Семинар феохромоцитома

1.

Феохромоцитома/
параганглиома

2.

Определение
Феохромоцитома и
параганглиома
–
это
гистологически
идентичные
нейроэндокринные
опухоли, развивающиеся из хромаффинных клеток мозгового
слоя
надпочечников,
параганглиев
симпатической
и
парасимпатической вегетативной нервной системы.
Рекомендован обобщенный термин «феохромоцитома/параганглиома» (ФХЦ/ПГ) с
учетом единой природы этих опухолей.
15-20%
80-85%
15-20%
Вненадпочечниковые
параганглиомы
Феохромоцитомы
Параганглиомы
головы и шеи
80-85%
Симпатические
параганглиомы
Ежегодная заболеваемость ФХЦ/ПГ составляет 0,4-9,5 случаев на 1 млн. человек.
ФХЦ/ПГ может манифестировать в любом возрасте, пик заболеваемости приходится на
четвертую-пятую декады жизни.

3.

МКБ10:
C74.1 Злокачественное новообразование мозгового слоя надпочечника
C75.5 Злокачественное новообразование аортального гломуса и других
параганглиев
E27.5 «Гиперфункция мозгового слоя надпочечников».
Любая ФХЦ/ПГ обладает метастазирующим потенциалом
Нет разделения на злокачественную
и доброкачетсвенную
«метастазирующая» и
«неметастазирующая»
Метастазы ФХЦ/ПГ
10-40% ФХЦ/ПГ – метастазирующие
Кости, печень, лимфатические узлы
(с гистологически подтвержденным
ростом опухоли), легкие.

4.

Параганглионарная система
Параганглии - это органы диффузной
нейроэндокринной системы, имеющие
общее
происхождение
с
ганглиями
вегетативной нервной системы.
Параганглии
представляют
собой
скопления
хромаффинных
нейроэндокринных
клеток,
развивающихся из нервного гребня и
мигрирующих в периоде эмбрионального
развития
в
периферические
анатомические структуры.
Параганглии
классифицируются
как
симпатические
или
парасимпатические,
исходя
из
локализации
и
взаимосвязи
с
симпатическими или парасимпатическими
нервами и ганглиями, соответственно.

5.

Симпатические параганглии
Парааксиальная локализация:
в симпатических ганглиях или рядом с
ними,
вдоль
паравертебральных
симпатических
цепей
и
нервов,
преимущественно
тех,
которые
иннервируют
органы
брюшной
полости, забрюшинного пространства
и таза.
Мозговое вещество надпочечников у
взрослых и орган Цукеркандля у плодов
являются
основными
симпатическими
параганглиями.
Локализация симпатических параганглиев и соответствующих
хромаффинных опухолей (выделено красным):
А. Мозговой слой надпочечников (феохромоцитома).
Б. Вненадпочечниковые симпатические параганглии преимущественно,
брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, реже грудной
клетки.

6.

Симпатические параганглии
Эффекторная
функция:
секреция
катехоламинов
(адреналин,
норадреналин,
дофамин), других биогенных
аминов, пептидов.
Механизм
функционирования
симпатического параганглия на примере
мозгового
слоя
надпочечника
(симпатоадреналовая система)

7.

ПараСимпатические параганглии
Локализация: голова от основания
черепа и шея, преимущественно по
ходу краниальных и шейных ветвей
языкоглоточного
и
блуждающего
нервов; реже – грудная клетка,
крайне редко – брюшная полость.
Каротидные
тельца
являются
основными
парасимпатическими
параганглиями.
Локализация парасимпатических параганглиев
хромаффинных опухолей (выделено красным):
и
соответствующих
А. Парасимпатические параганглии головы и шеи.
Б. Вненадпочечниковые парасимпатические параганглии грудной клетки (редко) и
брюшной полости (крайне редко).
За
исключением
двусторонних
каротидных телец, расположенных в
области бифуркации сонной артерии,
параганглии сильно различаются по
количеству и расположению, но
обычно
располагаются
вдоль
центральной оси тела.

8.

Хромаффинная реакция
Морфология
основана на сродстве
хромаффинных клеток к солям
хрома
Клубочковая
зона
пучковая
зона
Сетчатая
зона
Происходит из мозгового
вещества надпочечника
Четкие границы, капсула
обычно отсутствует
Диаметр обычно 3-5 см
приводит к окислению
катехоламинов
Мозговое вещество
придаёт клеткам коричневый
цвет при окраске дихроматом
калия

9. Особенности клинической картины с учетом локализации хромаффинной опухоли

Феохромоцитома/параганглиома
ПГ головы и шеи
(парасимпатические)
ФХЦ и симпатические ПГ
(грудная клетка, брюшная полость, малый таз)
Как правило, продуцируют катехоламины
Секторный фенотип ФХЦ/ПГ, интенсивность продукции
и инактивации КА, полиморфизмы и вариабельность
экспрессии адренергических рецепторов различных
локализаций определяют клиническую картину
заболевания
По мере увеличения размеров опухоль может вызвать
компрессионный синдром
Как правило, не продуцируют катехоламины, редко
изолированно секретируют дофамин
Характеризуются медленным ростом и длительным
латентным течением.
Возможно развитие компрессионного синдрома.
В случае вовлечения расположенных рядом нервов,
включая
блуждающий,
подъязычный
нервы,
симпатический ствол, возможно возникновение
соответствующей симптоматики: головной боли,
головокружения,
осиплости
голоса,
дисфагии,
синдрома Горнера, нарушения слуха.

