Слайд-сет Глюкофаж та Глюкофаж XR на затвердження(002) на 2С 2024 (1)

1. Глюкофаж® XR в терапії цукрового діабету 2-го типу (ЦД2)

UA-GLUC-KOL-052024-154

2. В 2022 році виповнилось сто років від дня відкриття метформіну

100 років
65 років
тому ірландські вчені Вернер та
Бел синтезували метформін з
компонентів лікарської рослини
Galega officinalis1
з дня першого клінічного
застосування препарату
Глюкофаж® Жаном Стерном
у Франції1
1. Bailey CJ. Diabetologia. 2017;60(9):1566-76
Galega
officinalis
Козлятник
аптечний

3.

1. Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;60(9):1566-1576. 2. Patade GR, Marita AR. Metformin: A Journey from countryside to the bedside. J Obes Metaib Res. (2014) 1:127-130. 3. French Health Ministry. Glucophage First Market Authorization. Journal Officiel. 1959. 4. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck
1997, page 34. 5. Le Ministre de Affaires Sociales. Glucophage retard, comprimés enrobes. 1967; NL5331 CV266. 6. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 7. 7. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 51. 8. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 69. 9. Glucophage.
Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 65. 10. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 72. 11. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 74. 12. Glucophage. Serving diabetology for 40 years. Merck 1997, page 78. 13. Blonde et al. astrointestinal tolerabilityof extended- release metformin
tablets compared to immediate-release metformin tablets: Results of a retrospective cohort study. Current Medical Research and Opinion, 2004: 20: 565-72. 14. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease Repository, Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Available from
https://www.niddkrepository.org/studies/dppos/ Last accessed February 2017. 15. ADA diabetes treatment guidelines 2016: Diab. care 2016 volume 39, S1. 16. ADA/EASD: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European
Association for the Study of Diabetes. Diabetologia (2015) 58:429-442. 17. AACE: Comprehensive type 2 diabetes management algorithm 2016. Endocr Pract. 2016: 22:84-113. 18. EMA assessment report and referral under article 31 of Directive 2001/83/EC. Metformin containing medicinal
products. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Metformin_31/WC500214246.pdf Last accessed March 2017

4. Національний інститут охорони здоров'я та вдосконалення медичної допомоги (NICE), 20221

Монотерапія метформіном
«Монотерапія метформіном залишається рекомендованим варіантом лікування першої лінії у пацієнтів
без високого ризику розвитку серцево-судинних захворювань, без хронічної серцевої недостатності або
встановленого серцево-судинного захворювання атеросклеротичного походження». "У деяких пацієнтів,
буде виявлено серцево-судинні захворювання або високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань, але
вони не зможуть приймати інгібітори SGLT2 <...> Комітет схвалив, що цим пацієнтам буде запропоновано лише
метформін як терапію першої лінії».
Двокомпонентна терапія
«<...> важливо послідовно додавати ліки <...> Комітет рекомендує починати лікування метформіном, а потім,
після переносимості метформіну, без зволікання додавати інгібітор- НЗКT2».
Поступова корекція дози
«Дозу метформіну стандартного вивільнення поступово збільшують протягом кількох тижнів, щоб мінімізувати
ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту у дорослих з цукровим діабетом 2 типу».
Метформін пролонгованої дії
Якщо у дорослого пацієнта з цукровим діабетом 2 типу спостерігаються шлунково-кишкові ефекти при
застосуванні метформіну зі стандартним вивільненням, розглядається можливість пробного застосування
метформіну пролонгованої дії.
Інгібітор НЗКТГ2 – інгібітор натрійзалежного ко-транспортера глюкози типу 2
1. Moran 2022, DOI 10.1136/bmj.o775

5. Американська асоціація клінічних ендокринологів (ADA), 20221

Метформіну часто віддають перевагу в якості початкової терапії для більшості пацієнтів
з вперше діагностованим ЦД 2-го типу. Після початку лікування метформіном його слід продовжувати до
тих пір, поки він переноситься і не протипоказаний.
Метформін має низький ризик розвитку гіпоглікемії, не впливає на масу тіла
Він має стійкий антигіперглікемічний ефект, і деякі дослідження свідчать про його користь для серцевосудинної системи.
Метформін досить ефективний при прийомі в комплексі з іншими препаратами.
Рання комбінована терапія
У деяких пацієнтів з більш раннім діагнозом ЦД 2-го типу та більш тяжкою гіперглікемією (A1C 7,5%)
досягнення цільового рівня A1C при застосуванні одного препарату малоймовірне, слід розглянути
можливість ранньої комбінованої фармакотерапії, як правило, з включенням метформіну.
Захворювання нирок: покращення глобальних результатів
(KDIGO), 2022
Метформін рекомендований до застосування більшості пацієнтів з ЦД2 та ХХН зі значенням рШКФ > 30
мл/хв/1,73 м2, хоча рекомендується ретельний відбір пацієнтів та коригування дози у бік зменшення
залежно від рШКФ. Метформін виявився безпечним та ефективним і є широко доступною основою для
покращення глікемічного контролю у пацієнтів з ЦД 2-го типу.
рШКФ – розрахункова швидкість клубочкової фільтрації; ЦД 2-го типу – цукровий діабет 2 типу; ХХН – хронічна хвороба нирок
1. Blonde 2022, DOI 10.1016/j.eprac.2022.08.002. 2. De Broer, 2022 DOI 10.1016/j.kint.2022.08.012

6. Порушення метаболізму глюкози можуть розвинутися за багато років до того, як пацієнтам буде поставлено діагноз ЦД 2Т1,2

