й

1.

2. AlphaFold

3. Глоссарий: Zinc (Zinc15) database

4. Глоссарий: Lipinski’s rule of five и дополнения к нему

1. No more than 5 hydrogen bond donors (the total number of nitrogen–hydrogen and oxygen–
hydrogen bonds)
2. No more than 10 hydrogen bond acceptors (all nitrogen or oxygen atoms)
3. A molecular mass less than 500 daltons
4. A calculated octanol-water partition coefficient (clog P) that does not exceed 5
1. Partition coefficient log P in −0.4 to +5.6 range
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug
2. Molar refractivity from 40 to 130
discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 2001 Mar
3. Molecular weight from 180 to 480
1;46(1-3):3-26. doi: 10.1016/s0169-409x(00)00129-0.
4. Number of atoms from 20 to 70 (includes Hbond donors [e.g. OHs and NHs] and H-bond
acceptors [e.g. Ns and Os])
1. 10 or fewer rotatable bonds
Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ. A knowledge-based approach in
2. Polar surface area no greater than 140 Å2
designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1.
Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD.
Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug
candidates. J Med Chem. 2002 Jun 6;45(12):2615-23. doi:
10.1021/jm020017n.
A qualitative and quantitative characterization of known drug databases. J
Comb Chem. 1999 Jan;1(1):55-68. doi: 10.1021/cc9800071.
1. Octanol-water partition coefficient log P not greater than 3
2. Molecular mass less than 300 daltons
3. Not more than 3 hydrogen bond donors
4. Not more than 3 hydrogen bond acceptors
5. Not more than 3 rotatable bonds
Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H. A 'rule of three' for fragment-based lead discovery? Drug Discov Today.
2003 Oct 1;8(19):876-7. doi: 10.1016/s1359-6446(03)02831-9.

5. Глоссарий: log P

Bodor N, Buchwald P. Recent advances in the brain
targeting of neuropharmaceuticals by chemical delivery
systems. Adv Drug Deliv Rev. 1999 Apr 5;36(2-3):229-254.
doi: 10.1016/s0169-409x(98)00090-8. PMID: 10837718.

6. Глоссарий: ADME

Авторство: Pippin2k. Собственная работа, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=132784435

7. Глоссарий: PRESTO-Tango assay

8. Поиск in silico: сравнение AlphaFold и гомологичных моделей

30
29
27
37

9. Поиск in silico: сравнение AlphaFold и гомологичных моделей

10. Поиск in silico: сравнение AlphaFold и гомологичных моделей

Hit rate = 60%
Hit rate = 22%

11. Поиск in silico: сравнение AlphaFold и гомологичных моделей

12. Выявленные активные вещества: специфичность действия

Агонизм/антагонизм в отношении TAAR1
Отсутствие действия на аденозиновый рецептор типа А2А

13. Антагонист TAAR1 RTI-7470-44

14. SAR, направленный поиск и селективность

15. SAR, направленный поиск и селективность

16. In vitro ADME оценка лидирующей молекулы 65

Термодинамическая (равновесная) растворимость:
50 мМ в калий-фосфатном буфере рН 7,4 при 37°С.
Связывание с белками плазмы крови:
Fu= 71%
Проницаемость через монослой клеток Сасо-2:
Papp AB = 8,1 x 10-5 cm/s; Papp BA = 19,5 x 10-5 cm/s; efflux ratio = 2.4
Микросомальная стабильность:
CLint = 12 (человек) и 14 (мышь) μL/min/mg
Источник иллюстраций: www.cyprotex.com

17. In vivo оценка лидирующей молекулы 65

18.

19. Благодарю за внимание.