НПВП 16.10.18

1. Клиническая фармакология противовоспалительных средств

асс. Курылев Алексей Александрович

2. НПВП – ЧАСТОТА ПРИМЕНЕНИЯ

Во всем мире каждый день
НПВП потребляют
до 30 млн., а ежегодно –
более 300 млн. человек.
Препараты выписывают более
80% терапевтов, ревматологов
и неврологов

3.

4.

5. Боль - определение

«Боль - физиологический феномен,
информирующий нас о вредных
воздействиях, повреждающих или
представляющих потенциальную
опасность для организма».
«Боль - это неприятное ощущение и
эмоциональное переживание,
возникающее в связи с настоящей или
потенциальной угрозой повреждения
тканей».
Международная Ассоциация по изучению боли 1994

6. Медиаторы боли и воспаления

7. Медиаторы боли и воспаления

Повреждение клеточных
мембран
МОЗГ
Простагландины
Ноцицептор
Спинальная
хорда
ГИСТАМИН
Тучные
клетки
Брадикинин
СЕРОТОНИН
Пептиды, субстанция Р
Тромбоциты

8.

КОРА
ТАЛАМУС
НОЦИЦЕПТОРЫ
ДОРСАЛЬНЫЙ РОГ
МЫШЦА
ДВИГАТЕЛЬНЫЙ НЕРВ

9. Синтез простагландинов в организме

Мембрана фосфолипидов
Phospholipase
Цитотоксины,
цитокины
Арахидоновая кислота
ЦОГ-2
ЦОГ-1
Эндотелий Тромбоциты
Желудок
Почки
PGE2/PGI2 PGE2/PGI2 PGI2
TxA2
цитопротекция кровоток
гемотаз
Физиологические эффекты
Воспаление ткани
PGE2
Прочие медиаторы
воспаления
Воспаление

10. Функциональная роль простагландинов, синтезируемых с участием ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Простагландины,
образуемые ЦОГ-1:
Гомеостатическая
Простагландины,
образуемые ЦОГ-2:
Физиологическая
• репродукция
• цитопротекция
• активация тромбоцитов • функция почек
• репарация тканей
• функция почек
• ремоделирование кости
Патологическая
• поджелудочная железа
воспаление
• сосудистый тонус
Патологическая
острая боль
воспаление
боль
лихорадка

11. Эффекты простагландинов при боли

Периферические
органы
ЦНС
Патологические состояния
( травма, воспалительный
стимул)
Травма/воспаление
Активация
ЦОГ-2
ЦОГ- 3 (?)
простагландинов
простагландинов в ЦНС
чувствительности периферических ноцицепторов
Центральная активация
Активация уровня ЦНС спинальная хорда
Боль

12. Основной механизм действия НПВП

Мембрана фосфолипидов
Phospholipase
Индуцируется
цитокинами
Арахидоновая кислота
ЦОГ-1
конститутивная
Обычные
НПВП
ЦОГ-2
индуцибильная
ЦОГ-2
Селективные
НПВН
Воспаление ткани
Эндотелий Тромбоциты
Желудок
Почки
PGE2/PGI2 PGE2/PGI2 PGI2
TxA2
цитопротекция кровоток
гемотаз
Физиологические эффекты
PGE2
Прочие медиаторы
воспаления
Воспаление

13. Эволюция НПВП

ЦОГ-2 селективные
(целекоксиб) 1999 год
открытие существования двух изоформ
ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (1990 г)
ЦОГ-1 и ЦОГ-2 неселективные
(традиционные НПВП 60-70-е годы ХХ века)
ЦОГ-1 и ЦОГ-2 неселективные
(ацетилсалициловая кислота – 1899 год)
Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты. Монография. М.:
Реафарм,2004: стр.5-9
Воробьева О.В. Роль нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии болей в спине.
«Медицинская кафедра», 3(15);2005:C тр.1-8

14. Классификация НПВП по селективности на действия в отношении Ц О Г - 2

Группы препаратов по
селективности в
отношении ЦОГ - 2
Названия препаратов
Неселективные
Кетопрофен, диклофенак,
напроксен, ибупрофен,
лорноксикам, индометацин
Относительно
селективные
Высоко селективные
Нимесулид, мелоксикам
Целекоксиб, эторикоксиб,
парекоксиб

15.

16. Ненаркотические анальгетики - антипиретики

Ненаркотические анальгетики антипиретики
ПАРАЦЕТАМОЛ
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА
(в дозе 1- 4 г/c)
ИБУПРОФЕН (в дозе до 1200 мг/c)
МЕТАМИЗОЛ
КЕТОРОЛАК

17. Основные механизмы действия ненаркотических анальгетиков

1. Влияние препаратов на синтез
простагландинов в головном и спинном
мозге (ингибирование ЦОГ-3?).
2. Блокада NMDA- рецепторов,
подавление афферентных болевых
сигналов, опосредованных
нейрокининами (брадикинин),
аминокислотами, серотонином, G –
протеином и рядом других субстанций.