Початок
Встановлення
діагнозу
Функція B-клітин
Інсулінорезистентність
Секреція інсуліну
Постпрандіальний рівень глюкози
Рівень глюкози натще
Мікросудинні ускладнення
Макросудинні ускладнення
Переддіабет
1.Nathan DM. N Engl J Med 2002; 347: 1342–9 [164].
2. Piya, M. et al. British journal of clinical pharmacology 70 5 (2010): 631-44
Цукровий діабет 2-го типу

7. Залежність дози метформіну (Глюкофаж®) та вплив на інсулінорезистентність1

Проспективне нерандомізоване когортне
дослідження за участю 108
інсулінорезистентних жінок із СПКЯ, які
страждали надмірною вагою та ожирінням,
віком від 22 до 35 років. Усі пацієнтки
отримували 1500 мг метформіну
(500 мг 3 рази/добу) протягом перших
6 місяців.
Наприкінці цього періоду оцінювали індекс
інсулінорезистентності, у пацієнтів, у яких не
відбулася нормалізація індексу НОМА, дозу
збільшували до 2500 мг/добу (500 мг на
сніданок і 1000 мг на обід і вечерю) протягом
додаткових 6 місяців.
Результати: Загальні результати показали хорошу відповідь на терапію метформіном у
інсулінорезистентних пацієнтів із СПКЯ, також було виявлено нормалізацію індекса HOMA.
При вищій дозі метформіну пацієнти з ожирінням досягли хорошої відповіді на терапію, покращивши
ІМТ, менструальний цикл, рівень холестерину та зменшення рівня андрогенів.
G. MORGANTE, M.G. MASSARO, Metformin doses and body mass index: clinical outcomes in insulin resistant polycystic ovary syndrome women, European Review for Medical and
Pharmacological Sciences 2020; 24: 8136-8142

8. Глюкозознижувальні ефекти монотерапії метформіном та іншими препаратами

У середньому метформін знижує рівень HbA1c на 1–2 %, що вдвічі перевищує очікуване зниження при
застосуванні інгібітора НЗКТГ-2, і-ДПП-4, а-ГПП-1 або тіазолідиндіонів
Метформін
Тіазолідиндіони
АР ГПП-1
iDPP-4
і-НЗКТГ2
1,0-2,0%
0,5-1,4%
0,5-1,0%
0,5-0,8%
0,8-0,9%*
Зниження HbA1c на 1-2% також можна очікувати при застосуванні похідних сульфонілсечовини, але це
пов'язано з ризиком збільшення маси тіла та гіпоглікемії
ДПП-4 – дипептидилпептидаза 4 типу; а-ГПП-1 є агоністом глюкагоноподібних пептидних рецепторів; HbA1c – глікований гемоглобін; ТЗД – тіазолідиндіон.
* Клінічні рекомендації «Алгоритми спеціалізованої медичної допомоги хворим на цукровий діабет». За редакцією І.І. Дєдова, М.В. Шестакової, А.Ю. Майорова. 9-е видання, 2019
Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32:193-203.

9. Високий вихідний рівень HbA1c та раннє застосування метформіну сприяли нормалізації HbA1c

Мета:
вивчити
ефект
застосування
метформіну у хворих на ЦД 2-го типу,
Як
лінія
прийому
впливає
на
дію
метформіну, для вивчення особливостей
пацієнтів,
у
яких
спостерігається
поліпшення рівня глюкози в крові
N-201 N -24 тижні
Раннє призначення
метформіну забезпечує більш
значне покращення рівня
глюкози в крові1
ЦД 2-го типу – цукровий діабет 2 типу; HBA1c – глікований гемоглобін
1. Harrada 2022, DOI 10.1507/endocrj.EJ22-0330
Зміна HbA1c на 24 тижні за лінією метформіну
Зміна рівня HbA1c (%)
Дослідження
METRO:
Ретроспективний
аналіз ефективності метформіну при ЦД 2го типу (Японія)
Тиждень 0
Черговість призначення метформіну:
12 тиждень
24 тиждень

10. Збільшення дози метформіну було настільки ж ефективним, як і додавання іншого препарату для лікування ЦД 2-го типу для

Ретроспективне когортне дослідження
(Інтегрована система охорони здоров'я США)
за участю пацієнтів, які не контролювалися
монотерапією метформіном протягом ≥ 90
днів, які проходили інтенсифікацію лікування
при збільшенні дози метформіну або
додаванні іншого препарату для лікування
ЦД 2-го типу
Глікемічний контроль статистично не
відрізнявся в обох когортах:
скориговане співвідношення ризиків 1,28
(95% ДІ 0,98–1,68)
Вірогідність не досягнення
глікемічного контролю
Збільшення дози метформіну було настільки ж ефективним, як і
додавання іншого препарату для лікування ЦД 2-го типу для
досягнення глікемічного контролю
2 когорты, n = 1167
2 когорти
пацієнтів,
Средняя
доза
n=1167.
метформина на
Середня
доза
метформіну
исходном
уровне:
на1057
початку
1057(+/-521)
(±521)
Час від початку інтенсифікації терапії
(дні)
ДІ – довірчий інтервал; ЦД2 – цукровий діабет 2 типу1.
Mahabaleshwarkar 2019, DOI 10.1089/pop.2018.0158

