Развитие ожирения

1.

Глава 9. РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ
3
1 Производные
Бурый жир
Мит.
соединительной
ткани мезенхимы
(макрофаги,
фибробласты,
остеоциты, лимфоциты)
Функции соединительной
ткани: изоляция, каркас
2
Белый жир
Жир
Ядро
Дифференцировка из преадипоцита
Форма
Многоугольник
Сфера (15150ммк)
Жировые
капли
Много
Одна
Локализация
Шея, грудина,
лопатки,
брюшная полость
Ягодицы, брюшная
полость, брызжейка,
капсулы органов
Функция
Термогенез
Запасание энергии
(сжигание
энергии)

2.

СПОСОБЫ НАКОПЛЕНИЯ ЖИРА
1 Гиперплазия – увеличение числа клеток
2
крысы
Гипертрофия – увеличение размеров
клеток
Вес жира
Число клеток
Размеры клеток
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 20
недели жизни
3
У людей гиперплазия:
младенчество, пубертация,
у взрослых, гиперплазия начинается при достижении критического
размера адипоцитов,
у женщин гиперплазия чаще, чем у мужчин
Адипоциты не исчезают

3.

НАКОПЛЕНИЕ И РАСХОДОВАНИЕ ЖИРА В АДИПОЦИТАХ
НА
АКТГ
Инсулин
5
ГЧЛ 4
ТГ
6
6
сжк
Глиц.
1
1. Жиры
транспортируются
в крови в составе
ЛПОНП
ЛПОНП и
сжк ЛПЛ
Хиломикронов
1
ТГ
3
2. В клетках
Глиц. 2
капилляров
активируется
липопротеинлипаз
а (ЛПЛ), которая
гидролизует ТГ до
СЖК и глицерола
3. СЖК и глицерол проникают в адипоцит и ресинтезируют ТГ
4. В адипоцитах есть гормончувствительная липаза (ГЧЛ), она
гидролизует ТГ
5. Норадреналин, АКТГ стимулируют ГЧЛ (липолиз)
6. Инсулин: стимулирует: ЛПЛ, захват глюкозы и СЖК в адипоцитах,
ингибирует ГЧЛ (липогенез)

4.

Реакция адипоцита на инсулин зависит от его размера:
чем > адипоцит, тем < чувствительность к инсулину
Причины:
при ожирении частое потребление пищи, часто повышен
уровень инсулина
инсулин снижает число своих рецепторов
при ожирении повышен уровень СЖК в крови
СЖК снижает активность ферментов липогенеза в
адипоците
Вывод:
Чем больше ожирение (размер адипоцитов), тем труднее
терять и набирать вес

5.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЖИРА
Типы ожирения
Женский
бедренный
гиноидный
грушеобразным
Мужской
абдоминальный
андроидный
яблокообразный
«upper body fat
distribution»
Абдоминальный жир:
подкожный, висцеральный,
за брюшинный
Абдоминальное ожирение опасно
для здоровья:
толерантность к глюкозе,
диабет 2 типа,
повышенный уровень СЖК в крови,
гипертония
Стимулируют андрогены

6.

Особенности абдоминальных адипоцитов
НА
АКТГ
ТГ
1
Печень
Инсулин
1
ГЧЛ
2
сжк 3
Глиц.
сжк
4
Глиц.
5
ЛПОНП
св. хол.
6
Атеросклеро
тические
бляшки
Снижена
чувствительность к
инсулину – диабет 2
типа
В абдоминальных адипоцитах относительно бедренных повышены :
1. чувствительность к норадреналину и активность ГЧЛ
2. липолиз
3. выход СЖК в кровь
4. захват СЖК печенью и синтез ЛПОНП
В крови повышены:
5. уровень ЛПОНП
6. свободного холестерола
ПОВЫШЕНА ВЕРОЯТНОСТЬ АТЕРОСКЛЕРОЗА И ДИАБЕТА

7.

Подкожные адипоциты
более чувствительны
к инсулину,
они не повышают
уровень СЖК, риск атеросклероза
и диабета.
Исключение – беременность
и лактация

8.

ФАКТОРЫ, КОТОРЫЕ ВЛИЯЮТ НА РАЗВИТИЕ ОЖИРЕНИЯ
Социальные: уровень жизни, качество,
количество пищи, национальные традиции
Физиологические: нарушение регуляции
потребления пищи, расходования энергии,
гормональные факторы (тип распределения жира),
возраст
Генетические:
сравнение приемных детей и родителей
сравнение моно- и гетерозиготных близнецов
доминантные и рецессивные мутации
врожденный уровень обмена энергии («взрослый
вес», переедание у мышей)
Врожденный гомеостаз: энергетически выгодный - большая часть
поступающей энергии запасается,
энергетически не выгодный - большая часть поступающей энергии
расходуется

9.