18. Отличия фармакодинамических эффектов ненаркотических анальгетиков и НПВП

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
В обычных терапевтических дозах наиболее выражен
эффект на уровне ЦНС.
Периферический противовоспалительный эффект
может или вообще практически отсутствовать
(парацетамол) или проявляться при использовании
высоких доз препаратов (АСК, ибупрофен).
НПВП
Выражен периферический антиэкссудативный эффект,
который определяет терапевтические возможности
модифицирования симптомов воспаления.
Вместе с тем, все препараты группы являются и
ненаркотическими аналгетиками.

19. ВАЖНО

Все НПВП, как селективные, так и
неселективные обладают
АНАЛГЕТИЧЕСКИМ эффектом и могут
использоваться для лечения острой и
хронической боли вне контекста наличия
у пациента клинических признаков
экссудативного воспаления.
НПВП по аналгетической активности
несколько превосходят ненаркотические
аналгетики.

20. ПАРАЦЕТАМОЛ: ПЛЮСЫ

• Промышленное производство начато в
Великобритании в 1949 году.
• По химической структуре представляет собой:
ПАРА-АЦЕТИЛ-АМИНО-ФЕНОЛ (Европа)
ПАРА-АЦЕТИЛ-АМИНО-ФЕНОЛ (США)
• Является одним из наиболее распространенных,
эффективных ненаркотических анальгетиков,
применяемых при боли умеренной интенсивности.
Выпускается более, чем под 200 названиями.
• Обладает высоким уровнем безопасности в
отношении ЖКТ пациента.
• Выпускается в различных лекарственных формах,
включая внутривенную.

21. ПАРАЦЕТАМОЛ: ПЛЮСЫ И МИНУСЫ

Гепатотоксичность
обусловлена воздействием метаболитов
парацетамола на гепатоциты в условиях
снижения содержание в них глутатиона
(оксидантный стресс). Проявляется при
использовании препарата в высоких дозах.
Ограничена возможность использования у
лиц, злоупотребляющих алкоголем и
страдающих хроническими заболеваниями
печени.

22. Результаты исследования печеночной недостаточности, вызванной парацетамолом A.M. Larson et al., Hepatology, 2005

• Проанализированы случаи острой
печеночной недостаточности у пациентов в 22
центрах в США за 6 летний период.
• Острая печеночная недостаточность,
вызванная парацетамолом составила 22% в
1998 г и 51% в 2003 г.
• 81% пациентов принимали парацетамол в
связи с хронической болью
• Из 275 пациентов: 178 выжили; 74 – умерло;
23 – осуществлена трансплантация печени.

23. Метамизол и содержащие его препараты

• МЕТАМИЗОЛ – СОЗДАН В 1921 ГОДУ
НЕМЕЦКОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПАНИЕЙ
ХЕХСТ ПОД НАЗВАНИЕМ «ДИПИРОН».
• В СССР БЫЛ ВОССОЗДАН И ВЫПУСКАЕТСЯ ПОД
НАЗВАНИЕМ «АНАЛЬГИН».
• ВХОДИТ В БОЛЬШОЕ КОЛИЧЕСТВО
КОМБИНИРОВАННЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ.

24. БАРАЛГИН И АНАЛОГИЧНЫЕ СРЕДСТВА

• Метамизол является основным
анальгетическим компонентом таких
популярных в России препаратов, как:
БАРАЛГИН, БРАЛ, СПАЗГАН,
СПАЗМАЛГОН, БАРАЛГАН, ТРИГАН,
МАКСИГАН и т.д.
• Таблетка этих препаратов содержит
500 мг метамизола, а ампула 5 мл 50%
раствора метамизола, то есть 2,5 г.!

25. МЕТАМИЗОЛ – КОММЕНТАРИИ ВОЗ

• Имеются четкие причинноследственные отношения между
приемом метамизола и
возможностью развития
агранулоцитоза.
• Примерный риск развития
агранулоцитоза составляет 1
случай на 20000 принимающих
метамизол пациентов в год.

26. Страны, в которых запрещено применение МЕТАМИЗОЛА и содержащих его препаратов

1. НОРВЕГИЯ
2. США
3. КАНАДА
4. АНГЛИЯ
5. ИТАЛИЯ
6. ДАНИЯ
7. БЕЛЬГИЯ
8. ГЕРМАНИЯ
9.НИДЕРЛАНДЫ
10. ШВЕЦИЯ
11. АРМЕНИЯ
12. ЛИТВА
Запрещено применение
Запрещено применение
Запрещено применение
Запрещено применение
Изъяты комбинир. в/в препараты
Запрещены все препараты системно
Только по рецепту (список токсич.в-в)
Запрещены комбинир. препараты
Запрещены комбинир. препараты
Запрещено применение
Прекращена регистрация
Прекращена перерегистрация…….

