Тема лекции: антибластомные (противоопухолевые) ЛС

1.

ТЕМА ЛЕКЦИИ:
АНТИБЛАСТОМНЫЕ
(противоопухолевые) ЛС
Лектор - Романов Борис Константинович,
доктор медицинских наук,
профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та

2.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ:
Антибластомные
средства
—
это
препараты для этиотропного лечения:
1. Гемобластозов (нельзя лечить хирургически и Rō),
2. Метастазов, и
3. Солидных опухолей (в составе комбин. терапии)
В РФ зарегистрировано > 200 антибластомных ЛС

3.

КЛАССИФИКАЦИЯ
I. Алкилирующие соединения
1) Производные хлорэтиламина: эмбихин,
циклофосфан, сарколизин, пафенцил, допан,
хлорбутин
2) Производные этиленимина: тиофосфамид,
гексафосфамид, дипин, бензотэф
3) Эфиры дисульфоновых кислот: миелосан
4) Производные нитрозомочевины: нитрозометилмочевина, кармустин, ломустин, нидран,
араноза

4.

II. Антиметаболиты
1)
Антагонисты
фолиевой
кислоты:
метотрексат
2) Антагонисты пурина: меркаптопурин
3) Антагонисты пиримидина: фторурацил,
фторафур, цитозар
4)
Антагонисты
дезоксицитидина
–
гемцитабин
5) Антагонисты тимидилат-синтетазы –
ралтитрексид, томудекс

5.

III. Противоопухолевые антибиотики
оливомицин, рубомицин, адриамицин, митомицин
С, дактиномицин (актиномицин Д),
фарморубицин, карминомицин, блеомицин,
блеомицетин, брунеомицин;
IV. Ферментные препараты
краснитин, l-аспарагиназа.
V. Препараты растительного происхождения
колхамин, винкристин, винбластин (розевин),
подофиллин, тенипозид, этонозид.

6.

VI. Гормональные и антигормональные ЛС
1) Препараты эстрогенов и их синтетические
аналоги: синэстрол, хлортрианзин, фосфэстрол
2) Препараты гестагенов и их синтетические
аналоги: оксипрогестерона капронат, провера
(медроксипрогестерона ацетат)
3) Андрогенные препараты и их синтетические
аналоги: тестостерона пропионат, медрастерона
пропионат, метилтестостерон.
Vertae

7.

VI. Гормональные и антигормональные ЛС (продолжение)
4) Антиэстрогенные: тамоксифен
5) Антиандрогенные: ципротерона ацетат
6) Синтетические препараты, снижающие
уровень
кортикостероидов,
но
не
являющиеся
гормонами:
хлодитан,
аминоглютетемид (ориметан)
7) Гормоноцитостатики: эстрамустинфосфат,
стилбостат

8.

Фазы химиотерапии:
1. Индукция ремиссии (длится около
месяца).
Цель - нормализация гемопоэза в
красном костном мозге с содержанием
бластов не более 5%, нормальные
показатели
периферической
крови,
отсутствие физикальных проявлений
лейкоза.

9.

Фазы химиотерапии:
2. Консолидирующая терапия.
Цели:
- уничтожение оставшихся опухолевых
клеток дальнейшей системной терапией;
- предотвращение рецидива лейкоза в ЦНС
путем применения препаратов, проникающих через гематоэнцефалический
барьер,
эндолюмбального
введения
цитостатиков и дистанционной
терапии.

10.

Фазы химиотерапии:
3. Поддерживающая терапия.
Это наиболее длительная фаза лечения.
Цели:
- сохранение достигнутой ремиссии;
- проведение дополнительной терапии,
необходимой для излечения.
4. Отмена противолейкозной терапии.

11.

Полностью уничтожить опухолевые клетки
можно с помощью повторных курсов
лечения комбинированием препаратов.
Такие комбинации известны по их
акронимам:
• АБВД адриамицин,
блеомицин,
винбластин, дакарбазин;
• ЭОПП - эмбихин, онковин (винкристин),
прокарбазин, преднизолон;
• ЭВПП - эмбихин (мустин), винбластин,
прокарбазин, преднизолон;
• ЦАМП, ВАМП и др.

12.

Клиническое излечение с помощью
только лекарственных средств доказана
для следующих опухолевых заболеваний:
1 - хорионэпителиома матки;
2 - лимфома Беркитта;
3 - семинома яичка;
4 - острый лимфолейкоз у детей;
5 - опухоль Вильмса.

13.

В сочетании с хирургическим или
лучевым лечением химиотерапия
дает возможность добиться полного
излечения при:
1 - опухоли Вильмса;
2 - опухоли Юинга;
3 - эмбриональной рабдомиосаркоме.

14.