НА ЧТО РАСХОДУЕТСЯ ЭНЕРГИЯ
Общий расход энергии
2
1
3
Физическая
активность
Обязательные
траты энергии
для работы
клеток и
органов
Адаптивный термогенез компенсирует:
Излучение тепла в атмосферу;
Передачу тепла во внешние поверхности
тела, в почву,
потерю тепла с дыханием
Напрасные циклы:
глюкоза – гл.-6-фосфат–
глюкоза,
Триацилглицерол – АцилКоА –
Триацилглицерол.
Сопряжение окислительного
фосфорилирования в митохондриях

10.

СОПРЯЖЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ В МИТОХОНДРИЯХ
5ΔН+
1. СЖК и глюкоза окисляются и
7
6
генерируют восстановленные
формы NADH и FADH
Н+ Н+ Н+ Н+ Н+
Н+
2. NADH и FADH передают
4
электроны в цепь переноса
UCP
электронов
О
3. Электроны восстанавливают О2 до
НАДН
Н О
АДФ
А
воды
НАД 2 3
o
t
Р
Т
4. Протоны выкачиваются за
Ф
внутреннюю мембрану
2
митохондрий
5. Создается протонно-электронный
НАДН+ФАДН
градиент
6. Часть протонов вновь закачиваются
1
глюкоза
ЦК
АцКоА
в митохондрию АТФ-азой для
СЖК
синтеза АТФ.
7. Другая часть протоны вновь
закачиваться в митохондрию
Мембрана митохондрии
разъединительным белком (UCP1 –
термогенином) и используются в
Uncoupling proteins 1,2,3,4,5 –
хим. реакциях для выделения
тепла.
Бур, Бел. жир, мышцы

11.

СОПРЯЖЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ В МИТОХОНДРИЯХ
5 ΔН+
7
6
Н+ Н+ Н+ Н+
Н+
Н+
РЕГУЛЯЦИЯ ТЕРМОГЕНЕЗА
НА выделяется из нервных
UCP
окончания
О
Взаимодействует с βНАДН Н О
АДФ
2
А
НАД
3 to
адренорецепторами
Р
Т
Активирует ПКА (цАМФ)
Ф
2
ПКА активирует экспрессию
НАДН+ФАДН
UCP1
ЦК 1 АцКоА
глюкоза
ПКА активирует HSL
СЖК
HSL активирует липолиз,
Повышает уровень СЖК
Мембрана митохондрии
СЖК поступают в
липолиз
HSL
митохондрию
Экспрессия UCP1 Активируют UCP1 (термогенин)
ПКА
4
цАМФ
β-АР
НА

12.

Выводы по главе 9:
1. Клетки белого и бурого жира (производные соединительной
ткани) различаются по форме, локализации, функциям
2. Развитие жировой ткани идет сначала за счет гиперплазии,
потом – гипертрофии
3. В адипоцитах распад ТГ стимулирует гормон чувствительная
липаза, которую активируют НА и АКТГ, а ингибирует
инсулин. Интенсивность липолиза максимальна в липоцитах
большого размера.
4. Есть 2 типа распределение жира при ожирении: бедренный
тип и абдоминальный. Абдоминальный тип имеет больший
риск возникновения диабета, инсульта, инфаркта
5. Расход энергии определяется не только выполненной работой
и адаптивным термогенезом, но и сопряженностью
окислительного фосфорилирования – генетическидетерминированным уровнем рассеивания энергии
6. Накопление жира зависит от средовых, физиологических
факторов, потребления пищи и фоновой генетической
настройки гомеостаза

13.

Глава 9. ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ БЕЛОГО ЖИРА
1
2
1.
2.
3.
4.
5.
каркасная функция
изоляционная функция
защита от травм
запасание энергии,
защита от низких
температур
6. иммунная защита
7. эндокринные функции
-свойства соединительной
ткани
Белый жир

14.

Центры голода и сытости в гипоталамусе
ГИПОТАЛАМУС
Вкус, запах, внешний вид пищи
ПВЯ
Центр
голода
ЦНС
Желудок:
растяжение
ДМГ
Центр
насыщения ВМГ
ДМГ
ВМГ
Аркуатное
ядро
Кровь:
Глюкоза
Глюкоза
Холод
Тепло
?
Разрушение ц. голода – потеря аппетита
Разрушение ц. сытости - сильный аппетит, агрессия

15.

ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ
ЛЕПТИН
ГЕН Ob (ОЖИРЕНИЕ), БЕЛОК ЛЕПТИН (ТОНКИЙ)
Место синтеза – белый жир крупные
адипоциты, плацента
Структура – белок, цитокин (146 АК)
Функция – Повышение уровня лептина в
крови стимулирует центр сытости
(подавляет аппетит, повышает расход
энергии)
Снижение уровня лептина в крови подавляет
центр сытости (активирует аппетит, снижает
расход энергии)
ЛЕПТИН -
АДИПОСТАТ
1994 г - лептин

16.

РЕГУЛЯЦИЯ ПРОДУКЦИИ ЛЕПТИНА
Содержание
в крови (нг/мл)
лептин
Мужчины
3,5 ± 0,3
Женщины
14,9 ± 1,9
Пациенты с ожирением:
– до потери веса
35 – 200
– после потери веса
10 – 100
Регуляция продукции лептина
Голодание (дни)
Инсулин
Липолиз
Липогенез
Опустошение
адипоцитов
Рост адипоцитов
ЛЕПТИН
Экспрессия
гена Ob

17.

ЛЕПТИН - РЕЦЕПТОРЫ
Ob-Ra Ob-Rc Ob-Rd Ob-Re
Ob-Rb (long)
N
Ob-Ra
Ob-Rc
Ob-Rd
Ob-Re
Ob-Rb
-
Транспорт через ГЭБ
Связывание в крови
Передача сигнала в клетке
ТИРОЗИНКИНАЗА
Janus family of tyrosine kinase
-JAK-киназа
C

18.

ЛЕПТИН –ПЕРЕДАЧА СИГНАЛА ЧЕРЕЗ РЕЦЕПТОР Ob-Rb
лептин
3 P
2
4
STAT
1
1. Связывание с рецептором,
образование димера,
конформация рецептора
P 3
2. Активация тирозинкиназы
рецептора
STAT
5
P
STAT STAT
P
6
ядро
STAT – signal transducer and
activator of transcription
3. Автофосфорилирование
тирозина, повторное
изменение конформации
рецептора
4. Контакт с STAT,
фосфорилирование
тирозинов на STAT
5. Образование димеров STAT
6. Регуляция транскрипции
генов

19.

ЛЕПТИН – ЛОКАЛИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРА Ob-Rb
ГИПОТАЛАМУС
ПВЯ
Центр
голода
ДМГ
Центр
сытости ВМГ
ДМГ
ВМГ
Аркуатное
ядро
ЛОКАЛИЗАЦИЯ
Ядра гипоталамуса:
Аркуатное,
Дорзомедиальное,
Паравентрикулярное
(регуляция
аппетита и расхода
энергии)
Т-лимфоциты
Бета-клетки п/ж
железы (инсулин)
Миоциты
Эндотелий сосудов

20.

ЛЕПТИН – липостатическое
действие
ЛЕПТИН
Симпатическая
1
Орексигенные
Анорексигенные
нервная система
Норадреналин
Двигательная
активность
Инсулин
продукция
Липолиз
Белый жир Бурый жир
АППЕТИТ
СЖК
Инс чувст
липогенез
- стимуляция
- подавление
СЖК
to
Липогенез

21.

ЛЕПТИНОВОЕ ОЖИРЕНИЕ (модели не мышах)
ПРИЧИНЫ
А. Снижение уровня лептина или
его функциональных свойств
МЫШИ линии ob/ob
Мутация гена Ob
Б. Нарушение функции ObRb.
МЫШИ линии db/db
Мутация гена Ob-Rb (Db – диабет)
ПРИЗНАКИ
метаболический
синдром диабета 2
типа
ПРИЗНАКИ
гиперфагия(обжорство),
гипотермией
сниженная физическая
активность
гипергликемия,
гиперинсулинемия
Введение лептина устраняет
аномалии
Ob-Ra
Гипергликемия,
Гиперинсулинемия
Гиперлипидемия
Гиперлептинемия
Введение лептина
аномалии
не
устраняет

22.