27. Метамизол в США

•В США метамизол запрещен с 1977 г., но
многие латиноамериканцы привозят с собой
«мексиканский аспирин». Примерно 35%
иммигрантов используют метамизол.
•Инструкции в больницах США, куда
поступают больные из семей латинских
иммигрантов, предписывают собирать
анамнез о приеме метамизола (дипирона),
особенно в случаях лихорадки неясного
генеза, септических артритов и нейтропении.
•Bonkowsky J L et al. Metamizole use by latino immigrants: a common and potentially
harful home remedy; Pediatrics, vol 109, No 6 June 2002 pp.98

28. «ТРИГАНЫ» МЕНЯЮТСЯ…

Препарат «Триган» в 1998 году:
1). Метамизол 500 мг
2). Спазмолитические компоненты
Препарат «Триган-Д» сегодня:
1). Парацетамол 500 мг
2). Спазмолитический компонент

29.

30. Кеторолак

Кеторолак удален с рынков
Франции и Германии в связи с
повышенной частотой побочных
эффектов (со стороны ЖКТ,
послеоперационное кровотечение,
ОПН, анафилактоидные реакции)

31. Клинические рекомендации

Каратеев А.Е. и соавт. Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

32. О сравнительной эффективности и принципах выбора препаратов из группы НПВП

• При применении любого НПВП
уменьшение признаков боли и
хронического воспаления отмечается
примерно у 60-70 % больных.
• Ответ на НПВП у каждого пациента
весьма индивидуален и колеблется в
широких пределах.
• Пподход к выбору НПВП должен быть
прежде всего основан на данных по
безопасности препарата.

33. О сравнительной эффективности и принципах выбора препаратов из группы НПВП

Каратеев А.Е. и соавт. Современная ревматология, №1, 2015, с. 4-23

34.

Каратеев А.Е. и соавт. Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

35. Выбор оптимального НПВП

Терапевтический
эффект
Побочные
эффекты

36. Побочные эффекты НПВП

Желудочно-кишечные
диспепсия
Печеночные
повреждение
язвы
печеночных
клеток
кровотечение,
перфорация
Почечные
Кардио-ренальные
снижение
артериальная
гипертензия
периферические
отеки
Тромбоцитарные
клубочковой
фильтрации
интерстициальный
нефрит
нарушение агрегации
повышение риска
кровотечения

37. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОЯВЛЕНИЯ НПВП – АССОЦИИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ

ЖКТ-кровотечения:
1-1.5%
Эндоскопические
язвы: около 15%
Летальный исход:
в 2 раза чаще
5
5
4
4
4
3
3
3
2
2
2
1
1
1
0
0
0
Популяция
НПВП
5
Популяция
НПВП
Популяция
НПВП

38. Частота развития кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП

26
ketorolac
23
indomethacin
11
11
10
tenoxicam
niflumic acid
piroxicam
7
diclofenac
5
5
ketoprofen
dex-ketoprofen
4
3
3
nabumetone
ibuprofen
naproxen
meloxicam
aceclofenac
0,00
2
2
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
Наиболее часто
вызывают
осложнения со
стороны ЖКТ
пироксикам,
индометацин
кеторолак
30,00
Число случаев на 1000 человек/лет
Legrand E. Aceclofenac in the management of inflammatory pain, Expert Opin
Pharmacother 2004; 5 (6): 1347–57.

39. Относительный риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, использующих НПВП Arja Helin-Salmivaara et al. Risk

of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control
study in a general population; Scandinavian Journal of Gastroenterology, Jan 2007, Vol. 42, No. 8, Pages 923-932.
Неселективные
НПВП
ибупрофен,
напроксен,
кетопрофен,
диклофенак,
индометацин,
пироксикам
Частично
селективные
НПВП
мелоксикам,
нимесулид
ЦОГ2
ингиби
тор

40.

Относительный риск развития желудочно-кишечного
кровотечения у пациентов, использующих НПВП

41.

Относительный риск развития желудочно-кишечного
кровотечения у пациентов, использующих НПВП

42.

Градация факторов риска со
стороны ЖКТ
Риск
Факторы
Умеренный
Пожилой возраст
Язвы в анамнезе (редкие рецидивы язв)
Прием ГК; курение, употребление алкоголя
Инфицированность H.pylori
Высокий
Язвенный анамнез (частые рецидивы язв)
Прием антикоагулянтов и иных препаратов,
влияющих на свертываемость крови
Очень высокий
Язвы, осложненные кровотечением или
перфорацией
Часто рецидивирующие язвы (особенно НПВПиндуцированные)
Комбинация 2-х и более из названных факторов

43.