11. Збільшення дози метформіну призводило до максимального зниження рівня HbA1c

Більш високий рівень HbA1c на вихідному рівні пов'язаний з більш вираженим зниженням
HbA1c при збільшенні дози метформіну1
Поступове збільшення дози метформіну
в якості монотерапії протягом 3 місяців
низький 500 мг/добу
середній 500 – < 1000 мг/добу
високий ≥ 1000 мг/добу
HBA1c – глікований гемоглобін
1. Gao 2022, DOI 10.1016/j.diabres.2022.109874
Аналіз HbA1c на вихідному рівні:
A) 7 – < 8 %
B) 8 – < 9 %
C) ≥ 9 %

12. Антигіперглікемічна ефективність не залежить від ваги

Середні зміни рівня
HbA1c(%)
Без ожиріння
Ожиріння*
n = 1,701
Пацієнти, які
отримували
метформін
(обсерваційне
дослідження)
р = 0,11
Зниження ІМТ на 5 кг/м2 збільшує реакцію HbA1C на метформін на 0,08%
*ІМТ 30 кг/м2
ІМТ – індекс маси тіла; HBA1c – глікований гемоглобін1.
Donnelly LA et al. Diabet Med 2006;23:128-33.

13. Ускладнення, які вже є у пацієнтів на момент постановки діагнозу цукровий діабет 2 типу

МІКРОВАСКУЛЯРНІ
ЗАХВОРЮВАННЯ
21% Ретинопатія
ПЕРИФЕРИЧНІ
НЕЙРОПАТІЇ
66% Імпотенції
АРТЕРіАЛЬНА
ГіПЕРТЕНЗІЯ
66%
МАКРОВАСКУЛЯРНІ
ЗАХВОРЮВАННЯ
38% Інсульт / ТІА
ЗАХВОРЮВАННЯ
ПЕРИФЕРИЧНИХ
АРТЕРІЙ
45% пульсації
ТіА – транзиторна ішемічна атака; ЕКГ – електрокардіограма
1. Adapted from: UKPDS Group: Diabetes Res 1990; 13: 1-11
Відсутність
Порушення
Зменшення вібраційної
49% рефлексів
51% чутливості
34% Інфаркт
33% зміни на ЕКГ
міокарду
Переміжна
37% кульгавість
Патологічні
Ішемічні зміни
46% шкіри

14. Глюкофаж® значно знижує частоту виникнення будь-яких ЦД2-асоційованих кінцевих точок у пацієнтів з надмірною масою тіла і ЦД

Глюкофаж® значно знижує частоту виникнення будь-яких ЦД2асоційованих кінцевих точок у пацієнтів з надмірною масою
тіла і ЦД 2-го типу
Діабет-асоційовані кінцеві точки
% пацієнтів
Метформін vs дієта
Дієта
Інсулін або похідні СС
-32%*
Метформін
Метформін vs ПСС
або інсулін
Ангіопротективний ефект після 6
місяців застосування
Час від рандомізації (роки)
* Метформін проти дієти (р = 0,0023)
ПСС – похідні сульфонілсечовини; СС – сульфонілсечовини; ЦД2 – цукровий діабет 2 типу
1. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854-65
UKPDS

15. Уроки UKPDS: Глюкофаж® ефективний у зниженні загальної та пов'язаної з нею смертністю від ЦД 2-го типу та первинною

профілактикою інфаркту міокарда
UKPDS
Група
Метформіну
Група інтенсивної
терапії
ПСС/інсуліну
(n=951)
(n = 342)
Ризик*
P
Ризик*
P
Смертність, пов'язана з цукровим
діабетом
↓42%
0,017
↓20%
0,19
Смертність від будь-якої причини
↓36%
0,011
↓8%
0,49
↓32%
0,0023
↓7%
0,46
Інфаркт міокарда
↓39%
0,01
↓21%
0,11
Інсульт
↓41%
0,13
↓14%
0,60
Будь-яка пов'язана кінцева точка
з ЦД 2типу
*У порівнянні зі стандартною групою терапії (дієтою)
ПКМ – похідні сульфонілсечовини; ЦД – цукровий діабет; ЦД2 – цукровий діабет 2 типу
1. UKPDS 34. Lancet
1998;352:854-65

16. Механізм дії по відношенню до серцево-судинної системи

Крім антигіперглікемічних механізмів, для метформіну описано незалежний вплив контролю
глюкози на серце і судини
Антигіперглікемічні механізми
Скелетні м’язи
• ↓ Інсулінорезистентність
• Поліпшення
мікроциркуляції
Печінка
• ↓ Глюконеогенез
• ↓ Інсулінорезистентність
Жирова тканина
• ↓ Інсулінорезистентність
• Поліпшення мікроциркуляції
Кишечник
• ↑ Метаболізм глюкози
1. Schernthaner, DOI 10.1016/j.metabol.2022.155160
Кардіопротекторні механізми
Міокард
• Змінена біоенергетика
мітохондрій
• Зниження апоптозу
кардіоміоцитів
Серцево-судинна система
• ↑ Функція ендотелію
• ↓ Здатність до згортання крові
• ↓ Окислювальний стрес
• ↓ Запалення
• ↓ Адгезія моноцитів
• ↓ Формування неоінтіми
• ↓ Знижене глікоокислення

17. Метформін (Глюкофаж® ) знижує смертність від усіх причин та ризик серцево-судинних захворювань у людей з ЦД 2-го типу та