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ
ЛЕПТИНОВОГО ОЖИРЕНИЯ
1
Мутация ob/ob
лептин
Симпатическая
Инсулин
продукция
нервная система
Орексигенные
Анорексигенные
Норадреналин
Двигательная
активность
Липолиз
Белый жир Бурый жир
ОЖИРЕНИЕ
АППЕТИТ
СЖК
Инс чувст
Ожирение у людей
не лечится лептином,
Развивается нечувствительность
к нему
липогенез
СЖК
to
Липогенез

23.

ЛЕПТИН НЕ ЛЕЧИТ ОЖИРЕНИЕ У ЛЮДЕЙ
лептин
P
P
SOCS-3
ОЖИРЕНИЕ
ОЖИРЕНИЕ
Нарушает путь: Jak-киназа
- signal transducer and
activator of transcription,
повышает активность
Supressor of CytokineSignaling (SOCS-3)

24.

ЛЕПТИН – АДАПТАЦИЯ
К ГОЛОДАНИЮ
лептин
Симпатическая
1
Инсулин
продукция
нервная система
Орексигенные
Анорексигенные
Норадреналин
Двигательная
активность
Липолиз
Белый жир Бурый жир
АППЕТИТ
СЖК
Инс чувст
Сниженный ЛЕПТИН
УСИЛИВАЕТ АППЕТИТ
ЗАМЕДЛЯЕТ ЛИПОЛИЗ
ПОВЫШАЕТ: (1) СИНТЕЗ ИНСУЛИНА,
(2) ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИНСУЛИНУ.
липогенез
СЖК
to
Липогенез

25.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
печень
Кортизол - катаболик
Гликоген
4
Глюкоза
4
Пируват
4
Глицерол СЖК
МЕТАБОЛИЗМ
1
ТГ
кровь
Глюкоза
АК
3
гликоген
мочевина
2 Белок
ОТЛИЧИЕ ОТ ИНСУЛИНА
Уровень
кортизола
в крови
кортизон
кортизол
11 бета-гидрокси стероид
дегидрогеназа
1. Усиливает чувствительность адипоцитов к АКТГ и НА,
стимулирует липолиз жиров
2. Стимулирует протеолиз, выход аминокислот
3. Подавляет отложение гликогена в мышцах
4. Стимулирует выход глюкозы, глюконеогенез (голод) в
печени
Сходство с инсулином
Стимулирует отложение гликогена в печени

26.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ – ЛИПОСТАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
АБДОМИНАЛЬНЫЙ ЖИР:
Ожирение
Кортизон
Чувствительность
липоцитов
к инсулину
кортизол
Чувствительность
липоцитов
к АКТГ, НА
Липолиз
СЖК
в крови
Рецепторов к глюкокортикоидам
Активность фермента 11β-ГСД
Чувствительность к НА
СЖК
Опасность
для развития
диабета 2 типа

27.

ГОРМОНЫ
Estradiol
Е2
ПОЛОВЫЕ
СТЕРОИДЫ
Гипоталамус
ГнРГ
1
ЛПНП,
Абдом.жи
р
4
Гипофиз
ЛГ и ФСГ
Т
синтезируются
из холестерола
в семенниках,
гонадах,
Т надпочечниках
ЛПВП,
Бед.
жир
семенник
Е2
яичник
Т SHBG
SHBG
Т
Е2
Е2
лептин
Анд
2
Н.п.
3
В НОРМЕ АДИПОЦИТЫ:
ПРИ ОЖИРЕНИИ:
А. Резервуар для половых стероидов
Снижается секреция SHBG в печени
Б. Превращают:
Повышается уровень активных несвязанных
стероидов
у самок андростендион в тестостерон
У самцов тестостерон в эстрадиол
Повышается емкость резервуара
Повышается у женщин Т, у мужчин Е2

28.

ГОРМОНЫ
АДИПОНЕКТИН 2
Усиливает окисление СЖК в мышцах и печени
Снижает уровень СЖК в крови
Усиливает захват глюкозы из крови и анаэробное окисление
Повышает чувствительность к инсулину клеток-мишеней
Блокирует дифференцировку преадипоцитов в костном мозге.
Препятствует образованию атеросклеротических бляшек
Глюкокортикоиды
Инсулин
Бедр. жир
Катехоламины
СНИЖЕНИЕ
ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
К ИНСУЛИНУ
ПРИ ОЖИРЕНИИ
Цитокины
Резистин
Размер адипоцита
3
РЕЗИСТИН
Подавляет чувствительность
к инсулину
1
СЖК
Связываются с клеточными
мембранами, меняют их текучесть,
Меняют свойства мембранных
рецепторов
Проникают в клетку
Изменяет активность ферментов