Алгоритм выбора НПВП при рисках
со стороны ЖКТ
Имеется риск ЖКТ - осложнений Риска со стороны
ЖКТ нет
Очень
высокий
Высокий
Умеренный
Назначить:
нНПВП или
сНПВП
Назначить
сНПВП + ИПП
сНПВП или
нНПВП+ИПП
Fendrick M et al., A review of the benefits and risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the management of mild-to-moderate
osteoarthritis; Osteopathic Medicine and Primary Care 2009, 3:1 (USA) This article is available from: http://www.ompc.com/content/3/1/1 Каратеев Е.и соавт. Применение нестероидных противоспалительных препаратов. 2015

44. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, проблемы применения

APPROVe
(Adenomatous Polyp
Prevention on Vioxx)
Аденоматозные полипы
толстой кишки
(n=2585)
Рофекоксиб
25 мг/сутки против
плацебо
Частота инфаркта
миокарда при приеме
рофекоксиб 3,5%
против 1,9% плацебо
(p<0.001)
Сентябрь 2004 – отзыв
Vioxx (MSD) с рынка
Целекоксиб
400 мг/сутки и
800 мг/сутки
против плацебо
Частота
кардиоваскулярных
осложнений при приеме
400 мг/с была в 2,5 раза,
а при приеме 800 мг/с в
3,4 раза выше, чем при
приеме плацебо
Прекращено
APC
(Adenoma Prevention with
Celecoxib)
Аденоматозные полипы
толстой кишки
(n=2000)
Прекращено

45. Роль соотношения ЦОГ1 и ЦОГ2 систем1,2 в системе агрегации тромбоцитов

Тромбоцит
ЦОГ-1
Арахидоновая кислота
•Тромбоксан TxA2
•Активация системы
гемостаза
Эндотелий
ЦОГ-2
•Простациклин PGI2
•Активация системы
тромболизиса
1 Fitzgerald GA. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2004 Oct 21;351(17):1709-11
2 Fitzgerald GA. Et al. COX-2 inhibitors and the cardiovascular system.Clin Exp Rheumatol.
2001 Nov-Dec;19(6 Suppl 25):31-6.

46. Влияние селективных ингибиторов ЦОГ – 2 на систему агрегации тромбоцитов

Тромбоцит
ЦОГ-1
Арахидоновая кислота
Эндотелий
ЦОГ-2
•Тромбоксан TxA2
•Активация
системы
гемостаза
•ЦОГ-2
ингибиторы
•Простациклин PGI2
•Активация системы
тромболизиса

47.

Риск острого инфаркта или внезапной
смерти при применении НПВП
системный мета-анализ 1 400 000 пациентов
P<0.01
3.15
(1.14-8.75)
Относительный риск ( ДИ 95%)
3.5
3.0
2.5
P=0.06
P=0.01
2.0
1.5
1.00
1.0
1.09
0.86
(0.99-1.21)
(0.69-1.07)
*
1.29
1.18
(0.93-1.79)
(1.04-1.35)
P<0.01
P=0.005
1.33
1.16
(1.09-1.63)
(1.04-1.30)
1.69
(0.97-2.93)
0.5
0.0
Контроль Целебрекс Ибупрофен Напроксен
*P=0.04 в сравнении с целекоксибом
Рофекоксиб
25 mg >25 mg
Индометацин Диклофенак
Другие
НПВП,
в том числе
мелоксикам
Мареев В.Ю. Опубликовано по материалам симпозиума конгресса «Человек и Лекарство»
2005 год. Адаптировано из: Graham et al. Lancet. 2005;365:475-81.

48. Коморбидность при остеоартрозе Исследование AMICA P. Caporali et al. Semin Arthritis Rheum 2005; 35 (Suppl. 1): 31-37

Патология
Процент
встречаемости
Артериальная
гипертензия
52
Остеопороз
21
Сахарный диабет 2
типа
15
ХОБЛ
12
ИБС
6
Пептическая язва
5

49. Как НПВП повышают АД?