атеросклеротичною хворобою СС
19 691 пацієнт (реєстр REACH*) з ЦД та
атеросклеротичним ССЗ, які отримували (n =
7457) або (n = 12 234) не отримували
метформіну
У групі метформіну:
Загальна смертність від усіх причин була
нижчою на 24% (RR, 0,76; 95% ДІ, 0,650,89;Р = 0,001)
Смертність від серцево-судинних
захворювань- на 21% (RR, 0,79; 95% ДІ,
0,65-0,96; Р = 0,02)
Сумарна СС-точка (смертність, інфаркт,
інсульт) на 12% (ВР, 0,88; 95% ДІ,0,79-0,99; Р
= 0,04)
% пацієнтів із подіями
2-річне спостереження
Смертність від будь-якої причини
* REACH - Зменшення атеротромбозу для збереження здоров'я
CI – довірчий інтервал; PR – коефіцієнт ризику; ЦД – цукровий діабет; ЦД 2-го типу – цукровий діабет 2 типу; КК – серцево-судинна; ССЗ – серцево-судинні захворювання
1. Roussel R et al. Arch Intern Med. 2010;170:1892-1899.
Метформін
Місяці

18. Метформін (Глюкофаж®)підвищує виживаність пацієнтів з ЦД 2-го типу та серцевою недостатністю

Період спостереження до 2 років
Криві виживаності при терапії метформіном у
когорті, що відповідала оцінці схильності
Оцінка виживанності по
Каплану-Мейєру
Обсерваційне дослідження когорти з 6185
амбулаторних пацієнтів з ЦД 2 + ХСН, які
отримували (n = 1561) або не отримували
(n = 4624) метформіну в схемі
гіпоглікемічної терапії
Рівень летальності серед тих, хто
отримував метформін, був на 24 %
нижчим
(RR 0,76, 95% ДІ 0,63-0,92, р< 0,01)
CI – довірчий інтервал; PR – коефіцієнт ризику; ЦД 2-го типу – цукровий діабет 2 типу; ХСН – хронічна серцева недостатність
1. Aguilar D et al. Circ Heart Fail 2011; 4: 53–58
Метформін (n=1561)
Без метформіну(n=4624)
Час (дні)

19. Метформін( Глюкофаж®) знижує смертність від серцево-судинних захворювань, смертність від усіх причин та серцево-судинні події у

пацієнтів з ІХС
Смерть від
усіх причин
хворих на ІМ
Смерть від усіх
причин у
пацієнтів з ХСН
СС-події
у пацієнтів з
ХСН
Смертність
від
всіх причин
Смертність
від СС
-33%
-19%
-17%
-21%
-17%
-16%
(ВР = 0,67,
ДІ = 0,6-0,75,
(ВР = 0,81,
ДІ = 0,79-0,84,
(ВР = 0,83,
ДІ = 0,78-0,89,
(ВР = 0,79,
ДІ = 0,68-0,92,
(ВР = 0,84,
ДІ = 0,84-0,87,
(ВР = 0,83,
ДІ = 0,7-0,98,
р<0,00001)
р<0,00001)
р<0,00001)
р=0,003)
р<0,00001)
р=0,003)
Події серцевосудинні
Мета-аналіз 40 досліджень з жовтня 2018 року, понад 1 мільйон пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та ІХС
Мета-аналіз 40 досліджень з жовтня 2018 року, понад 1 мільйон пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та ІХС
ДI – довірчий інтервал; ІХС – ішемічна хвороба серця; ІМ – інфаркт міокарда; PR – коефіцієнт ризику; КК – серцево-судинна; ХСН – хронічна серцева недостатність
1. Han et al. Cardiovasc Diabetol (2019) 18:96 https://doi.org/10.1186/s12933-019-0900-7

20. Застосування метформіну Глюкофаж® значно знижувало ризик інсульту (-33%) порівняно з його відсутністю

Дослідження
Застосування метформіну
Глюкофаж® значно знижувало
ризик інсульту (-33%)
порівняно з його відсутністю
Метформін
Інсульт Без інсульту
Без метформіну
Інсульт Без інсульту
Відношення ризиків
С95% ДІ
Вага
(%)
Рандомізоване клінічне доcлідження
Аналіз 21 дослідження за участю 1 392 809
пацієнтів показав, що монотерапія
метформіном була ефективною для зниження
ризику інсульту як при РКД (ВР = 0,66, 95% ДІ:
0,50, 0,87 р = 0,004), так і в когорті
дослідження (RR = 0,67, 95% ДІ: 0,55, 0,81, p
< 0,0001).
В цілому
Модель із випадковими ефектами REML
CI – довірчий інтервал; PR – коефіцієнт ризику; РКД – рандомізоване контрольоване дослідження1.
Parsa Paridari, and all, https://doi.org/10.1016/j.dsx.2023.102721
Інформація призначена для медичних працівників
Ретроспективне когортне доcлідження

