Методологический редукционизм в генетике

1.

Методологический редукционизм
в генетике
Синюшин Андрей Андреевич,
к.б.н., доц. каф. генетики

2.

Редукционизм
(лат. reductio — возвращение, приведение
обратно) — методологический принцип,
согласно которому сложные явления могут
быть полностью объяснены с помощью
законов, свойственных явлениям более
простым

3.

План лекции
• Редукционизм как тенденция в развитии
генетики
• Принцип актуализма: модели
• Редукционизм в экспериментальном
подходе
• Логические ошибки в интерпретации
результатов биологического эксперимента

4.

«Ознакомившись с попытками объяснения
наследственности в прошлом, невольно
вспоминаешь ответ Гамлета на вопрос,
что он читает,- слова, слова, слова»
К.А. Тимирязев, 1909 г.

5.

Charles Darwin
(1809-1882)
1859 г. – «On the origin of
species by means of
natural selection…»
• Пангенез: «геммулы»

6.

Fleeming Jenkin
(1833-1885)
1867 – «Review of “The
Origin of Species”».

7.

«swamping argument»
«…Представим
себе
белого
человека,
потерпевшего
кораблекрушение на острове, населённом неграми… Наш
выживший герой, возможно, станет среди них королём; он убьёт
очень много чёрнокожих людей в борьбе за выживание; он заведёт
очень много жён и детей, в то время как множество его подданных
будут жить холостяками и умрут холостяками… Качества и
способности нашего белого человека несомненно помогут ему
дожить до глубокой старости, но даже его длинной жизни явно не
хватит для того, чтобы кто-то из его потомков в каком-либо
поколении стал полностью белыми… В первом поколении будет
несколько дюжин смышлёных молодых мулатов, чей ум будет в
среднем превосходить негритянский. Нас не удивит, что трон в
течение нескольких поколений будет принадлежать более или
менее желтокожему королю; но сможет ли поверить кто-то, что
население всего острова постепенно станет белым, или пусть даже
жёлтым?..»

8.

«…Знаете, я почувствовал себя очень
приниженным, закончив чтение
статьи»
Ч. Дарвин – Дж. Хукеру, 07.08.1869

9.

Gregor Mendel
(1822-1884)
1866 г. – «Versuche über
Pflanzenhybriden»
• «Наследственные
задатки»

10.

Факториальная гипотеза
наследственности
Фото: (с) Ф.А. Коновалов

11.

Walter Sutton
(1877-1916)
Theodor Boveri
(1862-1915)

12.

Хромосомная теория
• Гены расположены в хромосомах
линейно
• Параллелизм поведения менделевских
«задатков» и хромосом

13.

Alfred Sturtevant
(1891-1970)
• Генетическое картирование
• Зависимость частоты
кроссинговера от расстояния

14.

Drosophila melanogaster

15.

Frederick Griffith
(1879-1941)
1928 г. – работа по
доказательству роли ДНК в
передаче наследственной
информации

16.

17.

James Watson
(b. 1928)
Francis Crick
(1916-2004)
• 1953 г. –
моделирование
молекулы ДНК

18.

19.

Эпигенетика
(с) Nature.com

20.

Системная
биология
(с) Nature Reviews Genetics

21.

Charles Lyell
(1797-1875)
1830 г. – Принцип
актуализма

22.

Принцип актуализма
Презумпция, состоящая в том, что в прошлом
действовали те же самые законы природы,
что и в настоящее время.

23.

William Ockham
(1288-1347)
• Lex parsimoniae

24.

«Бритва Оккама»
То, что можно объяснить посредством меньшего,
не следует выражать посредством большего

25.

26.

27.

28.

Синтез: построение
моделей.
Метаанализ

29.

Синтез: поиск общих точек

30.

Н.И. Вавилов
(1887-1943)
1920 – Закон
гомологических
рядов в
наследственной
изменчивости

31.

Закон гомологических рядов
Генетически
близкие
виды
и
роды
характеризуются
сходными
рядами
наследственной
изменчивости
с
такой
правильностью, что, зная ряд форм в пределах
одного вида, можно предвидеть нахождение
параллельных форм у других видов и родов.

32.

33.

Планирование эксперимента:
избегание ошибки «после
этого не значит вследствие
этого».

34.

«Post hoc non est propter hoc»
Логическая ошибка, при которой причинноследственная связь отождествляется с
хронологической.

35.

Контроль и опыт
Нулевой контроль
Собственно контроль
Положительный контроль
Отрицательный контроль
Экспериментальная группа

36.

37.

Alfred North Whitehead
(1861-1947)
• «Ошибка
смещённой
конкретности»

38.

«Ошибка смещённой конкретности»
Заключается в том, что воображаемые
конструкции, модели и имитации
воспринимаются как реалии,
физические объекты.
«The map is not the territory»

39.

Cherdantsev VG (2006)
Int. J. Dev. Biol. 50: 169

40.