Арахидоновая кислота
НПВП
COX
PGs‡ (PGE2 and PGI2)
Уменьшение
почечного кровотока
Уменьшение
клубочковой
фильтрации
Увеличение
реабсорбции натрия
проксимальными
канальцами
Повышение
антидиуретического
гормона
Увеличение
реабсорбции Na
и хлоридов
Увеличение задержки
солей и жидкости
Повышение
АД
Macfarlane, et al. Am Fam Physician. 1995;51:849-856.
*

50. Степень повышения САД («ускользание эффекта») разных гипотензивных препаратов при сочетании с НПВП (Arch. Intern.Med,1993,

Ann.Intern.Med,1994)
Мета-анализ 54 исследований (n=1324)
Повышение АД
(мм рт.ст.)
8
6,2*
6
5,4*
2,9*
4
2
0
-2
-0,8
БАБ
ИАПФ
Тиазиды
БМКК
Уменьшение эффекта ингибиторов АПФ,
-блокаторов, диуретиков, но не блокаторов Са каналов

51.

Степень повышения САД («ускользание эффекта»)
разных гипотензивных препаратов при сочетании с
НПВП
• Частота развития АГ не превышает
5-7%
• с-НПВП достоверно повышают риск
развития АГ (ОШ 1,49, 1,18-1,88)
• Нет разницы между сНПВП и нНПВП
(ОШ 1,12, 0,93-1,35)

52.

Каратеев А.Е. и соавт. Современная ревматология, №1, 2015, с. 4-23

53.

Риск кардиоваскулярных осложнений
Каратеев А.Е. и соавт. Современная ревматология, №1, 2015, с. 4-23

54.

Риск кардиоваскулярных осложнений
200 мг/сут
852 мг/сут
2045 мг/сут

55.

Градации кардиоваскулярных
факторов риска
Риск
Кардиоваскулярные состояния
Низкий
SCORE < 1%
Умеренный
1% ≤ SCORE ≤ 5%
Высокий
Значимо повышенные ФР
(ОХС ≥8 ммоль/л, или ЛПНП
>6 ммоль/л, или АД
≥180/100 мм рт. ст.), ХБП
(СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2).
СД 2-го типа без поражения
органов-мишеней (за исключением
молодых пациентов с СД 1-го
типа без ФР)
5% ≤ SCORE ≤ 10%

56.

Градации кардиоваскулярных
факторов риска
Риск
Кардиоваскулярные состояния
Очень высокий
Установленный диагноз
заболевания ССС (ИМ, ОКС,
реваскуляризация коронарных
и других артерий, ОНМК/ТИА,
клинически выраженная ИБС,
аневризма аорты, заболевания
периферических артерий, ХСН)
Документально подтвержденный
значимый субклинический
атеросклероз сонных и коронарных артерий.
Осложненный СД
(с повреждением органовмишеней или другими ФР)
ХБП (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2)
SCORE ≥10%

57.

http://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts

58.

http://www.escardio.org/Education/Practice-Tools/CVD-prevention-toolbox/SCORE-Risk-Charts

59.

Алгоритм выбора НПВП при кардиоваскулярных
рисках и их сочетании с ЖКТ - рисками
Имеется риск развития кардиоваскулярных осложнений
Высокий
Принимают АСК
Назначить :
нНПВП (избегать
ибупрофена) + аспирин
+ ИПП
или
с-НПВП
+ аспирин
Умеренный
не принимают АСК
Назначить :
нНПВП
А.Е. Каратеев и соавт.
Применение нестероидных противвоспалительных препаратов. 2009

60.

Алгоритм выбора НПВП при кардиоваскулярных
рисках и их сочетании с ЖКТ - рисками
Каратеев А.Е. и соавт. Научно-практическая ревматология. 2018;56(прил.1):1–29

61.

Каратеев А.Е. и соавт. Современная ревматология, №1, 2015, с. 4-23

62.

Каратеев А.Е. и соавт. Современная ревматология, №1, 2015, с. 4-23

63. Уровень Сmax кетопрофена в структурах сустава после нанесения на кожу и приема внутрь

Rolf C et al. Intra-articular absorbtion and distribution of ketoprofen after topical plaster application
and oral intake in 100 patients undergoing knee arthroscopy, 1999; Rheumatology; 38:564-567

64. Комбинация системных и наружных форм НПВП позволяет достигнуть максимально возможного клинического эффекта

Это особенно важно в случае затруднения постановки диагноза и
вовлечении в воспалительный процесс всех тканей сустава.

65. НЕМНОГО ИСТОРИИ

• 1936 г - выделение кортизона Kendall
• 1948 г - лечение кортизоном больных
ревматоидным артритом (РА)
• 1950 г - присуждение Hench, Kendall,
Reichestein Нобелевской премии за
лечение кортизоном больных РА

66. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 "for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 "for their
discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex,
their structure and biological effects".
Edward Calvin Kendall
Tadeus Reichstein
Philip Showalter Hench

67. Гидрокортизон (Кортизол)

O
O
O
H
H
O
O
H

68.