10.

Этиология

11.

Герминальные и соматические мутации в патогенезе
феохромоцитомы/параганглиомы
Частота встречаемости герминальных мутаций у
пациентов с ФХЦ/ПГ – до 45%
Феохромоцитома/параганглиома
Спорадические
Взрослые
Наследственные
30-40%
40-50%
Драйверные гены
наследственной
предрасположенности
+
Драйверные гены
спорадических
ФХЦ/ПГ:
HRAS, BRAF, SETD2,
GFR1,TP53, ATRX,
ARNT, IDH1, H3F3A, ME
T, CSDE1.
Более 20 генов
наследственной
предрасположенности
60-70%
Спорадические
Наследственные
Дети
10-15%
85-90%
Lenders JWW, Kerstens MN, et al. 2020

12.

Наиболее распространенные наследственные синдромы
феохромоцитомы/параганглиомы
Ген
Синдром
Функция белка
ФХЦ
ПГ
брюшной
или грудной
полости или
таза
ПГ
головы
и шеи
Тип
секре
ции
Множеств
енная
ФХЦ/ПГ
Риск
метаста
зирован
ия
Компоненты синдрома, помимо
ФХЦ/ПГ
RET
Синдром
МЭН 2
типа
Трансмембранный
тирозинкиназный рецептор RET,
осуществляющий передачу
сигнала внутрь клетки от
лигандов GDNF семейства
+++
Редко
Очень
редко
А
66%
<5%
Медуллярный рак щитовидной железы,
ПГПТ, марфаноидный габитус, неврома
кожи и слизистых оболочек,
гастроинтестинальный
ганглионейроматоз, лихеноидный
амилоидоз кожи (МЭН 2А),
ганглионейроматоз (МЭН 2Б)
VHL
Синдром
фон
ХиппеляЛиндау
Белок VHL, регулирующий
протеасомную деградацию
факторов, индуцируемых
гипоксией (HIF1α и HIF2 α)
+++
Редко
Очень
редко
НА
40-60%
5%
RCC; HB; панкреатические и другие NET;
серозная цистаденома поджелудочной
железы; кисты почки, печени и
эпидидимиса; опухоли
эндолимфатического мешка
NF1
Нейрофи
броматоз
1 типа
Белок-нейрофибромин,
инактивирующий ГТФазу HRAS и
блокирующий RAS-сигнальный
путь
++
Редко
Очень
редко
А
20-40%
12%
Кожный нейрофиброматоз,
гиперпигментация подмышечной и/или
паховой области, пигментные пятна
цвета «кофе с молоком», гамартомы
радужной оболочки глаза (узелки
Лиша), ГИСТ, глиомы ЦНС, опухоли
оболочки периферических нервов, НЭО
двенадцатиперстной кишки

13.

Болезнь фон Гиппеля-Линдау- VHL
Гемангиобластома
Феохромоцитома
Серозная цистаденома
поджелудочной железы
Почечно-клеточный рак
Опухоли эндолимфатического
мешка
Нейроэндокринные
опухоли
поджелудочной
железы

14.

Наследование
Риск
метастазирования
Множественная
ФХ/ПГ
Двустороннее
поражение
аутосомнодоминантный
1-3%
40-60%
60%
Генетическое
тестирование
• Родственникам первой степени
родства людей с патогенными
вариантами в VHL
• любому ребенку, у которого
диагностировано любое из
компонентов синдрома
Мутации
Белок VHL, регулирующий
протеасомную деградацию
факторов, индуцируемых
гипоксией (HIF1α и HIF2 α)
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1078143924003053

15.

Нейрофиброматоз типа 1
болезнь фон Реклингхаузена
Феохромоцитома
пятна цвета кофе
с молоком
Кожный
нейрофиброматоз
гамартомы радужной
оболочки глаза
гиперпигментация
подмышечной и/или
паховой области
Нейроэндокринные опухоли
двенадцатиперстной кишки

16.

Наследование
Риск
метастазирования
Множественная
ФХ/ПГ
Встречаемость
12%
20-40%
0,1–5,7%
аутосомнодоминантный
Генетическое
тестирование
Мутации
рутинная генетическая
диагностика не показана
Белок-нейрофибромин,
инактивирующий ГТФазу гена HRAS
и блокирующий RAS-сигнальный
путь
• https://www.elsevier.es/en-revista-endocrinologia-nutricion-english-edition--412-articulo-familial-pheochromocytomaassociated-neurofibromatosis-type-S2173509313001347

17.

лихеноидный
амилоидоз кожи
Медуллярный
рак щитовидной
железы
ПГПТ
неврома кожи и слизистых
оболочек
Феохромоцитома
2A
Сиппла
болезнь
Гиршспрунга
2B
Горлина
марфаноидный
габитус

18.