В ряде случаев химиотерапия позволяет
добиться удлинения жизни больного:
1 - рак яичников
2 - рак молочной железы
3 - рак тела матки
4 - лимфосаркома;
5 - ретикулосаркома;
6 - лимфогрануломатоз;
7 - миеломная болезнь;
8 - нейробластома у детей.

15.

Химиотерапия эффективна:
1) При первичной терапии диссеминированных
опухолей (лейкозы).
2) Для уменьшения объема опухоли, не подлежащей
хирургическому вмешательству или лучевой терапии;
3) Для разрушения отдаленных микрометастазов
после успешно проведенного хирургического,
лучевого или комбинированного лечения.

16.

I. АЛКИЛИРУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Синтетические противоопухолевые препараты,
созданы в 30-е ХХ века в Германии в ходе
подготовки ко второй мировой войне, когда
проводились исследования по увеличению
токсичности ядов нарывного действия серосодержащих горчичных масел (иприта).
Было обнаружено, что замещение атома серы на
атом азота, т. е. переход к азотистым
горчичным
маслам
(азотистый
иприт),
сопровождается
желаемым
повышением
токсичности.

17.

Показатель возросшей эффективности исчезновение лимфоцитов и гранулоцитов из крови
кроликов, в связи с чем и возникла идея о возможной
эффективности этих веществ при лимфоидном раке.
Азотистые иприты как противораковые вещества
были впервые испытаны при экспериментальной
лимфоме мышей.
В качестве объектов исследования на человеке были
выбраны больные лимфосаркомой в последней
стадии заболевания, не поддающейся рентгеновскому
воздействию.
Исход лечения, продолжавшегося 10 дней у первого
больного был обнадеживающим.
Vertae

18.

Однако по мере восстановления функции
костного мозга опухоль вновь стала развиваться.
Кроме того, после повторных курсов лечения
опухоль приобрела устойчивость к препарату.
Первые представители этой группы - эмбихин,
ТиоТЭФ, миелосан, начали применяться уже в конце
40-х - начале 50-х годов ХХ века и используются до
сих пор для лечения хронического миелолейкоза,
лимфогранулематоза,
опухолей
яичников,
молочных желез, легкого и ретинобластомы.

19.

Механизм действия
В водных растворах - легко
диссоциируют с образованием
высокореактивных катионов
(карбониевых или сульфониевых),
связывающихся с нуклеофильными
группами метаболитов,
нуклеиновых кислот и белков.
Vertae

20.

При этом
1. Образуются сшивки и разрывы в
молекулах ДНК, а также сшивки
между ДНК и ядерными белками.
Это приводит к нарушению
процессов
репликации
и
транскрипции.
2. Алкилирование РНК приводит к
нарушению белкового синтеза.

21.

Проявлением цитотоксического
действия алкилирующих
соединений являются
повреждение мембран:
1. Плазматической
2. Митохондриальной
3. Микросомальной.
Vertae

22.

Это приводит к гибели опухолевой
клетки, однако наряду с опухолевыми
клетками сильно страдают эпителий
кишечника,
клетки
органов
кроветворения и иммунной системы.
Поэтому избирательность действия
первых противоопухолевых препаратов
алкилирующего типа была низкой.
Как
же
можно
увеличить
избирательность действия алкилирующих соединений?
Vertae

23.

Известно, что опухолевые клетки
активнее нормальных клеток поглощают
из плазмы крови и концентрируют в себе
некоторые метаболиты.
Поэтому для повышения избирательности
действия противоопухолевых препаратов
было предложено присоединять к ним
аминокислоты, пурины, пиримидины и
сахара.
Vertae

24.

Эта идея привела к созданию допана,
сарколизина, асалина, лофенала, фопурина и
др. средств с большей избирательностью
действия, чем у их предшественников.
С их внедрением в 60-е годы в
онкологическую практику стало возможным
получение длительных ремиссий и даже
излечение больных семиномой, миеломой,
лимфо- и ретикулосаркомами, опухолью
Юинга,
лимфогранулематозом,
раком
яичников.

25.

Главный
недостаток
алкилирующих ЛС - их высокая кишечная и
гематотоксичность.
Среди
транспортных
форм
алкилирующих агентов самым широким
спектром
действия
и
меньшим
влиянием на кроветворение обладает
циклофосфан.

26.

Циклофосфан
(эндоксан, цитоксан) - триметиленовый эфир
диамида фосфатной кислоты.
При синтезе была использована идея
«пролекарства» - препарат поступает в
организм в неактивной “транспортной”
форме, а затем в клетках опухоли
превращается в активную форму.

27.

Фармакокинетика циклофосфана
Метаболизируется в печени, где при участии
ферментов оксидаз образуется альдофосфамид.
В
нормальных
тканях
альдофосфамид
подвергается ферментативному окислению с
образованием неактивных метаболитов.
В опухолях уровень альдегиддегидрогеназы
снижен, и этим объясняется избирательность
действия циклофосфана.