21. Мікросудинні ускладнення: ДАРП

Діабетична ретинопатія (ДАРП) є одним з найбільш поширених ускладнень, пов'язаних з
цукрового діабету, поширеність якого оцінюється в 382 мільйони людей у всьому світі.
Це основна причина сліпоти серед дорослих працездатного віку в Сполучених Штатах. Більше 25%
пацієнтів з цукровим діабетом матимуть ту чи іншу форму ДАРП2,3.
Інтенсивне лікування цукрового діабету знижує захворюваність на цукровий діабет
а також прогресування ДАРП, потреба в майбутніх офтальмологічних операціях та потенційно
покращена зорова функція, про яку повідомляють пацієнти1.
Повідомлялося, що метформін уповільнює розвиток і полегшує тяжкість ДАРП10, а також знижує ризик
розвитку ДАРП незалежно від глікемічного контролю11:
У дослідженні UKPDS було показано, що метформін значно знижує ризик
багатьох ускладнень цукрового діабету, включаючи ретинопатію4
Публікація LI 2018, продемонструвала статистично значуще зниження ризику прогресування ДАРП
пацієнтів з тривалим перебігом ЦД 2-го типу (≥ 15 років) при одночасному прийомі метформіну не
менше п'яти років5
ЦД 2-го типу – цукровий діабет 2 типу; ДАРП – діабетична ангіоретинопатія
1. Standards of medical care in diabetes 2022, DOI 10.2337/dc22-S012; 2. Sinclair 2019, DOI 10.3389/fendo.2019.00843; 3. Martinez 2022, DOI 10.33590/emjdiabet/21-00180; 4. UKPDS
34 1998, DOI10.1016/S0140-6736(98)07037-8; 5. Li 2018, DOI: 10.1155/2018/2801450; 6. Ryu 2018, https://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2147143; 7. Han 2018,
DOI10.1371/journal.pone.0193031; 8. Ding 2021, DOI 10.7150/thno.64706; 9. Hsu 2021, DOI 10.3390/ijms22179453; 10. Zhang 2017, Am J Transl Res 9:5558-5566; 11. Psaras 3019,
ARVO meeting abstract 5360

22. Мікросудинні ускладнення: ДАРП

Ryu et al. показали, що
проліферативна ДАРП розвивалася
меншою мірою у пацієнтів з
довготривалим ЦД 2-го типу (≥ 20
років), які отримували метформін,
порівняно з групою, яка не
отримувала метформін: 27,3 % у
порівнянні. з 45,5% відповідно1.
Сприятливий вплив метформіну на
сітківку ока пояснюється
пригніченням ангіогенезу та
зменшенням запалення сітківки2.
Крім того, повідомлялося, що
метформін пригнічує запалення,
утворення АФК, старіння
ендотеліальних клітин та
неоваскуляризацію шляхом модуляції
AMПK та SIRT-13.
Всі випадки
Так
Ні
Жінки
Так
Ні
Чоловіки
Так
Ні
Негроїди
Так
Ні
Доза метформіну (мг)
ДАРП легкого/
помірного ступеня
Непроліферативна діабетична
ретинопатія/ проліферативна діабетична
ретинопатія
АМПК – активована адозин- монофосфат протеїнкіназа; ДР – діабетична ретинопатія; ДАРП – діабетична ангіоретинопатія; ЦД 2-го типу – цукровий діабет 2 типу; p - тест LogRank
1.
Li Y, Ryu C, Munie M, et al. Association of Metformin Treatment with Reduced Severity of Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetic Patients. J Diabetes Res. 2018;2018:2801450
2.
New Insight into the Effects of Metformin on Diabetic Retinopathy, Aging and Cancer: Nonapoptotic Cell Death, Immunosuppression, and Effects beyond the AMPK Pathway,Int J Mol Sci.2021 Sep;
22(17): 9453.doi:10.3390/ijms22179453
Білі
Так
Ні

23. Цукровий діабет і ризик тромбоутворення. Протромботичний стан

Цукровий діабет порушує фізіологічну рівновагу між згортанням крові і фібринолізом, приводячи до протромботичного
стану.
Гіперчутливість
тромбоцитів
Порушення згортання
крові
Гіперфібриноліз
УТВОРЕННЯ ТРОМБІВ, РЕЗИСТЕНТНИХ ДО ФІБРИНОЛІЗУ
ПРОТРОМБОТИЧНІ
УМОВА
Метаболічні оптимізації, такі як контроль рівня глюкози, зниження рівня ліпідів і втрата маси тіла, зменшують
тяжкість порушень згортання крові у хворих на цукровий діабет на додаток до антитромбоцитарної та
антикоагулянтної терапії.
1. Bryk-Wiązania 2021, DOI 10.1186/s12933-021-01372-w . 2. Lipinski 2012, DOI 10.20452/pamw.1201. 3. Li 2021, DOI 10.3390/jcm10112419

24. Ліпіди: класи препаратів для лікування цукрового діабету і дисліпідемія

Інгібітор НЗКTГ2
Дисліпідемія (часто)
Тіазолідиндіон
Гіперхолестеринемія,
гіперліпідемія (часто)
Інгібітори ДПП-4
Дисліпідемія (нечасто)
Узагальнено вплив різних класів
препаратів на ліпідний профіль:
• Метформін виявляє (принаймні помірний)
сприятливий вплив на всі параметри
ліпідного спектра. Цей сприятливий ефект
відображений в розділі «Механізм дії»
інформації про Глюкофаж:®
• Метформін може покращувати ліпідний
профіль в осіб з гіперліпідемією.
Клас лікарських
засобів
Загальний
холестерин
Метформін4
Інгібітори НЗКТГ
-21
Тіазолідіндіони2
Розіглітазон
Піоглітазон
Агоністи
рецепторів ГПП-13
Інгібітори ДПП-43
ГПП-1 – глюкагоноподібний пептид-1; інгібітори DPP4 – інгібітори дипептидилпептидази-4; інгібітор NGLT2 – інгібітор натрій-глюкозного котранспортера типу 2;
ЛПНЩ – ліпопротеїди низької щільності; ЛПВЩ – ліпопротеїди високої щільності
1. Sanchez-Garcia 2020, DOI 10.1016/j.phrs.2020.105068. 2. Chiquette 2004, DOI 10.1001/archinte.164.19.2097. 3. Dar 2022, DOI 10.1016/j.amsu.2022.103633. 4.
Lin 2018, DOI 10.7717/peerj.4578. 5. Solymar 2018, DOI 10.1371/journal.pone.0207947
Холестерин
ЛПНЩ
Холестерин
ЛПВЩ
Тригліцери
ди
Інформація призначена для медичних працівників
Класи препаратів для лікування діабету з
зареєстрованими ліпідними побічними
реакціями

