ФКИ Лекция 3. (2)

1. Московский Государственный Университет им. М.В.Ломоносова Биологический факультет Кафедра физиологии человека и животных

Факультет космических исследований
Введение в эндокринологию
Лекция 3
Сиротина Наталья Сергеевна
2025

2.

Классификация сигнальных соединений по химической структуре
Нуклеотиды
Сигнальные соединения
АМФ, АДФ
и другие
NO
и другие
ЛИПИДЫ
Стероиды
Глюкокортикоиды
Прогестины
Андрогены
Эстрогены
и другие
Неорганические
молекулы
Производные
полиненасыщенных жирных
кислот
Ретиноиды (продукты
окисления ретинола)
и эйкозаноиды
(простагландины и другие)
Производные
аминокислот
Белковопептидные
Катехоламины
Тиреоидные
гормоны
Мелатонин
и другие
Гипоталамические
релизинг-гормоны
Вазопрессин
Инсулин
и другие

3.

Химическая структура сигнальных соединений определяет:
- скорость и способы метаболизма и выведения соединения,
- особенности и механизм физиологического действия на эффекторные клетки,
- время сохранения эффекта.
Взаимосвязь химической структуры сигнальных соединений с длительностью жизни,
концентрацией в кровотоке и дистантностью оказываемого эффекта
Химический класс
сигнального
соединения
Простагландины
(эйкозаноиды)
Период
полураспада в
организме
Концентрация в
крови
с
10- 12М
Катехоламины
мс-с
10- 12М
Пептиды
с-мин
10-12 -10- 11М
Белки
мин
10-11 -10- 10М
Стероиды
ч
10-10 -10- 7М
Тиреоидные
гормоны
дни
10-7 -10- 6М
Дистантность
действия
В большей степени
местное,
чем
системное
Скорее местное, чем
системное
Скорее местное, чем
системное
Системное
и
местное
Скорее системное,
чем местное
В большей степени
системное,
чем
местное

4.

5.

БИОСИНТЕЗ
МЕЛАТОНИНА
Триптофан – субстрат для образования серотонина и мелатонина
Процессинг проопиомеланокортина
(ПОМК).
ACTH - АКТГ, адренокортикотропный гормон;
β-LPH - β-липотропин;
β-EP - β-эндорфин;
MSH - МСГ, меланоцитстимулирующий
гормон

6. Пункты регуляторного воздействия на продукцию гормонов

1. Этапы биосинтеза
2. Секреция
3. Ритмичность секреции
Типы регуляторного контроля
1. Нервная регуляция
2. Нейро-эндокринная регуляция
3. Эндокринная регуляция
4. Регуляция продуктами обмена

7. Типы гормональных рецепторов

Рецепторы
Мембранные рецепторы
С ферментативной
активностью
• тирозинкиназы
• серинтреонинкиназы
• гуанилатциклазы
Метаболические и
транскрипционные
эффекты
Без ферментативной
активности
Ядерные рецепторы
(транскрипционные факторы)
• сопряженные с G-белками
• сопряженные с тирозинкиназами
класса Янус
Метаболические и
транскрипционные
эффекты
Транскрипционные эффекты

8.

Рецепторы без
ферментативной активности
ассоциированные с Gбелками

9. Мембранные рецепторы:

•мембранные гликозилированные белки
•инициируют физические, метаболические и
транскрипционные эффекты в клетках
•лиганд+рецептор активация передача сигнала
внутрь клетки гормонзависимая инактивация
рецептора

10. Рецепторы без ферментативной активности

•для воздействия на каскад II мессенджеров нужно связать
цитоплазматический/мембранный фермент
•несколько сигнальных путей, один доминируeт, у остальных второстепенные роли (cross-talking рецепторов)
•лиганд+рецептор десенситизация = потеря активности рецептора
•десенситизация = ℗-ние участка рецептора киназой связывание с βаррестином формирование клатриновой везикулы для эндоцитоза

11. Рецепторы, ассоциированные с G-белками

Рецепторы, ассоциированные с Gбелками
•входят в надсем-во гуанозиннуклеотид связывающих
белков (включая малые ГТФазы – Ras-белки)
• с ними связан мембран-ассоциированный
адапторный белок с ГТФазной активностью (G-белок)
ГДФ α
β
γ
α-cубъединица - специфична
для каждого типа белка(есть
ферментативная активность)!
βγ-субъединицы:
регуляция сродства рецептора
к лиганду
активация PLА2
регуляция активности АЦ,
ионных каналов,
фосфорилирование рецепторов
Цикл активности G-белков

12. Классификация G-белков

Gs – активируют аденилатциклазную систему
Gi – ингибируют аденилатциклазную систему
Gq – активируют фосфолипазу С и фосфоинозитидную
систему
и другие

13.

Аденилатциклазная система
Аденилатциклазную систему
активируют
рецепторы,
сопряженные с Gs-белками, а
ингибируют – сопряженные с
Gi-белками.

14. Фосфатидилинозитольный путь

•αGq – стимуляция PLCδ
•βγ Gq – стимуляция PLСβ
•II ТК Рц – стимуляция PLСγ
образование
ДАГ и IP3

15.

