ФКИ Лекция 4

1. Московский Государственный Университет им. М.В.Ломоносова Биологический факультет Кафедра физиологии человека и животных

Факультет космических исследований
Введение в эндокринологию
Лекция 4
Сиротина Наталья Сергеевна
2025

2.

Рецепторы без
ферментативной активности
ассоциированные с G-белками

3. Фосфатидилинозитольный путь

•αGq – стимуляция PLCδ
•βγ Gq – стимуляция PLСβ
•II ТК Рц – стимуляция PLСγ
образование
ДАГ и IP3

4.

МАР-киназный путь

5. Рецепторы, ассоциированные с тирозинкиназами класса Janus

Три семейства рецепторов:
•Семейство рецепторов СТГ, лептина, эритропоэтина и интерлейкинов (кроме
IL-10)
•Семейство рецепторов интерферонов и IL-10
•Семейство рецепторов Т- и В-лимфоцитарных антигенов
Особенности рецепторной передачи:
•Нужна димеризация рецепторов вокруг молекулы гормона
•[Агонист] = [рецептор] передача сигнала по такому механизму
невозможна, так как каждый рецептор связан с лигандом, что препятствует
их димеризации
•Передача
сигнала
по
3
путям:
STAT,
МАР-киназному
и
фосфатидилинозитольному путям

6.

Доменная организация рецепторов, сопряженных с Jak-киназами на
примере рецептора пролактина
Для эффективной передачи сигнала
необходима димеризация рецепторов

7. STAT-путь передачи сигнала

8. Рецепторы с ферментативной активностью

Рецепторные тирозинкиназы:
•трансмембранные белки с ферментативной активностью
•связывают инсулин, ИФР и другие ростовые факторы
•не нуждаются в цитоплазматических Jak-киназах, так как сами обладают
тирозинкиназным доменом
•вариабельные внеклеточные
домены:
Ig-подобные
последовательности
Богатые цистеином домены
фибронектина III
Домены, богатые лейцином
EGF-подобные домены

9.

Пути передачи сигнала с рецепторной тирозинкиназы
на примере рецептора FGF
FGF-фактор роста фибробластов
Crk, Shp, SNT – адапторные белки

10. Фосфоинозитидный путь

•активируется на нескольких этапах:
•фосфоTyr в ТК Рц стимулируют PLСγ
•через IRS1 стимулируется PI3K
PH - pleckstrin homology domain
PTB - phosphotyrosine-binding domain
PDK1 - pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase 1

11. МАР-киназный путь

Важно: для связывания каждого
следующего адапторного белка
предыдущий должен быть
фосфорилирован ТК доменом Рц.
Crk =proto-oncogene c-Crk=p38
Shp - Src homology region 2 domainGrb - growth factor receptor-bound protein, связывает containing phosphatase
SOS и активирует Ras (малую ГТФазу)

12. Рецепторные серинтреонинкиназы

•Связывают активин, ингибин, TGFβ, АМГ, белки мофогенеза
кости, миостатин в виде димеров
•Состоят из рецепторов 2 типов: с конститутивной активностью
(пара Рц II типа) и индуцибельной активностью, активир ℗нием (пара Рц I типа)
•Механизм: 2гормон+2Рц II ℗-ние 2Рц I активация 2Рц I
•Сигнальные пути: SMAD- и TAK-пути

13. Smad- и ТАК-пути

Димерный лиганд
S S
Smad путь
TAK путь
R-Smad
Р
Р
Р
i-Smad
R-Smad
Р
Ядро
Р
Рецептор
I типа
Рецептор
I типа
Р
TAK1
Рецепторы II типа
Smad4
R-Smad
TAK1
Р
p38
JNK
i-Smad
Smad4
Кофактор R-Smad Р
JNK – входит в MAPK
P38=Crk =proto-oncogene c-Crk

14. Рецепторные гуанилатциклазы

•Трансмембранные белки
•Индуцируют синтез цГМФ
•Связывают натрийуретические пептиды, гуанилины, термостабильный
бактериальный энтеротоксин
Строение
Внеклеточный домен
•Система из 3 петель,
образованными S-Sсвязями
Внутриклеточный домен
•Примембранный киназагомологичный домен
•С-концевой гуанилатциклазный домен:
ГЦ-А
ГЦ-В
ГЦ-С – укороченный внутриклеточный
домен (для связывания избытка
сигнального соединения = клиренсрецептор )

15. Механизм работы

•Связывание киназа-гомологичными участками молекул АТФ ГЦ-домены
сближаются проведение сингала
•Прекращение синтеза цГМФ киназа-гомологичные домены не сближаются
лиганд
ECD – внеклеточный домен; TM
– трансмембранный домен;
KHD – киназа-гомологичный
домен; GC – гуанилатциклазный
домен;
ПК-G – протеинкиназа G; P –
фосфат. Знаками «+» и «-»
обозначены
положительные и
отрицательные
внутримолекулярные
взаимодействия
ECD
TM
Киназагомо
логичный
домен
KHD
ATP ATP
P
ATP
Гуанилатци
клазный
домен
GC
ATP
дефосфорилирование
(десенситизация)
P
ПК-G
ГТФ
цГМФ

16. Ядерные рецепторы

17.

НО: Уже известны мембранные рецепторы
и для стероидных гормонов
Доменная структура
ядерного рецептора
Lindsey S Treviño1 and Daniel A Gorelick,2021
Пример активации
ядерного рецептора
Sanjeev Kumar,Allegra Freelander and Elgene Lim, 2021

18.