25. Висновки:

Мікро- і макросудинні ускладнення
виникають вже на стадії
преддиабету
Своєчасне лікування метформіном
сприяє профілактиці ускладнень
Метформін знижує ризик розвитку
ДАРП, уповільнює його
прогресування і полегшує тяжкість
захворювання, тим самим
зменшуючи інвалідність по зору
Метформін асоціюється з меншим
ризиком термінальної стадії
ниркової недостатності
ДАРП – діабетична ангіоретинопатія; КК – серцево-судинна
Метформін значно покращував
ендотелієвозалежну вазодилатуючу
відповідь, що призводило до зниження
ризику серцево-судинних захворювань
Метформін має позитивну
антикоагулянтну дію та запобігає
утворенню тромбів, стійких до
фібринолізу
Метформін може позитивно впливати на
ліпідний профіль у пацієнтів з
гіперліпідемією
Прийом метформіну знижує ризик
інсультів і кількість госпіталізацій з цієї
причини

26. Метформін та когнітивні розлади

27. Судинні когнітивні порушення

Інсульт
Атеросклероз,
артеріальна гіпертензія,
цукровий діабет, хвороби
серця та ін.
«Німі»
церебральні
інфаркти
Когнітивні порушення
Мікрокрововиливи
Ішемія мозку

28. Фактори, що підвищують ризик легкого (помірного) прогресування когнітивних порушень при деменції, у пацієнтів з переддіабетом

та ЦД
2-го типу
Тривалість цукрового
діабету
Тривалість цукрового
діабету протягом 5
років і більше підвищує
ризик розвитку деменції
на 40-60%
Епізоди тяжкої
гіпоглікемії
підвищують ризик
розвитку деменції,
Глікемічний контроль
Більш високі глікемічні
значення пов'язані з
більшим ризиком розвитку
деменції (для пацієнтів
молодше 85 років)
Наявність ряду
серцево-судинних
захворювань є
значущим фактором
високого ризику
розвитку деменції
Вік пацієнтів
Пацієнти у віці 75-85 років мають вдвічі більший
ризик розвитку деменції, ніж пацієнти у віці 65-74
років
ЦД2 – цукровий діабет 2 типу
1. Pal K, Mukadam N, Petersen I, Cooper C. Mild cognitive impairment and progression to dementia in people with diabetes, prediabetes and metabolic syndrome: a systematic review
and metaanalysis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2018 Nov;53(11):1149-1160.

29. Фактори, що знижують ризик легкого (помірного) прогресування когнітивних порушень при деменції, у пацієнтів з предіабетом та ЦД

Застосування цукрознижувальних препаратів
Прийом деяких пероральних препаратів, що знижують рівень глюкози (не інсулінів),
знижує ризик деменції
Застосування статинів
Прийом статинів знижує ризик розвитку
деменції
ЦД2 – цукровий діабет 2 типу
1. Pal K, Mukadam N, Petersen I, Cooper C. Mild cognitive impairment and progression to dementia in people with diabetes, prediabetes and metabolic syndrome: a systematic review and
metaanalysis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2018 Nov;53(11):1149-1160.
Інформація призначена для медичних працівників
Фактори, що знижують ризик легкого (помірного) прогресування
когнітивних порушень при деменції, у пацієнтів з предіабетом та ЦД 2го типу
64

30. Механізм впливу метформіну на когнітивні функції

1
Запобігають гіперінсулінемії, яка сприяє
утворенню β-амілоїдних бляшок у
головному мозку та виникненню хвороби
Альцгеймера1
2
Зменшує утворення кінцевих продуктів
глікації2, а також запалення та окислювальний
стрес3
1. Qiu WQ, Folstein MF ((2006)) Insulin, insulin-degrading enzyme and amyloid-beta peptide in Alzheimer's disease: Review and hypothesis.
Neurobiol Aging 27: 190–198. 2. Beisswenger P, Ruggiero-Lopez D ((2003)) Metformin inhibition of glycation processes. Diabetes Metab 29: 6S95–
103. 3. Cameron AR, Morrison VL, et al. ((2016)) Anti-inflammatory effects of metformin irrespective of diabetes status. Circ Res 119: 652–665.
Информация предназначена для специалистов здравоохранения
Механізм впливу метформіну
на когнітивні функції
68

31. Застосування метформіну пацієнтам похилого віку (55+) з цукровим діабетом асоціювалося зі зменшенням розвитку когнітивних

порушень*, особливо при тривалому застосуванні
Проспективне популяційне дослідження за участю пацієнтів літнього віку (> 55 років), n=365, 4
роки спостереження
Три групи пацієнтів:
1 група: 161 хворий на
цукровий діабет без
метформіну
2 група: 144 хворих на
цукровий діабет,
метформін 0-6 років
3 група: 90 хворих на
цукровий діабет,
метформін > 6 років
Співвідношення шансів когнітивних порушень при 4-річному спостереженні
Застосування МФ vs. без
МФ
Застосування МФ більше 6
років vs. 6 та менше
6 років
-51%*
-73%*
(95%ДИ 0.25-0.95)
(95%ДИ 0.12-0.60)
* На основі короткої шкали оцінки психічного
стану
МФ – метформін, ЦД – цукровий діабет
1. T.P. Ng et al. Journal of Alzheimer’s Disease 41 (2014) 61–68

32. Деменція

91
Загальна кількість
справ протягом 6
років
(8,2%)*
Група без
ЦД
(6%)*
ЦД +
Метформін
(14,5%)*
Група без ЦД без
Метформіну
* Щодо цієї групи
ЦД – цукровий діабет; МФ – Метформін
1. Samaras K, et a. Metformin Use Is Associated With Slowed Cognitive Decline and Reduced Incident Dementia in Older Adults With Type 2 Diabetes: The Sydney Memory and
Ageing Study. Diabetes Care. 2020 Nov;43(11):2691-2701. doi: 10.2337/dc20-0892. Epub 2020 Sep 23. PMID: 32967921.