«Генетические факторы при всей своей
важности вовсе не содержат в себе
сколько-нибудь однозначной информации
о развитии»
Л.В. Белоусов (2009) Информационный
вестник ВОГиС 13: 29

41.

Статистика в биологии
Лысенков Сергей Николаевич,
к.б.н., каф. биол. эвол.

42.

Биологи бывают двух типов:
«морфологи»: стремятся изучить «идеал»
«популяционисты»: обращают внимание на разнообразие

43.

Francis Galton (1822 – 1911)
Двоюродный брат Ч. Дарвина, «последний ученыйэнциклопедист», «дедушка» биологической (а также
медицинской и психологической) статистики
Коэффициент
корреляции
Пирсона
Метеорология
Дактилоскопия
Регрессионный анализ

44.

Sir Ronald Aylmer Fisher (1890-1962)
Английский биолог и математик, один из авторов
синтетической теории эволюции, «отец биологической
статистики».
Дисперсионный анализ (ANOVA)
Дискриминантный анализ
Точный критерий
Фишера

45.

Iris setosa
Iris versicolor
Iris virginica

46.

P<=0.05 => достоверно?

47.

Значимо!
P<=0.05 => достоверно?
Значимо что? Отклонение
от «нулевой гипотезы».
Статистический анализ
заключается в выборе
между двумя гипотезами:
нулевой (H0) и
альтернативной (H1)

48.

ВЫБОР НУЛЕВОЙ И АЛЬТЕРНАТИВНОЙ
ГИПОТЕЗ НЕ ПРОИЗВОЛЕН!!!
Нулевая гипотеза — всегда четкое, строгое утверждение (коэффициент
корреляции = 0,5),
Альтернативная — просто ее отрицание, поэтому составлена из несчетного
множества «элементарных» утверждений
(коэфф. корреляции =0,63; коэфф. корреляции =0,4999(5);
коэфф. корреляции = —1/π)
Чаще всего альтернативной гипотезой является наличие некоего эффекта
(явления), вызывающего систематическое отклонение в результатах.

49.

Ошибки бывают
разные
Результат
исследования
IRL
H0
H1
H0
Верно!
Ошибка II
рода
H1
Ошибка I
рода
Верно!
«Ты совершаешь
ошибку первого рода,
если придаешь
значение пустякам»
Ошибка I рода (false-Positive) — обнаружение несуществующего эффекта
Ошибка II рода (false-Negative) — необнаружение существующего эффекта
Р-значение показывает вероятность ошибки I рода при
условии, что верна нулевая гипотеза.

50.

Так откуда же пошло 5%?
Also sprach R.A. Fisher:
(I)t is convenient to take this point [the value for which P=0.05, or 1 in 20] as a limit in judging whether
a deviation ought to be considered significant or not… Using this criterion we should be led to follow
up a false indication only once in 20 trials, even if the statistics were the only guide available. Small
effects will still escape notice if the data are insufficiently numerous to bring them out, but no lowering
of the standard of significance would meet this difficulty.
... it is convenient to draw the line at about the level at which we can say: "Either there is something in the
treatment, or a coincidence has occurred such as does not occur more than once in twenty trials."...
If P is between .1 and .9 there is certainly no reason to suspect the hypothesis tested. If it is below .02 it is
strongly indicated that the hypothesis fails to account for the whole of the facts. Belief in the hypothesis as
an accurate representation of the population sampled is confronted by the logical disjunction: Either the
hypothesis is untrue, or the value of 2 has attained by chance an exceptionally high value. The actual
value of P obtainable from the table by interpolation indicates the strength of the evidence against the
hypothesis. A value of 2 exceeding the 5 per cent. point is seldom to be disregarded.

51.

Фишер составлял таблицы значений критериев, соответствующие вероятностям.
Карл Пирсон составлял таблицы вероятностей, соответствующие значениям
критериев.
Карл Пирсон –
протеже
Гальтона, еще
один «отец»
биостатистики
Старейший журнал по
биостатистике, изданный
Карлом Пирсоном.

52.

В настоящее время идет постепенный переход к более гибкой интерпретации р-значения,
где оно служит количественной, а не качественной мерой значимости. Это близко к
подходу, предлагаемому (иногда) Фишером.

53.

вероятность хотя бы одной ошибки
Что общего между применением статистики и «русской рулеткой», или
Проблема множественных сравнений
0,7
0,6
0,5
QUI QUERIT, REPERIT.
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Количество сравнений
Если не иметь предварительных идей о направлении поиска, и искать «хоть что-то»,
то вы что-то (статистическую значимость) найдете. Но будет ли это реальный эффект,
а не случайная флуктуация?

54.

Статистика per se не может показать наличие причинной связи, она показывает
лишь ассоциацию.
X
Y
X
Y
Y
X
Z
GWAS (genome-wide association studies) выявляют не генные варианты, вызывающие
болезни, а лишь маркеры таковых.