28.

Побочные эффекты
• ЖКТ: при приеме высоких доз до 3,0 - тошнота, рвота,
анорексия, стоматит, гепатит;
• Угнетение кроветворения: анемия, лейкопения,
тромбоцитопения;
• Урологические
нарушения:
стерильный
геморрагический цистит
• Вследствие выведения с мочой продукта распада
циклофосфана (акрелина) - задержка выведения мочи
из-за усиления продукции антидиуретического
гомона, рак мочевого пузыря;
• Кожные изменения: алопеция, гиперпигментация,
поперечная исчерченность ногтей;
• Угнетение иммунитета;
• Легочный фиброз.

29.

Миелосан
Эфир метен-сульфо-оксилана.
Цитотоксичность обусловлена
взаимодействием с тиоловыми
группами аминокислот и белков
(а не с ДНК).

30.

Побочные явления
• Угнетение
кроветворения:
лейкопения,
тромбоцитопения и анемия
• Эндокринные
нарушения:
аменорея,
гинекомастия, гиперпигментация кожи.
• Легочная токсичность. Описан синдром
“бисульфанового” легкого (миелосан бисульфанмилеран).
Он
проявляется
постоянным кашлем, нарастающей одышкой,
обусловлен интраальвеолярной экссудацией
фибрина с последующей органификацией.

31.

Цис-дихлор-диамино-платина
Комплексные соединения двухвалентной платины
открыты в конце 60-х годов.
Механизм действия идентичен с алкилирующими
соединениями.
Платина образует ковалентные сшивки между
цепями ДНК, между ДНК и белками хроматина,
что приводит к повреждению опухолевых
клеток.
Лимитируется применение платины почечной
токсичностью.

32.

II. АНТИМЕТАБОЛИТЫ
1. АНТИФОЛАТЫ.
Для того, чтобы быстро делиться,
опухолевая клетка нуждается в постоянном
притоке строительного материала.
Важнейшие из них - это восстановленные
фолаты, пиридин-нуклеотиды и глутамин.
Если вводить в организм ложные аналоги этих
соединений, то можно вызвать дефицит
строительного материала.

33.

Это послужило стимулом к созданию
в 50-е годы трех первых групп
антиметаболитов:
аналогов
фолиевой
кислоты
аминоптерин, метотрексат
аналогов глутамина
азасерин, диазаоксонолейцин
аналога никотинамида
6-аминоникотинамид и др.

34.

Из них только метотрексат
нашел клиническое применение, сначала при лечении
острых лейкозов, а затем
хориокарциномы, остеогенной
саркомы, рака молочной железы
и
немелкоклеточного
рака
легкого.

35.

Метотрексат
Механизм
действия.
Наиболее
активный
антифолат. Блокирует фермент дигидрофолатредуктазу,
ключевой фермент цикла фолиевой кислоты,
препятствует
превращению
дигидрофолата
в
тетрагидрофолат, который необходим для синтеза
пуринов и тимидилата.
Необратимо связывается с ферментом и выключает все
сопряженные
с
циклом
фолиевой
кислоты
биосинтетические реакции, что ведет к гибели не
только опухолевых, но и активно пролиферирующих
нормальных тканей - эпителия кишечника, костного
мозга. селезенки. Токсичность метотрексата для
нормальных тканей может быть снижена с помощью
лейковорина или тимидина.

36.

Имеются 2 аспекта механизма действия
метотрексата
антипуриновый
и
антипиримидиновый,
результатом
которых
являются
нарушения
ресинтеза
фолатов,
требующихся для синтеза предшественников ДНК.
Определены концентрации препарата, требующиеся
для угнетения пиримидинового, а также пуринового
синтеза,
причем
антипуриновый
эффект
метотрексата вызывает гибель клеток через короткий
промежуток времени. В то же время концентрации
вещества, необходимые для торможения лишь
тимилатсинтетазы, не способны вызвать гибель
клеток. Полагают, что антипуриновое действие
препарата выше в опухолевых клетках, чем в
нормальных.

37.

На основе новых представлений о
механизме
действия
метотрексата,
предприняты попытки комбинировать
его с тимидином (последовательное
введение метотрексата, а затем 5фторурацила) и использование высоких
доз
метотрексата
с
антидотом
метотрексата лековерином.
Лековерин, введенный через 12-24
часа после метотрексата повышает
терапевтический индекс последнего.

38.

Фармакокинетика. Имеются 3 фазы
выделении препарата: быстрая начальная
фаза (45 мин.), затем вторая - 2-3 часа и
третья - длительная фаза - в среднем 27
часов.
Последняя
фаза
обусловлена
метаболитами метотрексата. Они не
имеют значения для угнетения синтеза
дигидрофолатредуктазы. Свыше 50%
лекарственного вещества выводится с
мочой в течение 24 часов после
введения.