ПГ брюшной
или грудной
полости или
таза
ПГ
головы
и шеи
+
++
++
Фактор сборки
митохондриального
сукцинатдегидрогеназного
комплекса
-
-
SDHC
Синдром
семейных
ПГ 3 типа
Якорная субъединица
митохондриального
сукцинатдегидрогеназного
комплекса
Редко
SDHB
Синдром
семейных
ПГ 4 типа
Каталитическая субъединица
митохондриального
сукцинатдегидрогеназного
комплекса
SDHA
Синдром
семейных
ПГ 5 типа
Каталитическая субъединица
митохондриального
сукцинатдегидрогеназного
комплекса
Ген
Синдром
Функция белка
SDHD
Синдром
семейных
ПГ 1 типа
Якорная субъединица
митохондриального
сукцинатдегидрогеназного
комплекса
SDHAF2
Синдром
семейных
ПГ 2 типа
Множеств
енная
ФХЦ/ПГ
Риск
метастази
рования
НА; НА+Д;
НС
65%
<5%
SDH-дефицитный почечно-клеточный
рак, SDH-дефицитные ГИСТ, опухоли
гипофиза
++
НС
75%
Низкий
Не описаны
Редко
++
Д; НА+Д;
НС; НА
30%
Низкий
SDH-дефицитный почечно-клеточный
рак, SDH-дефицитные ГИСТ, опухоли
гипофиза
+
+++
+
Д; НА+Д;
НС; НА
20%
30-70%
SDH-дефицитный почечно-клеточный
рак, SDH-дефицитные ГИСТ, опухоли
гипофиза, рак молочной железы,
папиллярный рак щитовидной железы (?)
Редко
+
+
Д; НА+Д;
НС; НА
<5%
Низкий
ФХЦ
Тип
секреции
Компоненты синдрома, помимо
ФХЦ/ПГ
SDH-дефицитный почечно-клеточный рак,
SDH-дефицитные ГИСТ, опухоли гипофиза

19.

Синдромы семейных параганглиом 4 типа
Генетика
Ген SDHB
Частота встречаемости герминальных мутаций SDHB у пациентов
с ФХЦ/ПГ - 5–10%
Пенетрантность ФХЦ/ПГ к возрасту 65 лет - 20–30% (чаще
встречается у мужчин, чем у женщин)

20.

Синдромы семейных параганглиом 4 типа
Ассоциированные
опухоли
1. ФХЦ/ПГ:
o Локализация
• Вненадпочечниковые симпатические
параганглиомы (грудные, брюшные и
тазовые): ~60%
• феохромоцитома: ~20%
• ПГ ГШ: ~20–30%
o Мультифокальность – 20%
o Биохимический фенотип:
норадренергический или
дофаминергический
o Распространенность mts случаев – 40%
2. Сопутствующие опухоли:
• Почечно-клеточный рак <5%
• Аденома гипофиза <1%
• ГИСО <1%
Taïeb D, et al. Nat Rev Endocrinol, 2024

21.

Молекулярно-генетическое обследование
Всем пациентам с ФХЦ/ПГ показано решение вопроса о проведении
генетического исследования!
Рецидивирующая и/или
метастатическая ФХЦ/ПГ
Лечебно-диагностическая
тактика:
Маркеры потенциального
наследственного характера:
1.
2.
3.
4.
Отягощенный семейный анамнез
Клинические проявления
наследственных синдромов
ассоциированных с ФХЦ/ПГ, у
пробанда или его кровных
родственников
Мультифокальная и/или
двусторонняя ФХЦ/ПГ
Вненадпочечниковая ФХЦ/ПГ
Манифестация ФХЦ/ПГ в детском
возрасте
Молекулярно-генетическое
исследование:
-
Секвенирование по Сенгеру
таргетного гена
Мультигенная скрининговая
панель (NGS)
Полноэкзомное или
полногеномное
секвенирование (NGS)
• Наиболее информативный
алгоритм обследования
• Диагностика и лечение
синдромальных проявлений
• Злокачественное течение
ФХЦ/ПГ (SDHB)
• Выбор системной терапии при
метастатической ФХЦ/ПГ (?)
• Скринирование кровных
родственников

22.

Клиническая
картина

23.

Секреторный фенотип при различных локализациях
Фенилаланин
Фенилаланингид
роксилаза
Тирозингидроксилаза
Тирозин
ДОФА
Декарбоксилаза
3-Метокситирамин
Дофамин
Дофамингидроксилаза
Норметанефрин
Норадреналин
Метилтрансфераза
Метанефрин
Адреналин
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews;

24. Механизм действия катехоламинов

Катехоламины действуют, взаимодействуя с адренергическими рецепторами (АР), которые
экспрессируются на клеточных мембранах гладких мышц и внутренних органов.
Существует четыре основных типа АР:
α1-АР [в постсинаптических
нервах и гладких мышцах
сосудов]
Действие: вазоконстрикция,
что приводит к гипертонии.
β1-АР [в сердце]
Действие: положительные
инотропные и хронотропные
эффекты, что приводит к
гипертонии и тахикардии.
α2-АР
I. [на пресинаптических
нервных окончаниях
симпатических нервов]
Действие: ослабление
симпатической нервной
системы.
I. [во временных
несинаптических участках
гладких мышц сосудов]
Действие: вазоконстрикция.
β2-АР [в гладких мышцах и
других органах - трахея,
бронхи, желчный пузырь и
матка]
Действие: расслабление
гладких мышц.
Jacques WM, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2014