Гипоталамус
-
[ ]
Рилизинг гормоны
-
[ ]
Гипофиз
Тропные
гормоны
Органы и ткани

69. Физиология синтеза и выделения гидрокортизона

• У взрослого человека в сутки
вырабатывается 20-30 мг
гидрокортизона.
• Выработка в течение суток происходит
неравномерно в виде 8 – 12 импульсов.
• Максимальная секреция гидрокортизона
происходит в ранние утренние часы (6-8
часов утра) с последующим резким
снижением в вечерние и ночные часы.

70. Классификация ГК

• Природные
• Синтетические
Гидрокортизон
(кортизол)
Преднизолон
Метилпреднизолон
Триамцинолон
Дексаметазон
Бетаметазон
Беклометазон
Флуметазон
Будесонид
Флуоцинолон
Флутиказон
Клобетазол
Мометазон
Циклосонид

71. Глюкокортикостероиды: механизм действия

ГКС
Цитоплазматический рецептор
Геномный эффект
Внегеномный эффект
воздействие на ДНК
клетки
торможение
факторов
транскрипции
Побочные эффекты
Активация
синтеза
противовоспалительных белков
(метаболические,эндокринные,
торможение митоза,
синтеза коллагена,
местные побочные
эффекты)
Снижение
синтеза
воспалительных
белков

72. Глюкокортикоиды – механизм действия, геномный эффект

• Активация процессов транскрипции в клетках (трансактивация генов ), стимуляция образования
белков с противовоспалительной
активностью:
• липокортина-1 (тормозит продукцию фосфолипазы
А2);
• секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов
эпителиальными клетками дыхательных путей;
• ингибитора ядерного фактора каппа-В (фактор
активирует экспрессию воспалительных генов в
клетках дыхательных путей);
• интерлейкина 10 (уменьшает транскрипцию
провоспалительных цитокинов и хемокинов);
• нейтральной эндопептидазы (разрушает брадикинин)

73. Глюкокортикоиды – механизм действия, внегеномный эффект

• Взаимодействие комплекса «гормон-рецептор»
с факторами транскрипции воспалительных
генов и подавление ее (транс-репрессия ), что
приводит к значительному снижению
образования провоспалительных белков и
пептидов:
* провоспалительных цитокинов
*
*
*
*
*
*
индуцированной синтетазы оксида азота
индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ-2)
индуцированной фосфолипазы А2
эндотелина – 1
молекул межклеточной и сосудистой адгезии
рецепторов субстанции Р (NK1 рецепторов)

74.

Механизм действия
глюкокортикоидов
ФОСФОЛИПИДЫ МЕМБРАН
ФОСФОЛИПАЗА А2
Липокортин
ГК
ЯДРО
ЦОГ 2
АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА
ЦОГ 1
ФЛОГОГЕННЫЕ ПГ
КОНСТИТУТИВНЫЕ ПГ
ЛИПОКСИГЕНАЗА
ЛЕЙКОТРИЕНЫ

75. Основные терапевтические эффекты ГК

• Противовоспалительный
Уменьшение количества и активности
тучных клеток
Стабилизация мембран лизосом
Ингибирование гиалуронидазы
Потенцирование эффектов катехоламинов
Предупреждение реакции краевого стояния
и эмиграции лейкоцитов

76. Основные терапевтические эффекты ГК

ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИЙ
Уменьшение количества активных
базофилов и тучных клеток, снижение
выброса гистамина
Уменьшение образования эозинофилов

77. Основные терапевтические эффекты ГК

ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ
Торможение миграции стволовой
клетки крови, торможение образования
и миграции Т- и В-лимфоцитов.
Торможение кооперации В и Т
лимфоцитов, снижение продукции
Иммуноглобулинов.

78. Влияние ГК на количество клеток крови

Клетки крови
Эффекты
Лейкоциты
↑ увеличивается
Лимфоциты
↓ уменьшается
Моноциты
↓ уменьшается
Эозинофилы
↓ уменьшается
Базофилы
↓ уменьшается
Эритроциты
↓ уменьшается

79. Влияние ГК на обмен

• Водно-электролитный обмен
Задержка натрия и воды в организме за счет
увеличения реабсорбции в дистальном отделе
почечных канальцев, увеличение потерь калия.
• Обмен кальция
Угнетают всасывание кальция в кишечнике,
способствуют выходу кальция из костной ткани и
усиливают его почечную экскрецию. В результате
могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия,
остеопороз.
Углеводный обмен
• Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение
проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия,
глюкозурия

80. Влияние ГК на обмен

• Белковый обмен
Угнетение синтеза белка, усиление процессов
катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной
тканях. Ускорение расходования аминокислот в
процессах глюконеогенеза. Создают отрицательный
азотистый баланс. *
• Жировой обмен
Перераспределение жира по кушингоидному типу: в
подкожной жировой клетчатке конечностей вызывают
усиление липолиза, а в тканях груди, шеи, лица,
плечевого пояса при этом усиливается липогенез,
отложение жира.