39.

2. Антагонисты пурина
Среди
большого
числа
антагонистов пурина наибольшее
применение
в
онкологической
практике получил 6-меркаптопурин
(серосодержащий
аналог
гипоксантина).

40.

Меркаптопурин
Механизм действия меркаптопурина связан с интенсивным его
накоплением в опухолевых клетках, где
он превращается в нуклеотид Тиозиновую
кислоту,
которая
подавляет
биосинтез
пуринов
и
тимидилата.
Это ведет к блокаде синтеза
ДНК и гибели клеток.

41.

3. Антагонисты пиримидина
Фторурацил
Механизм действия. Важными
для действия фторурацила являются уридинфосфорилазный и
тимидинфосфорилазный пути его
биотрансформации. Метаболитами
фторурацила
(5-фторурацила)
являются
5-фторуридин,
5фтордезоксиуридин и их фосфаты.

42.

Первым аспектом механизма
действия фторурацила после его
превращения
во
фторурацилтрифосфат является его включение
в
РНК,
что
нарушает
посттранскрипционные процессы
РНК.

43.

Вторым
очень
важным
аспектом
действия
препарата
является ингибирование образующимися метаболитами фторурацила
тимидилатсинтетазы,
ответственной за превращение
дезоксиуридилевой
кислоты
в
тимидилевую.

44.

Фторафур
Являясь
транспортной формой
фторурацила со своеобразной кинетикой,
обеспечивает
длительные невысокие
концентрации фторурацила в тканях.
Способен
также
вступать
в
ковалентную связь с макромолекулами
клеток.
Действует быстрее фторурацила на
поврежденные клетки ЖКТ (уже через
24 часа), а фторурацил - позже 24 часов.

45.

III. Противоопухолевые антибиотики
В основе противоопухолевого действия
всех антибиотиков лежат 2 эффекта:
1. Способны взаимодействовать с ДНК
опухолевых клеток и вызывать
дефекты в её структуре, приводящие к
нарушениям процессов репликации и
транскрипции.
2. Повреждают клеточную мембрану.

46.

Наибольшей широтой
противоопухолевого спектра
действия обладает
Адриамицин
(адрибластин, дексорубицин)

47.

IV. Ферментные препараты
l-Аспарагиназа
Механизм действия:
под влиянием
этого фермента происходит резкое
снижение концентрации аспарагина в
кровотоке и нарушается синтез белка в
лейкозных клетках, не способных, в
отличие от многих нормальных клеток, к
синтезу аспарагина, из-за дефицита у
них фермента аспарагинсинтетазы.

48.

V. Алкалоиды
Винбластин и винкристин получены одновременно и
независимо друг от друга в Канаде и США.
Винбластин
Механизм действия:
1. Блокирует клеточный цикл в метафазе,
нарушает синтез ДНК in vitro, но не in
vivo.
2. Ингибирует синтез РНК и процессы
полимеризации белка микротрубочек
тубулина.

49.

VI. Cинтетические препараты
различных химических групп:
Проспидин
Механизм действия: Уменьшает ионную
проницаемость плазматических мембран
опухолевых
клеток.
Избирательность
действия
определяется
различием
в
структуре и функциях плазматических
мембран нормальных и опухолевых клеток.
Возможно, что проспидин прямо и
опосредованно взаимодействует с ДНК.

50.

VI.4. Антиэстрогены
Тамоксифен
Механизм действия: конкурентно
связывается с эстрогенными
рецепторами.
Комплексы тамоксифен-рецептор
затем транспортируются в опухолевые
клетки, где угнетают синтез ДНК.

51.

VI.5. Антиандрогены
Ципротеронацетат
антиандроген
стероидной структуры.
Механизм
действия:
угнетает
образование комплексов дигидротестостерона с андрогенными рецепторами в
клетках органов-мишеней, в том числе и
в предстательной железе. Угнетает
высвобождение
гонадотропинов
и
снижает
воздействие
эндогенного
тестостерона на опухолевый рост.

52.

Флутамид
Механизм
действия:
блокирует
связывание андрогенов с ядрами клеток в
целевых тканях.
Используется при раке предстательной
железы.

53.

VI.6. Ингибиторы гормонов
надпочечников
Хлодитан
Механизм действия: угнетая секрецию
кортикостероидов, вызывает деструкцию
нормальных и опухолевых тканей
надпочечников.

54.

Аминоглютетимид
Механизм
действия:
ингибитор
синтеза
кортикостероидов
в
надпочечниках.
Угнетает синтез кортизола и, в
меньшей
степени,
других
стероидов.
Сильно
угнетает
превращение
андрогенов в эстрогены.