25. Эффекты катехоламинов

К
Вазоконстрикция
Повышение ОПСС
Централизация
кровообращения
а
т
е
х
о
л
а
м
и
н
ы
Активация РААС
(при условии гидратации)
Активация липолиза в
жировой ткани
Гликогенолиз > гликолиз
Повышение альдостерона
Повышение уровня
свободных ЖК
Инсулинорезистентность
Гипертриглицеридемия
Дислипидемия
Гипергликемический
синдром
Атеросклероз
Предиабет
Сахарный диабет
Повышение реабсорбции
Na, Cl и воды
Повышение ОЦК
Гипотонический
синдром
Гипертензия

26. Клиническая картина гормонально-активной феохромоцитомы/параганглиомы

обусловлена действием катехоламинов и действием самой опухолью (компрессионный синдром)
Классические симптомы:
Гипертензия
Головные
боли
Сердцебиение
Профузное
потоотделение
Артериальная гипертензия может быть как
кризового, так и персистирующего течения, как
правило, резистентная к антигипертензивным
препаратам
может возникать спонтанно или быть спровоцирован действиями,
Гипертензионный криз
которые обуславливают сдавление опухолью или вызывают
Бледность/гиперемия кожных покровов
увеличение секреции катехоламинов
Дрожь, тремор
• Кратковременность (от 5 до 15—20 мин)
Одышка
Характерная черта криза
Чувство страха и тревога
• Самокупируемость
Проблемы со зрением (снижение остроты зрения,
диплопия)
Запор
Потеря веса
Ортостатическая гипотензия
Манифестация СД 2 типа
Lima JV Júnior, et al. Int Braz J Urol, 2023

27.

Лекарственные препараты, которые могут провоцировать
эпизод гипертензии или тахиаритмии у пациентов с ФХЦ/ПГ
Группа лекарственных препаратов
Пример
Блокаторы дофаминовых Д2 – рецепторов (включая Метоклопрамид, сульпирид, амисульпирид,
некоторые противорвотные препараты и нейролептики хлорпромазин, прохлорперазин, дроперидол
(антипсихотические средства)
Блокаторы β-адренорецепторов
больших дозах – селективные)*
(неселективные
и
тиапирид,
в Пропранолол, соталол, тимолол, надолол, лабеталол
Симпатомиметики
Эфедрин, псевдоэфедрин, фенфлурамин, метилфенидат,
фентермин, дексамфетамин
Опиоидные анальгетики
Морфин, трамадол, петидин
Ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая Амитриптилин, имипрамин
трициклические антидепрессанты)
Ингибиторы обратного захвата серотонина
Пароксетин, флуоксетин
Ингибиторы МАО
Глюкокортикостероиды
Транилципромин, моклобемид, фенелзин
Дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон, бетаметазон
Пептиды
Миорелаксанты
АКТГ, глюкагон
Сукцинилхолин, тубокурарин, атракурий

28.

Сложности диагностики феохромоцитомы
Многократные попытки создания шаблона клинического течения
феохромоцитомы, в зависимости от преобладающего типа
гормональной секреции, не имели значительного успеха.
•Разнообразие клинических проявлений, возможности
бессимптомного течения
•Вариабельность экспрессии рецепторного аппарата
различных органов-мишеней
•Изменение чувствительности адренорецепторов на фоне
постоянной катехоламиновой стимуляции
• «Феномен пресинаптического депонирования»
катехоламинов за счет механизма обратного нейронального
захвата
•Вариабельность опухолевой секреции катехоламинов
• Нарушением общего системного контроля за
гемодинамикой в условиях относительной гиповолемии
(диагностические ошибки при измерении АД)

29.

При ФХЦ/ПГ может не быть АГ
Внутриопухолевое
метилирование
До 45-50% Гормонально
неактивны
Некротизирование больших
участков опухоли

30.

Изменение миокарда при феохромоцитоме
• Токсические некоронарогенные (катехоламиновые)
миокардиодистрофии
• Некроз – прямое влияние катехоламинов на миокард
• Катехоламин-индуцированная кардиомиопатия
(ТАКАЦУБО)
• Отек легких по малому кругу

31.

Диагностика

32.

Какие показания к диагностике феохромоцитомы?
Симптомы,
пароксизмального типа (АГ,
тахикардия, головная боль,
профузная потливость и
другие)
Симптомы, спровоцированные
медикаментозно или повышением
давления в брюшной полости
(пальпация, мочеиспускание,
дефекация)
Семейный анамнез, отягощенный
ФХЦ/ПГ и/или наследственным
синдромом
Наличие хотя бы одного из
компонентов наследственных
синдромов, ассоциированных с
ФХЦ/ПГ
ФХЦ/ПГ в
анамнезе
Объемное образование забрюшинного
пространства, включая инциденталому
надпочечника, брюшной полости,
грудной клетки, шеи от основания
черепа, соответствующее локализации
параганглия
По МСКТ, плотность тканевого
компонента более 10 единиц по
шкале Хаунсфилда (HU) в
преконтрастную («нативную») фазу,
независимо от наличия или
отсутствия АГ
СД с относительным дефицитом
инсулина у пациента с нормальной
массой тела в возрасте 50 лет и
моложе
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews; 2022

33.