81. Фармакокинетика ГК

• При приеме внутрь всасываются быстро и
полностью в верхних отделах тощей кишки.
• В плазме крови связываются с альбуминами и
транскортином (глобулин). Гидрокортизон
связывается на 90%, а синтетические препараты на
40-60%.
• Метаболизируются в печени с образованием
неактивных метаболитов.
• Природные препараты метаболизируются быстрее
синтетических.
• Наиболее медленный метаболизм у фторированных
препаратов.

82. Сравнительная характеристика ГК

Препарат
ГК акт.
Экв. доза.
МК акт.
Т0,5
в
плазме
Биологический
Т0,5
в тканях
Гидрокортизон
1
20
1
90
12
Преднизолон
4
5
0,8
200
12-36
Метилпреднизолон
5
4
0,5
200
12-36
Триамцинолон
5
4
0
200
12-36
Дексаметазон
30
0,5
0
300
36-72
Бетаметазон
30
0,5
0
300
36-72

83. Эквивалентность доз при замене ГК

5 мг (1 табл.) преднизолона =
4 мг (1 табл.) триамцинолона =
4 мг (1 табл.) метилпреднизолона =
0,5 мг (1 табл.) дексаметазона =
0,5 мг (1 табл.) бетаметазона

84. Гидрокортизон - особенности

• Имеет невысокую
противовоспалительную и
выраженную минералкортикоидную
активность
• Используется внутривенно (сукцинат и
гемисукцинат) при неотложных
состояниях
• Местно – для лечения воспалительных
заболеваний кожи и глаз

85. Преднизолон - особенности

• Наиболее часто используется в
клинической практике
• Имеет достаточно выраженную
минерал кортикоидную активность
• Достаточно часто вызывает побочные
эффекты со стороны ЖКТ
• Дешев и доступен

86. Метилпреднизолон - особенности

• Наиболее хорошо «сбалансированный»
препарат системного действия по
соотношению:
эффективность/переносимость
• Хорошо переносится при назначении
внутрь
• Оптимален для длительной терапии

87. Триамцинолон - особенности

• Практически не имеет
минералкортикоидной активности, что
важно для пациентов с заболеваниями
ССС.
• Фторированный ГК. Вызывает миопатии
и побочные реакции со стороны кожи
• (атрофия, телеангиоэктазии).
• Может использоваться в депо-форме.

88. Дексаметазон - особенности

• Обладает очень мощной
противовоспалительной активностью.
• Наиболее сильно угнетает функцию ГГН
системы у пациента.
• Обладает низкой минералкортикоидной
активностью, что важно для пациентов
с заболеваниями ССС.
• Вызывает выраженное
психостимулирующее действие.

89. Бетаметазон - особенности

• Обладает наибольшей противовоспалительной
активностью.
• Сильно угнетает функцию ГГН системы у пациента.
• Обладает минимальной минералкортикоидной
активностью, что важно для пациентов с
заболеваниями ССС
• В целом, схож с дексаметазоном, но отличается
лучшей переносимостью и безопасностью.
• Может использоваться в депо-формах (бетаметазона
дипропионат+ бетаметазона фосфат=дипроспан).

90. Фармакодинамическая терапия ГК

• Непрерывная: ежедневная суточная
доза делится на несколько приемов
или с принимается однократно утром.
• Альтернирующая: двойную
суточную дозу ГК назначают утром, раз
в двое суток.
• Интермиттирующая: 3-4
ежедневная доза принимается 3-4 дня,
затем 3-4 дня – перерыв

91. Хронотерапевтический подход в назначении ГК

• В большинстве случаев препараты ГК
следует назначать в виде одной
утренней дозы.
• Это снижает риск угнетения функции
надпочечников пациента и развития
остеопороза.
• Возможно назначение препаратов на 2
приема.
• 2/3 дозы назначается утром, а 1/3 дозы
около полудня.

92. Влияние дозы и длительности курса приема ГК на развитие вторичной надпочечниковой недостаточности

• Даже при длительном приеме
преднизолона в дозе 2,5 – 5 мг/ сутки (или
эквивалентных доз ГК) угнетения функции
ГГНС не происходит.
• При применении более высоких доз через 2
недели отмечается угнетение функции коры
надпочечников.
• При длительности курса до 10 дней и дозе
преднизолона (или эквивалентных доз ГК)
не более 40 мг нет значительной опасности
развития угнетения ГГНС.