33. Метформін: молекулярні та метаболічні ефекти

Ефекти
Втрата ваги
Опис
• Зниження апетиту і підвищена секреція ГПП-1
• Зниження всмоктування вуглеводів (вплив на постпрандіальну глікемію)
Антигіперглікемічний
• Інгібування печінкового глюконеогенезу: інгібування циклу Кребса та/або окисного
фосфорилювання за допомогою активації АМФК
• Посилення інсуліно-опосередкованого транспорту глюкози в скелетних м'язах: активація
Антиліпідемічний
Захищає β клітини
Гепатопротекторний
Онкопротекторний
Кардіопротекторний
• експресія та переміщення з внутрішньоклітинного пулу GLUT-4
• Посилення етерифікації ВЖК та пригнічення ліполізу в жировій тканині
• Зниження глюкози та ліпотоксичності: збереження β клітинної маси
• Зниження інсулінорезистентності печінки та покращення ліпідного профілю
• Непрямий ефект: через зниження інсулінорезистентності та зниження рівня ІФР-1
• Прямий ефект: через AMPK-залежні та AMPK-незалежні клітинні шляхи
• Втрата маси тіла та покращення ліпідного профілю протягом тривалого періоду
прийому препарату
• Невизначені серологічні або ендотеліальні фактори, такі як інгібітор активатора
плазміногену-1
ВЖК – вільні жирні кислоти; АМФК – аденозинмонофосфатна протеїнкіназа; ГПП-1 – глюкагоноподібний пептид-1; ІФР-1 – інсуліноподібний фактор росту 1; GLUT-4 –
конвеєр глюкози типу 4
1. Cicero AFG, et al. Arch Med Aci 2012;8(5):907–17.
96

34. Метформін. Плейотропні ефекти

Печінка
↓ Вироблення і
вивільнення глюкози в
печінці
↑ Ліполіз, ↓ накопичення
ліпідів
Кишечн
ик
↑ Метаболізм глюкози в
кишечнику
↑ Секреція ГПП-1, ↓
активність
ДПП-4
Модуляція кишкової
мікробіоти
Жир, м'язи
Головний мозок
↑ Поглинання глюкози в
плазмі крові, ↑
глікогеноліз
↑ Ліполіз
ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4; ГПП-1 – глюкагоноподібний пептид-11. Bailey CJ, et al. Br J Pharmacol 1994;112(2):671–5. 2.Cho YM, et al. Diabetologia 2011;54(2):219–
22. 3. Green BD, et al. Eur J Pharmacol 2006;547(1-3):192–9. 4. Malin SK, et al. Curr Opin.
5. Endocrinol Diabetes Obes 2014;21(5):323–9. 6.Hundal HS, et al. Endocrinology 1992;134(3):1165–73. 7. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–65. 8. Virally M, et al. Diabetes
Metab 2007;33(4):231–44.
↓ Апетит

35.

Метформін модулює колонізацію кишечника
специфічними бактеріями, які підвищують чутливість
печінки та жирової тканини до інсуліну
Лактобактерії сприяють
вивільненню ГПП з Lклітин, збільшуючи
апікальну експресію
котранспортера SGLT1.
Чисельність Fusobacterium nucleatum і
Firmicutes (наприклад, Clostridium
perfringens) зменшується. Зменшення
вмісту клостридій змінює метаболізм
жовчних кислот і зменшує вміст
прозапальних жовчних кислот
(дезоксихолевої кислоти та
тауродезоксихолевої кислоти)
Кількість видів, що продукують
коротколанцюгові жирні кислоти
(SCFA) (Butyrivibrio, Bifidobacterium
bifidum і Megasphaera), зростає.
SCFA стимулюють протизапальну дію
та покращують метаболізм за рахунок
GPR41- та GPR43-опосередкованої
активації AMPK у багатьох тканинах.
Метформін блокує
проникнення ЛПС
(ліпополісахаридів)
через слизову оболонку
кишечника
АМРК – аденозинмонофосфатна протеїнкіназа; ГПП - глюкагоноподібний пептид; ЛПС – ліпополісахаридна транслокація
1. Prattichizzo F et al., Ageing Research Reviews 48 (2018) 87–98.
Збільшується кількість видів, що
продукують слиз (Akkermansia muciniphila).
A. muciniphila сприяє підвищенню бар'єрної
функції кишечника, обмеженню
проникнення ендотоксинів (наприклад,
ЛПС) у кровотік, що зменшує запальні
зміни в печінці та жировій тканині, тим
самим підвищуючи їх чутливість до інсуліну