Лабораторная диагностика
Тирозин
ВЭЖХ-МС/МС
Тирозингидроксилаза
Дофамин
Адреналин
Норадреналин
КОМТ
КОМТ
Метанефрин
Норметанефрин
Гомованилиловая
кислота
МАО
Ванилилминдальная
кислота
Гиперсекреция катехоламинов определяют клиническую картину заболевания при феохромоцитоме
Дедов ИИ, и соавт. 2007

34.

Лабораторная диагностика секреторного фенотипа
Норадреналин
Адреналин
Винилилминдальная кислота (ВМК)

35.

Важные аспекты лабораторной диагностики
Рекомендуется всем пациентам, имеющим показания к диагностике ФХЦ/ПГ, проводить
определение
свободных
фракционированных
метанефринов
(метанефрин,
норметанефрин,
3-метокситирамин)
плазмы
или
общих
фракционированных
метанефринов (метанефрин, норметанефрин) суточной мочи в качестве метода
первичной диагностики ФХЦ/ПГ.
NB! Определение метанефринов плазмы
в горизонтальном положении (исходно не менее 30 мин.)
МЕТАНЕФРИНЫ
ПЛАЗМЫ
МЕТАНЕФРИНЫ
СУТОЧНОЙ
МОЧИ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
89,5-100%
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
85,7-97,1%
СПЕЦИФИЧНОСТЬ
79,4-97,6%
СПЕЦИФИЧНОСТЬ
68,6-95,1%

36.

Важные аспекты лабораторной диагностики
Перечень препаратов, влияющих на показатели метанефринов плазмы и мочи (ложноположительный
результат)
Плазма
Препарат (группа препаратов)
Моча
Норметанефрин
Метанефрин
Норметанефрин
Метанефрин
Ацетаминофен
++
-
++
-
Лабетолол
-
-
++
++
Соталол
-
-
++
++
α-Метилдопа
++
-
++
-
Трициклические антидепрессанты
++
-
++
-
Буспирон
-
++
-
++
Феноксибензамин
++
-
++
-
Ингибиторы МАО
++
++
++
++
Симпатомиметики
+
+
+
+
Кокаин
++
+
++
+
Сульфасалазин
++
-
++
-
Леводопа
+
+
++
+
Исключение из питания за 3 суток: Бананы, ананас, орехи, кофе , злаки
При сдаче суточной мочи необходим консервант: 10-20 мл 6-молярного раствора (6М, 6 моль/л) соляной кислоты или 25
мл 50%-го раствора уксусной кислоты.

37.

Какое повышение норметанефринов специфично для ФХЦ/ПГ?
Выявление как минимум 3-кратного повышения хотя бы одного из
метанефринов (либо норметанефрина, либо метанефрина) характеризуется
специфичностью, близкой к 100%, и не требует дополнительных
лабораторных тестов.
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews;
2022

38.

«Серая» зона…
Хромогранин А
Ложноположительные результаты, если у
пациента:
• хроническая болезнь почек;
• гастрит;
• инфаркт миокарда;
• рак простаты;
• прием препаратов:
o ингибиторы протонной помпы,
o блокаторы H2-рецепторов гистамина,
o некоторые химиотерапевтические
препараты с нефротоксическим
эффектом
NB! необходима отмена этих препаратов,
если это возможно, не менее чем за 2
недели до исследования ХрА.
Сцинтиграфия с 123Iметайодбензилгуанидином
(123I-MIBG)
Чувствительность 93-100%
Специфичность 89%
В 50% случаев отмечается
физиологическое накопление изотопа
в здоровых надпочечниках, которое
может быть ассиметричным.
Также накопление 123I-МЙБГ может
быть значительно снижено в
некротизированных опухолях.

39.

Анатомическая визуализация
• Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) является методом выбора в топической диагностике
ФХЦ/ПГ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза.
• МСКТ обладает лучшим пространственным разрешением, по сравнению с МРТ, позволяет получить цифровую
информацию о плотности опухоли на всех фазах исследования, исключить наличие опухолевого тромба.
• МСКТ с контрастным усилением рекомендована всем пациентам, имеющим лабораторные данные о
диагностически значимом повышении МН (при отсутствии противопоказаний).
МРТ органов брюшной полости у пациента
с ФХЦ левого надпочечника
МСКТ органов брюшной полости у пациента с ФХЦ левого
надпочечника
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews;
Из архива Росляковой А.А.
2022

40.

Компьютерная томография
Структура гомогенная или гетерогенная, солидная или кистозная, возможны некрозы, кальцинаты.
Нативная (неконтрастная плотность) в тканевом компоненте – более 10-15 HU.
Абсолютный процент вымывания контрастного препарата менее 60%, относительный процент
вымывания – менее 40%.
Всего - 315 опухолей за 2009-2014 гг.
«Дифференциальная диагностика
случайно выявленных опухолей
надпочечника»,
дисс. … к.м.н. Солдатовой Т.В.
МСКТ органов брюшной полости у пациента с ФХЦ левого
надпочечника:
опухолевое образование в проекции левого надпочечника,
размером 4*4.5* 5см, нативной плотности +27…+35 HU
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews;
Из архива Росляковой А.А.
2022

41.