Действие
гормональноактивной формы
витамина Д3 через
разные типы
рецепторов
Shin JS, Choi MY, Longtine MS, Nelson DM. Vitamin D effects on
pregnancy and the placenta. Placenta. 2010

19. Ядерные рецепторы

•ДНК-связывающие факторы транскрипции
•Консервативная доменная организация
•Находятся в ядре вне зависимости от наличия лиганда
•Входят Рц стероидных гормонов,
Рц тиреоидных гормонов и ретиноевой кислоты
•Известно около 200 ядерных Рц, для многих из них лиганды
неизвестны

20. Рецепторы стероидных гормонов

Эстрогены
Андрогены
Прогестины
Глюко- и минералокортикоиды
Кратковременные эффекты
(с-мин)
•Через мембранные Рц (есть у эстрогенов,
прогестинов и др.) и
негеномные/нетранскрипционные киназные
сигнальные пути
Стероидные гормоны
Долговременные эффекты
(ч-сут)
•Через ядерные Рц

21. Строение ядерного рецептора

A/B
AF-1
Zn2+
Связывание
ДНК
C
CTE
NLS
Связывание корепрессора
D
Связывание лиганда и
ко-активатора
E
AF-2
F
6 доменов:
•А/В – вариабельный участок, содержит AF1,
определяет изоформу Рц
•С – консервативный домен связывания с ДНК
с Zn2+- связывающими структурами
•NLS – отвечает за ядерную локализацию Рц
•D – шарнирный домен между С и Е
•Е - консервативный домен, содержит AF2
•F – для связывания лиганда Рц прогестинов,
глюкокортикоидов и андрогенов (различение
Рц агонистов и антагонистов)
2 активаторные функции (AF):
•AF1 – const активная проксимальная,
регуляция расположения Рц на ДНК
•AF2 – активируется лигандом, отвечает за
димеризацию Рц на ДНК

22. Белки, образующие комплексы с ядерными Рц:

• Hsp90 (удерживает Рц в ЦП, не дает преждевременно
активироваться)
• Коактиваторы: участвуют в образовании комплекса Рцагонист поддержание транскрипции (например, SRC,
взаимодействует с AF2 Рц)
• Корепрессоры: связываются с комплексом Рц-антагонист
подавление транскрипции через гистондеацетилазы

23. Схема работы ядерного рецептора

Сборка базального
транскрипционного комплекса
Гормон
Ко-регулятор
Ткане-специфичные
факторы
транскрипции
Активация
транскрипции
Кодирующая область
5’
Энхансер
Сайленсер
ДНК
Регуляторная область
Базальный
транскрипционный
комплекс
3’
мРНК
HRE (гормончувствительный элемент):
• находится в регуляторной области
• с ним связывается С-домен ядерного стероидного Рц
•2 нуклеотидные послед-ти, каждая связывает по 1 стероидному Рц гомо/гетеродимер Рц:
Палиндром
Прямой повтор
Обратный повтор

24. Рецепторы андрогенов

• Естественные агонисты – тестостерон и DHT
• 2 изоформы - длинная (AR-В; много) и короткая (AR-A; мало)
• ARE регулируют синтез иРНК напрямую и через транскрипцию Mef2с
(стимулирует синтез белков саркомера)
• Регуляция транскрипции генов микроРНК, отвечающих за деление и
дифференцировку клеток:
деление
микроРНК133 – подавление SRF (serum response factor)
предшественников
мышечных клеток
микроРНК221/222 – ингибирование р57
микроРНК206 – ингибирование α-субъединицы DNApol = подавление
пролиферации направление клетки по пути дифференцировки

25. Рецепторы эстрогенов

связаны с ERE на целевых генах и изменяют их экспрессию
• 2 типа: ERα и Erβ
• Сходная амк последовательность, но
тканеспецифичная экспрессия
• Erβ - ↓транскрипцию генов, регулируемых Erα
Модель «Инь-Янь»
• Способны к гетеродимеризации (ERα+Erβ и ERα+AR)

26. Рецепторы глюкокортикоидов

• В интактном состоянии находится в ЦП, связанный с гормоном – в ядре
• Образует гомодимеры
• Механизм узнавания целевых генов:
• за счет α-спирали в основании Zn пальца Рц
Некоторые функции глюкокортикоидов:
• Подавление NF-kB иммуносупрессия

27. Рецепторы минералокортикоидов

ЦП Рц >> ядерные Рц, но у ядерных выше
аффинность к альдостерону
Близки по структуре Рц глюкокортикоидов
Связывают глюко- и минералокортикоиды с
одинаковым сродством (специфичность за
счет тканевой инактивации
глюкокортикоидов)
Некоторые функции минералокортикоидов:
Усиление транскрипции генов аквапоринов и
ионных каналов

28. Рецепторы тиреоидных гормонов

• Постоянно связаны с ДНК, репрессируя
активность генов
• Сродство к Т3 в 10 раз > к Т4

29. Рецепторы ретиноидов

3 изоформы у млекопитающих: RARα, β и γ
Близки по структуре Х рецепторам ретиноидов (RXR) – реакция только
на высокие концентрации лиганда
Могут образовывать гетеродимеры
Некоторые функции ретиноидов:
Стимуляция опосредованной клетками цитотоксичности+образование
АТ к опухолевым АГ
↓продукции липидов на уровне генов
Подавление экспрессии трансглутаминазы I типа

30. Тиреоидная ось. Регуляция общего развития и энергообмена

31.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!