36. Смертність від раку вища серед людей з порушеннями вуглеводного обміну

Дослідження DECODE – 17 європейських
когорт
26460 чоловіків та 18195 жінок
1966-2004
6-37 років спостереження
Смертність від раку зростала лінійно зі
збільшенням концентрації глюкози в крові
Відзначено значне зростання смертності від
раку шлунка, прямої кишки та печінки у
чоловіків з переддіабетом та цукровим
діабетом, а також від раку печінки та
підшлункової залози у жінок з цукровим
діабетом
1. Zhou, X. H., Q. Qiao, et al. (2010). Diabetologia 53(9): 1867-76.
Смертність від раку
(HR)
Чоловіки
Жінки
Предіабет
1,13
1,11
Латентний цукровий
діабет
1,27
1,31
Діабет
1,71
1,43
103

37. Метформін знижує онкологічну захворюваність та смертність серед пацієнти з ЦД 2-го типу

Мета-аналіз 11 досліджень, що оцінюють захворюваність на рак і смертність серед людей з ЦД 2-го типу,
зареєструвавши 4 042 випадки раку та 529 смертей, пов'язаних з раком
Захворюванність
Захворюванність -32%
-32%
Всього
Смертність -34%
Всього
* Значне зниження ризику раку підшлункової залози, печінки та легенів
ЦД2 – цукровий діабет 2 типу
1. DeCensi A et al. Cancer Prev Res (Phila). 2010 Nov;3(11):1451-61
Зниження ризику
на -32%
105

38. Додавання метформіну до неоад'ювантної хіміотерапії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та раком молочної залози забезпечує

вищу частоту відповіді на лікування
2529 пацієнтів, які
отримували неоад'ювантну
хіміотерапію з приводу раку
молочної залози на ранніх
стадіях у період з 1990 по
2007 рік
З них 155 – з цукровим
діабетом 2 типу.
Патологічна повна
відповідь (pCR) – відсутність
залишкових гістологічних
ознак пухлини після
хіміотерапії під час
хірургічного втручання (повна
патологічна відповідь)*.
*https://www.researchgate.net/post/What_is_the_meaning_of_pCR_in_breast_canc
er_patients ЦД2 – цукровий діабет 2 типу,
ПЦПП- пероральні цукропонижуючі препарати
1. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3297-302. doi: 10.1200/JCO.2009.19.6410
Метформін
Інші ПЦПП
Пацієнтки без ЦД 2
типу
106

39.

Досягнення глікемічного контролю знижувало ризик розвитку
гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з МАСХП та цукровим
діабетом 2 типу
Ретроспективна когорта хворих з
МАСХП та ЦД 2-го типу,
діагностованих у 130 закладах з
01.01.2004 р. по 31.12.2008 р.,
подальше спостереження з дати
встановлення діагнозу НАЖХП до
ГЦК, смерть або 31.12.2018 р. N=85
963 пацієнти з МАСХП та ЦД 2-го
типу. Загалом у 524 пацієнтів
розвинувся ГЦК у середньому за
10,3 року спостереження.
Найбільш поширеними методами
лікування були монотерапія
метформіном (19,7%),
Монотерапія препаратами (19,6%),
інсуліну (9,3%) та препаратами
сульфонілсечовини (13,6%).
Оптимальний
глікемічний контроль
(HbA1c <7%
протягом >80% часу)
VS
Субоптимальний
глікемічний контроль
(HbA1c >7%
>80% випадків)
ГЦК – гепатоцелюлярна карцинома; НАЖХП – неалкогольна жирова хвороба печінки; CI – довірчий інтервал; RR – відносний ризик
1. Kramer JR, Natarajan Y, Dai J, Yu X, Li L, El-Serag HB, Kanwal F. Effect of diabetes medications and glycemic control on risk of hepatocellular cancer in patients with
nonalcoholic fatty liver disease.
Hepatology. 2022 Jun;75(6):1420-1428. doi: 10.1002/hep.32244. Epub 2021 Dec 19. PMID: 34779535;
PMCID: PMC9107529
Ризик розвитку ГЦК
-31%
ОР 0,69; 95% ДИ 0,60–
0,77;
p < 0,0001

40. Раннє застосування метформіну пов'язане з меншою смертністю від раку

Раннє застосування метформіну пов'язане
зі зниженням смертності від раку, зі
зниженням ризику на 42 % при кожному
збільшенні дози метформіну на 1 г.
Пацієнти з цукровим діабетом
2 типи, які не приймали метформін,
показали підвищений рівень смертності від
раку порівняно із загальною популяцією
ВР – відносний ризик; ЦД2 – цукровий діабет 2 типу1.
Diabetes Care. 2010 Feb; 33(2): 322–326
Амбулаторне лікування цукрового діабету
2 типу в Нідерландах (ZODIAC)
Метформі
н,
Сукупна виживаність
(сметрність від раку),%
N=1353, спостереження протягом 11 років
(1998-2009). Медіана часу спостереження
становила 9,6 року, середній вік на
вихідному рівні становив 68 років, а
середній показник HbA1c становив 7,5 %.
стандартизований коефіцієнт смертності
від усіх причин (SMR) 2,22 (95% ДІ 2,032,42),серцево-судинні – 2,45 (2,15-2,79),
онкологічн.
Загалом 1,47 (1,22-1,76)
Інші ПЦПП,
Роки спостереження

41. Метформін покращує фібриноліз та знижує ризик тромбоемболічних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2 типу

HbA1c
Плацебо (n=23)
PAI-1
Метформін 1500 мг/день (n=25)
Метформін 3000 мг/день (n=27)
PAI-1 – тканинний активатор плазміногену-1; tPA – тканинний поліпептидний антиген; ЦД2 – цукровий діабет 2 типу
1. Grant PJ. Diabetes Care 1996;19:64-6
tPA антиген
*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. Placebo