Функциональная визуализация
Трейсер
Молекулярная мишень
[123I] MIBG
Транспортер норадреналина
[18F]FDOPA
Нейтральная аминокислотная транспортерная система
[68GA]Ga-DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC
Соматостатиновые рецепторы
[18F]FDG
Транспортеры глюкозы (GLUT)
Клиническая ситуация
1-я линия терапии
2-я линия терапии
3-я линия терапии
(если [18]FDOPA
или [68]Ga-SSA
недоступны)
Спорадическая ФХЦ
[18F]FDOPA
MIBG
[68GA]Ga-SSA
[18F]FDG
ФХЦ в рамках генетического
синдрома
(кроме
SDHx):NF1/RET/VHL/MAX
[18F]FDOPA
[123I] MIBG
[18F]FDG
ПГ головы-шеи
(спорадическая)
[68GA]Ga-SSA
[18F]FDOPA
[111In]SSA/[99mTc]SSA
Вненадпочечниковая
симпатическая
и/или
мультифокальная
и/или
метастатическая и/или SDHx
мутация
[68GA]Ga-SSA
[18F]FDG и [18F]FDOPA
[18F]FDG и
[111In]SSA/[99mTc]SSA
или
[123I]
Taïeb D, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2019

42.

Предоперационное стадирование опухолевого
процесса на основании ПЭТ/КТ всего тела с 18F-ФДГ
или 68Ga-DOTA-TATE.
При опухолях больших размеров - более 5 см
Высоком уровне 3-метокситирамина
Мутации SDHB

43.

Иммуногистохимия
Дифференциальный диагноз с
Окрашивание ХрА
Адренокортикальными
опухолями
Метастазами первичных
опухолей иной локализации
Выраженное и
диффузное
Исключение метастазов нейроэндокринных
отсутствие кератинов
опухолей в надпочечник
Маркеры, специфичные для
стероидпродуцирующих клеток:
SF-1, ингибин-альфа
Маркеры экспрессируемые опухолями других
типов: мелан-A, кальретинин, синаптофизин.

44.

Лечение

45.

Кардиотропная терапия
направлена на профилактику интраоперационных гипертензивных кризов и сердечных аритмий, а также на
предотвращение гипотензии после удаления опухоли.
Предоперационная подготовка: не менее, чем
за 14 дней до оперативного вмешателства
Препараты первой линии – α-адреноблокаторы
(Доксазозин).
Препараты
второй
линии
–
β-блокаторы
(Бисопролол, Карведилол, Метопролол) – при
наличии тахикардии
Исключение! Пациенты с гормонально-неактивными
ПГ головы и шеи и нормотензивные пациенты без
тахикардии и без гиповолемического синдрома.
Типичные ошибки в предоперационной
подготовке:
1. Отмена препаратов из-за развития гипотонии на фоне
гиповолемического синдрома
2. Отмена или снижение дозы α-адреноблокаторов при
постуральной гипотензии и тахикардии в начальной фазе приема
препарата
3. Наличие исходной гипотонии расценивается как
При
невозможности
достижения
контроля
АД
дополнительно
могут
использовать
препараты
третьей линии – блокаторы кальциевых каналов
(Нифедипин).
Дополнительно: диета с высоким содержанием Na и
обильное потребление жидкости
противопоказание к назначению α-адреноблокаторов
Попытка
компенсации
тахикардии
назначением
адреноблокаторов
без
предварительного
достижения
блокаторов.
4.
5. Попытка компенсации гиповолемии и гипотонии инфузией
Fassnacht M, et al. European Journal of Endocrinology, 2023
жидкости или введением вазопрессоров без применения αадреноблокаторов
βα-

46.

Кардиотропная терапия
Критерии компенсации:
Препарат
1. Нормализация АД (менее 130/88
мм.рт.ст)
2. Достижение целевого уровня ЧСС
(менее 70 уд.в мин)
Доксазозин
3. Купирование гиповолемического
Нифедипин
синдрома
4. Коррекция метаболических
расстройств (диабет,
гиперхолестеринемия)
Амлодипин
контроль гликемии и оценка развития
надпочечниковой
недостаточности
в
случае двусторонней адреналэктомии
или
односторонней
резекция
единственного надпочечника
Начальная Максимальна
дозировка я дозировка
Альфа-адреноблокаторы
Минимум за 10-14
суток до операции
2 мг/сутки
32 мг/сутки
Блокаторы кальциевых каналов
Бисопролол
Атенолол
Послеоперационный период:
Начало применения
Добавляется к
30 мг/сутки
препаратам 1 линии
5 мг/сутки
при необходимости
Бета-адреноблокаторы
60 мг/сутки
Минимум через 3 дня
после назначения
препаратов 1 линии
5 мг/сутки
20 мг/сутки
25 мг/сутки
50 мг/сутки
10 мг/сутки
ВАЖНО!
Увеличение дозировок происходит постепенно под
контролем гемодинамики до достижения критерий
компенсации.
Fassnacht M, et al. European Journal of Endocrinology, 2023

47.