МАР-киназный путь

16. Рецепторы, ассоциированные с тирозинкиназами класса Janus

Три семейства рецепторов:
•Семейство рецепторов СТГ, лептина, эритропоэтина и интерлейкинов (кроме
IL-10)
•Семейство рецепторов интерферонов и IL-10
•Семейство рецепторов Т- и В-лимфоцитарных антигенов
Особенности рецепторной передачи:
•Нужна димеризация рецепторов вокруг молекулы гормона
•[Агонист] = [рецептор] передача сигнала по такому механизму
невозможна, так как каждый рецептор связан с лигандом, что препятствует
их димеризации
•Передача
сигнала
по
3
путям:
STAT,
МАР-киназному
и
фосфатидилинозитольному путям

17.

Доменная организация рецепторов, сопряженных с Jak-киназами на
примере рецептора пролактина
Для эффективной передачи сигнала
необходима димеризация рецепторов

18. STAT-путь передачи сигнала

19. Рецепторы с ферментативной активностью

Рецепторные тирозинкиназы:
•трансмембранные белки с ферментативной активностью
•связывают инсулин, ИФР и другие ростовые факторы
•не нуждаются в цитоплазматических Jak-киназах, так как сами обладают
тирозинкиназным доменом
•вариабельные внеклеточные
домены:
Ig-подобные
последовательности
Богатые цистеином домены
фибронектина III
Домены, богатые лейцином
EGF-подобные домены

20.

Пути передачи сигнала с рецепторной тирозинкиназы
на примере рецептора FGF
FGF-фактор роста фибробластов
Crk, Shp, SNT – адапторные белки

21. Фосфоинозитидный путь

•активируется на нескольких этапах:
•фосфоTyr в ТК Рц стимулируют PLСγ
•через IRS1 стимулируется PI3K
PH - pleckstrin homology domain
PTB - phosphotyrosine-binding domain
PDK1 - pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase 1

22. МАР-киназный путь

Важно: для связывания каждого
следующего адапторного белка
предыдущий должен быть
фосфорилирован ТК доменом Рц.
Crk =proto-oncogene c-Crk=p38
Shp - Src homology region 2 domainGrb - growth factor receptor-bound protein, связывает containing phosphatase
SOS и активирует Ras (малую ГТФазу)

23. Рецепторные серинтреонинкиназы

•Связывают активин, ингибин, TGFβ, АМГ, белки мофогенеза
кости, миостатин в виде димеров
•Состоят из рецепторов 2 типов: с конститутивной активностью
(пара Рц II типа) и индуцибельной активностью, активир ℗нием (пара Рц I типа)
•Механизм: 2гормон+2Рц II ℗-ние 2Рц I активация 2Рц I
•Сигнальные пути: SMAD- и TAK-пути

24. Smad- и ТАК-пути

Димерный лиганд
S S
Smad путь
TAK путь
R-Smad
Р
Р
Р
i-Smad
R-Smad
Р
Ядро
Р
Рецептор
I типа
Рецептор
I типа
Р
TAK1
Рецепторы II типа
Smad4
R-Smad
TAK1
Р
p38
JNK
i-Smad
Smad4
Кофактор R-Smad Р
JNK – входит в MAPK
P38=Crk =proto-oncogene c-Crk

25. Рецепторные гуанилатциклазы

•Трансмембранные белки
•Индуцируют синтез цГМФ
•Связывают натрийуретические пептиды, гуанилины, термостабильный
бактериальный энтеротоксин
Строение
Внеклеточный домен
•Система из 3 петель,
образованными S-Sсвязями
Внутриклеточный домен
•Примембранный киназагомологичный домен
•С-концевой гуанилатциклазный домен:
ГЦ-А
ГЦ-В
ГЦ-С – укороченный внутриклеточный
домен (для связывания избытка
сигнального соединения = клиренсрецептор )

26. Механизм работы

•Связывание киназа-гомологичными участками молекул АТФ ГЦ-домены
сближаются проведение сингала
•Прекращение синтеза цГМФ киназа-гомологичные домены не сближаются
лиганд
ECD – внеклеточный домен; TM
– трансмембранный домен;
KHD – киназа-гомологичный
домен; GC – гуанилатциклазный
домен;
ПК-G – протеинкиназа G; P –
фосфат. Знаками «+» и «-»
обозначены
положительные и
отрицательные
внутримолекулярные
взаимодействия
ECD
TM
Киназагомо
логичный
домен
KHD
ATP ATP
P
ATP
Гуанилатци
клазный
домен
GC
ATP
дефосфорилирование
(десенситизация)
P
ПК-G
ГТФ
цГМФ

27. Ядерные рецепторы

28.

НО: Уже известны мембранные рецепторы
и для стероидных гормонов
Доменная структура
ядерного рецептора
Lindsey S Treviño1 and Daniel A Gorelick,2021
Пример активации
ядерного рецептора
Sanjeev Kumar,Allegra Freelander and Elgene Lim, 2021

29.

Действие
гормональноактивной формы
витамина Д3 через
разные типы
рецепторов
Shin JS, Choi MY, Longtine MS, Nelson DM. Vitamin D effects on
pregnancy and the placenta. Placenta. 2010

30.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!