93. Частые побочные эффекты ГК

• Остеопороз
• Усиление аппетита, ожирение
• Снижение иммунитета
• Угнетение системы ГГН
• Миопатия
• Артериальная гипертензия
• Отеки
• Сахарный диабет, дислипидемия
• Психические нарушения
• Истончение кожи, стрии, пурпура

94. Редкие побочные эффекты ГК

• Гирсутизм
• Пептические язвы
• Глаукома
• Вторичная аменорея
• Эректильная дисфункция

95. Осложнения ГК терапии, возникающие в начале лечения

• Нарушение сна, эмоциональная
лабильность
• Повышение аппетита, нарастание
массы тела
• Артериальная гипертензия
• Гипергликемия
• Кушингоидный синдром
• Миопатии
• Снижение иммунитета

96. Осложнения ГК терапии, возникающие при продолжительном лечении

• Остеопороз
• Атрофия кожи
• Катаракта
• Атеросклероз
• Жировое перерождение печени
• Задержка роста

97. Топические ГКС– основные требования

• Высокая фармакологическая активность в
месте применения.
• Низкая системная биодоступность за счет
плохого всасывания или быстрого и полного
метаболизма при прохождении через печень.
• Отсутствие влияния на процессы
метаболизма в организме, снижение частоты
и выраженности нежелательных реакций.
• Расширение терапевтических возможностей и
длительного безопасного использования.

98. Основные пути топического применения ГК

• Интраназальный
(аллергический ринит)
• Интрабронхиальный
(бронхиальная астма, ХОБЛ)
• Накожный
(разнообразные кожные
заболевания)

99. Глюкокортикоиды для иннгаляционного применения

Беклометазон
Будесонид
Флютиказон
Мометазон
Циклосонид

100.

101. Фармакокинетика кортикостероидов при ингаляционном введении

Ротовая полость и
ротоглотка
отложение в легких
проглоченная фракция
60 -80% из этой фракции
танспортируется в глотку
и проглатывается
абсорбция со слизистой
бронхов (А)
всасывание
в ЖКТ
первичный
печеночный
метаболизм
(70-90%)
активное
вещество из
ЖКТ (В)
системная
циркуляция
(А+В)
Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания, под ред. А.Г.Чучалина, 2004, Allen, 2000

102. Системная биодоступность ИГКС после попадания в желудочно-кишечный тракт

Название
препарата
Биодоступность
(%)
Беклометазона
дипропионат
20
Будесонид
11-13
Флутиказона пропионат
около 1
Мометазона
фуроат
менее 1

103. Дозы ТКС для интраназального введения

Препарат
Форма
выпуска
Суточная
доза
(мкг)
Кратность
введения за
сутки
Бекламетазон
Ингалятордозатор,
назальный
спрей
200-400
2
Флунизолид
Ингалятордозатор
150-300
2-3
Будесонид
Ингалятордозатор,
назальный
спрей
200-400
2

104. Дозы ТКС для интраназального введения

Препарат
Форма
выпуска
Суточная
доза (мкг)
Флутиказон Назальный 200-400
Мометазон
спрей на
водной
основе
Назальный
спрей на
водной
основе
Кратность
введения за
сутки
1
1
200-400

105. Эквипотентные суточные дозы ИГКС

Препарат
Низкая
доза (мкг)
Средняя
доза (мкг)
Высокая
доза
(мкг)
Беклометазон
200-500
500-1000
1000-2000
Будесонид
200-400
400-800
800- 1600
Флутиказон
100-250
250-500
500 - 1000
Мометазон
200
400
800
Циклесонид
80-160
160-320
320-1280

106. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ИНГАЛЯЦИОННОМ И ИНТРАНАЗАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ

ИНТРАНАЗАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГАЛЯЦИОННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
ГК
ГК
Зуд в носу
Дисфония (осиплость)
Чихание
Кашель (ирритация)
Сухость слизистой
Ротоглоточный кандидоз
Носовые кровотечения
Перфорация носовой
перегородки

107. Классификация ГК для накожного применения

* Со слабой активностью
Гидрокортизон, преднизолон
* С умеренной активностью
Триамцинолон, флуметазон
* С высокой активностью
Мометазон, бетаметазон, флутиказон,
флуоцинолон, метилпреднизолона
ацепонат
* С очень высокой активностью
Клобетазон

108. Терапевтические эффекты топических стероидов при местном применении

Свойства
топических
стероидов

109. Факторы, определяющие активность накожных ГКС

Химическая структура стероида
Концентрация стероида в препарате
Состав основы
Скорость связывания молекулы стероида с
ГКС-рецепторами кожи
Длительность существования комплекса
ГКС-рецептор
Проницаемость кожи (ее рогового слоя)
Лекарственная форма
( мазь>крем>лосьон),

110. Контакты

www.labclinpharm.ru
www.clinpharm-spbgmu.ru
СНО по фармакологии, клинической
фармакологии