Хирургическое лечение первичной опухоли
Тотальная адреналэктомия c опухолью
ОТКРЫТЫЙ ДОСТУП:
Показания:
- Феохромоцитомы >8 см
- Признаки инвазивного роста/опухолевого тромба
- Вненадпочечниковые параганглиномы
ЭНДОСКОПИЧЕСКИЙ ДОСТУП:
Лапароскопически/Ретроперитонеоскопически
Показания:
- Феохромоцитомы <8 см
- Вненадпочечниковые параганглиномы – возможно при наличии соотвествующих технических
возможностей и соответствующего опыта хирургической бригады
*Важно помнить о назначении ГКС в заместительных дозировках при тотальной двусторонней
адреналэктомии или после резекции единственного надпочечника с опухолью
Мельниченко ГА, и соавт. Эндокринная хирургия, 2015
Шихмагомедов ШШ, и соавт. Проблемы эндокринологии, 2023.

48.

Органосохраняющие операции
Показания к резекции надпочечников:
- Двусторонние феохромоцитомы в рамках генетически доказанного синдрома МЭН 2А
типа и болезни фон Гиппеля-Линдау
- Единственный надпочечник
• Предпочтительнее выполнять операцию слева и при опухолях не более 5 см
• Частота рецидива в течение 10 лет у пациентов с
VHL составляет 10-15%, с МЭН 2А типа достигает
38,5%, но при этом частота появления метастазов
ФХЦ
не
возрастает,
и
не
снижается
общая
выживаемость пациентов
Мельниченко ГА, и соавт. Эндокринная хирургия, 2015
Шихмагомедов ШШ, и соавт. Проблемы эндокринологии, 2023.
Реброва ДВ, и соавт. Проблемы эндокринологии, 2022.

49.

Факторы риска метастазирования феохромоцитомы/параганглиомы
• Возраст:
o
более пожилой возраст - Hamidi О. и соавт., 2017 г.
o
возраст пациентов до 35 лет - Cho Y.Y. и соавт., 2018 г.
o
до 40 лет – Zelinka T. и соавт., 2011 г.
• Характер секреции опухоли:
o
метастатические ФХЦ/ПГ редко секретируют адреналин - Ayla-Ramirez M. и соавт., 2013 г.
o
дофаминовая секреция - Eisenhofer G. и соавт., 2012 г.
o
норадреналиновый тип секреции - Cho Y.Y. и соавт.,2018 г., Zelinka T. и соавт., 2011 г.
• Локализация и генез опухоли:
o
ПГ вненадпочечниковой локализации обладают более высоким метастатическим потенциалом, по сравнению
с ФХЦ - Ayla-Ramirez М. и соавт., 2011 г.
• Наличие мутации:
o
наиболее высоким потенциалом метастазирования (до 40–50%) обладают опухоли
патогенным вариантом гена SDHB - Hamidi О. И соавт., 2017 г.
у пациентов с

50.

Динамическое наблюдение
Динамическое наблюдение пациентов с ФХЦ/ПГ – не менее
10 лет, оптимально - пожизненное наблюдение
1. Лабораторное обследование
Для констатации радикального удаления опухоли рекомендовано
проведение лабораторного обследования через 2-6 недель после
хирургического лечения ФХЦ/ПГ, далее – не реже 1 раза в 6
месяцев.
Норма в лабораторных
исследованиях не
2. Визуализирующие исследования
исключает метастазы
При клинически значимом повышении уровня хотя бы одного МН
суточной
мочи
или
плазмы
необходимо
проведение
визуализирующих анатомических (МСКТ и/или МРТ) и/или
функциональных исследований (ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ или
агонистами рецепторов соматостатина или 18F-DOPA или 18FМФБГ или сцинтиграфия с МИБГ)
При отсутствии клинической картины рецидива заболевания и
нормальных значениях МН суточной мочи или плазмы проведение визуализирующих анатомических исследования не
реже 1 раза в 12 месяцев

51.

Метастатическая ФХЦ/ПГ
Алгоритм ведения пациентов в целом не отличается
от алгоритма предоперационной подготовки больных
Адренергические
блокаторы
Альфаметилпаратирозин
Индивидуальный
подход
титрование по клиническому эффекту
минимальным дозам
снижение общего количества катехоламинов за счет блокады их
синтеза
Осложнение: депрессивное состояние
Возможность выжидательной тактики до прогрессирования (watch-and-wait) на
фоне адренергической блокады и симаптоматической терапии широкая
распространенность индолетнного течения метастатической ФХЦ/ПГ

52.

Метастатическая ФХЦ/ПГ
Терапевтическое вмешательство при наличии хот бы одного из трех основных факторов:
неконтролируемые симптомы гиперпродукции катехоламинов
высокая опухолевая нагрузка (семь или более метастазов в
кости, замещение 50% или более паренхимы печени и
множественных легочных узелков размером более 2 см)
значимое прогрессирование, верифицированное с помощью
рентгенологических методов (МСКТ или ПЭТ/КТ) по системе
RECIST 1.1.
Пациентам с костными метастазами - Остеомодифицирующая
терапия с использованием бисфосфонатов и/или деносумаба
RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) — стандартизированная
система оценки ответа на терапию у онкологических пациентов. Измерение размеров и
количества опухолевых очагов в организме пациента с помощью методов лучевой диагностики

53.

