброс ЛГ
подавляет выброс
тестостерона

62.

“центральное действие” ципротерона
ацетата используется для:
• купирования феномена “вспышки”
при лечении аналогами ЛГ-РГ
• купирования “приливов жара” после
орхиэктомии или на фоне аналогов
ЛГ-РГ

63.

Максимальная андрогенная
блокада (МАБ) = кастрация
(хирургическая или
медикаментозная)+антиандроген
F. Labrie (1983) – надпочечники
ответственны за 40% андрогенов

64.

65.

МАБ в сравнении с орхиэктомией
(или “химической кастрацией”)
• преимущества не более, чем у 10%
первичных больных
• нет различий в двухлетней
выживаемости
• больше побочных эффектов
• значительно выше стоимость
Б.П. Матвеев, 2001

66.

монотерапия антиандрогенами
орхиэктомия
аналоги РГ-ЛГ
МАБ
основные и равноправные методы
лечения поздних стадий РПЖ

67.

МАБ оправдана, когда возмож-
ности кастрации или антиандрогенов, используемых по-отдельности, исчерпаны

68.

Продолжительность и качество
жизни больных РПЖ зависят от того,
как долго удается сохранить
способность опухоли реагировать на
эндокринные воздействия

69.

Точно предсказывать
сроки наступления
гормонорезистентности
РПЖ пока не удаётся
Карл Миллес, 1954

70.

Главная задача – увеличение
периода до наступления
вторичной
гормонорезистентности

71.

В процессе опухолевой прогрессии
на фоне эндокринной терапии
формируется преобладание
андрогеннезависимого
клона клеток – появляется ГР-РПЖ

72. ГР- РПЖ

Диагноз «гормонально-резистентный
рак предстательной железы»
устанавливается при наличии роста
уровня ПСА крови и/или каких-либо
других признаков
прогрессирования заболевания при
адекватной андрогенной блокаде с
подтвержденным достоверным
кастрационным уровнем тестостерона.
Б.П.Матвеев, 2001

73.

Нормальный
показатель уровня
тестостерона в плазме взрослого
мужчины 19,85 +/-4,68нмоль/л
(10-35нмоль/л в единицах СИ
или
3—10нг/мл в
традиционных единицах)
Кастрационный уровень
тестостерона 1,04+/-0,24нмоль/л
или ориентровочно—не выше
2 нмоль/л

74.

Интермиттирующая андрогенная
блокада (ИАБ)
Сознательное чередование
периодов
блокады
и
периодов
восстановления
андрогенной стимуляции

75.

Механизм интермиттирующей
андрогенной
блокады
•Предполагается, что, частично сохраняя
андрогензависимый клон клеток и
используя конкурентные отношения
между различными клонами, ИАБ
позволяет существенно увеличить
интервал до наступления вторичной
гормонорезистентности (в эксперименте
на животных в 3 раза).

76.

Минимальная андрогенная блокада
(комбинированное применение
антиандрогена и ингибитора 5-альфаредуктазы)
изучается как фактор
увеличения длительности периода до
наступления
вторичной гормонорезистентности.

77.

Эндокринная терапия второй линии
• увеличение дозы антиандрогенов
• “эффект отмены антиандрогенов”
• кортикостероиды
• кетоконазол (низорал)
• эстрогены

78.

Химиотерапевтические
препараты для лечения РПЖ
• эстрамустина фосфат (эстрацит)
• митоксантрон + кортикостероиды
• таксаны (доцетаксел)

79.

Митоксантрон 12мг/м кв. (14мг/м кв.)
внутривенно в 1 день + преднизолон 5мг
2 раза в день перорально постоянно
Курсы повторяют каждые 3 недели
Продолжительность жизни 15 мес.
Время до прогрессирования 3 мес.

80.

Доцетаксел 70мг/м кв.,
2 день+эстрамустин 280 мг внутрь 2
раза
в день 1-5 дни каждые 3 недели
Время до прогрессирования 6 мес.
Продолжительность жизни 18 мес.
Доцетаксел 36мг/м кв. в/в 1 раз в
неделю в течение 6 недель, затем
перерыв на 2 недели
Доцетаксел 75мг/м² в/в 1 раз в 3
недели

81.

ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНЫЙ РПЖ
СТАНДАРТ --- доцетаксел.
ПОИСК:
1. Комбинации на основе доцетаксела
(винорельбин, капецитабин, талидомид,
карбоплатин, эпирубицин, кальцитриол)
2. КАБАЗИТАКСЕЛ (в марте 2010 одобрен FDA).
3. Ингибиторы Bcl-2
4. Эпотилоны
5. Блокаторы инсулиноподобного
фактора роста
6. Блокаторы белков теплового шока
7. Ингибиторы
неоангиогенеза
(бевацизумаб, афлиберцепт,
цитостатики в метрономном режиме)

82.

Схема DEKAP
Доксорубицин 20мг/м² в 1-й день 1-,3-,5-й недели;
Кетоконазол 1200мг/день 1-7 дни 1-,3-,5-й недели;
Доцетаксел
20мг/м² в 1-й день 2-,4-,6-й недели;
Эстрамустин 420мг/сут 1-7-й дни 2-,4-,6-й недели;
Преднизолон по 10мг/сут длительно
Частичная регрессия – 30%
Стабилизация – 50%
Б.П. Матвеев и соавт., 2005

83. Таргетная терапия ГР-РПЖ

Таргетная терапия ГРРПЖ
Ингибиторы рецепторов
эндотелина-1 ---Atrasentan, ZD4054
(увеличение времени до прогрессирования)
Ингибиторы микротубулина
(отличные от таксанов) ---Ixabepilone
(снижение ПСА у 1/3 больных, а в сочетании
с эстрамустином – у 69%)
Радиофармпрепараты, тропные к
костной ткани
(Доксорубицин в
комбинации со стронцием-89)
Klotz L. at al., 2007

84.

ИММУНОТЕРАПИЯ ГР-РПЖ
Два направления:
1. ВАКЦИНЫ на основе
ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК
2. Блокирование цитотоксического
ассоциированного с Т-лимфоцитами
антигена-4 (CTLA-4) c целью
активации
опухолеспецифичных Т-клеток
(человеческое моноклональное
антитело --- ИПИЛИМУМАБ)

85.

1. Монотерапия антиандрогенами,
или аналоги ЛГ-РГ, или орхиэктомия
3. Отмена антиандрогенов
(“синдром отмены”)
2. МАБ
2А. Высокодозный
касодекс
4. Повторное назначение антиандрогенов
5. Эстрогены, кетоконазол, преднизолон
6. Химиотерапия (эстрамустин, митоксантрон,
доцетаксел)
7. Таргетная терапия, вакцины
(По Klotz L. et al., 2007)

86.

Симптоматическая терапия РПЖ
Боли в костях
1. Локальное облучение, внутривенное
введение радионуклидных препаратов
2. Бисфосфонаты –золедроновая кислота
3. Таргетный препарат-- денозумаб
4. Стероиды (преднизолон per os)
5. Химиотерапия (митоксантрон, таксотер +
эстрамустин)
6. Анальгетики (нестероидные противовоспалительные препараты, наркотические
анальгетики)
Патологические переломы – хирургическая
стабилизация

87.

Симптоматическая терапия РПЖ
Обструкция мочевыводящих путей
1. Гормональная терапия
2. α - адреноблокаторы
3. ТУР
4. Установка уретрального катетера
5. Эпицистостомия

88.

Симптоматическая терапия РПЖ
Обструкция мочеточников
1. Эндокринная терапия
2. Лучевая терапия
3. Перкутанная нефростомия
4. Установка уретерального стента

89.

Симптоматическая терапия РПЖ
Синдром сдавления спинного мозга
1. Стероиды (внутривенно или
внутривенно + per os)
2. Задняя ламинэктомия
3. Лучевая терапия

90.

Симптоматическая терапия РПЖ
ДВС -- синдром
Стандартная терапия ДВС – синдрома
(введение гепарина, эпсилонаминокапроновой кислоты, переливание
эритроцитарной массы,
свежезамороженной плазмы и т.д.)

91.

Симптоматическая терапия РПЖ
Анемия
1. Препараты железа и витамины
2. Эритропоэтин
3. Трансфузионная терапия
Joseph A. et al, 1999.

92.

Симптоматическая терапия РПЖ
Отеки
1. Тугое бинтование, эластические
гольфы
2. Возвышенное положение нижних
конечностей
3. Диуретики