Остеомодифицирующая терапия
Терапия, направленная на ограничение развития
литических костных метастазов
Бисфосфонаты (Золедроновая кислота - 4 мг
на 100 мл раствора для инфузии. Интервалы
между введениями – 3-4 недели)
Антагонисты RANKL (Деносумаб вводится в
дозе 120 мг п/к 1 раз в 4 недели в область
плеча, бедра или живота)
Хирургическое лечение и дистанционная лучевая
терапия костных метастазов
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews; 2022

54. Радиоизотопная противоопухолевая терапия

Радиоизотопная противоопухолевая терапия
• Первая линия терапии при медленном - умеренном прогрессировании
• Обязательное условие проведения терапии - захват опухолью радиотрейсера при проведении
сцинтиграфии и/или ПЭТ/КТ
• 131I-МИБГ: оптимально – небольшая распространенность, мягкотканые очаги
Радиотаргетная пептид-рецепторная
терапия с использованием аналогов
соматостатина
Радиоизотопная MIBG-терапия
AZEDRA® (iobenguane I131) одобрен FDA в 2018 г.
177Lu DOTA-TATE, Lutathera®
Объективный ответ при доказанной прогрессии по
RECIST1.1 от 22 до 86%
Одобрен
FDA
для
лечения
SSTRпозитивных (гастроэнтеропанкреатические и легочные НЭО) с
января 2018.
Редукция биомаркеров опухоли, редукция более 50%
медикаментозной терапии в течение 6 месяцев после
лечения
Одобрен
European
Commission
для
позитивных (GEP-NETs) с октября 2017г.
Объективный ответ при доказанной прогрессии по RECIST1.1 от
25 до 90%
Побочные эффекты:
Нефро- гематологическая токсичность
Y90 DOTA-TATE/TOC
профилем
частые
астения,
тошнота,
рвота,
гематологическая (нейтропения 3-4 степени –
87%, тромбоцитопения – 83%, 1 летальный исход
у пациента с миелодиспластическим синдромом) и
тиреоидная токсичность
менее частые – гипертонический криз, сепсис
обладает
более
лечения
токсичным
SSTR-
лечебным
Nö lting S, et al. Endocrine Reviews; 2022

55.

Химиотерапия
Протокол CVD
Циклофосфамид 750 мг/м2 поверхности тела в 1 день
Винкристин 1,4 мг/м2 в 1-й день
Дакарбазин 600 мг/м2 в 1-й и 2-й дни; повторяют каждый 21 день
Темозоломид
Темозоломид 150-200 мг/м2 внутрь в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней
Per os аналог Дакарбазина
Вторая линия после CVD или альтернативная первая линия
Разнородные, преимущественно, ретроспективные исследования
Контроль заболевания при CVD 60-70%
Частота объективного ответа 20-50%
Ответ на ХТ – предиктор общей выживаемости
мВБП составляет 13.5-40 месяцев
Темозоломид + Капецитабин (экспертное мнение)
Темозоломид + PARP-ингибитор Олапариб - перспектива
Granberg D, et al. J Clin Endocrinol Metab, 2021.

56.

Таргетная терапия: Сунитиниб
• Нерезектабельная,
метастатическая
прогрессирующая ФХЦ/ПГ
• Прогрессирование в течение 10
мес до включения в
исследование
• 32% (25/78) - герминальные
SDHx
• 69% (54/78) – раннее иная
терапия
• ECOG 0-1
• N = 78
Единственное
рандомизированное
плацебоконтролируемое исследование II фазы при ФХЦ/ПГ
Сунитиниб может быть рекомендован в качестве первой
линии лечения пациентов с прогрессирующей ФХЦ/ПГ
Группа А
N = 39
Сунитиниб 37.5 мг
ежедневно
Группа B
N = 39
Пласебо*
* 87% при
прогрессировании
получили
Сунитиниб
мВБП: Сунитинб – 8.9 мес vs Плацебо – 3.6 мес
Однолетняя ВБП: Сунитинб – 35.9% (14/39) vs
Плацебо – 18.9% (7/39)
Объективный ответ (полный ответ + частичный
ответ): Сунитинб – 31% vs Плацебо – 8%
Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 или 4 степени были астения (семь [18%] из
39 и одно [3%] из 39), гипертония (пять [13%] и четыре [10%]) и боль в спине или костях
(одно [3%] и три [8%]) в группах сунитиниба и плацебо, соответственно.
Baudin et al., Lancet; 2024

57. Феохромоцитома и беременность

Феохромоцитома не показание для
прерывания беременности!
При подозрение на ФХЦ – необходимо обследование перед беременностью
Беременность и метастатическая ФХЦ - ?

58.

Что нового?
Белзутифан
ингибитор HIF-2α
Показания (одобренные назначения)
Опухоли, связанные с болезнью фон Гиппеля–Линдау (VHL):
• Почечно-клеточный рак (RCC) (после PD-1/PD-L1-ингибитора и VEGF-направленной терапии)
• Гемангиобластомы ЦНС
• Панкреатические нейроэндокринные опухоли (pNET)
• Феохромоцитома и параганглиома (PPGL) (взрослые и подростки ≥12 лет)
FDA — одобрение по всем вышеуказанным показаниям
EMA (Европа) — условное одобрение для VHL-опухолей и RCC