Патогенез химической болезни

1. Патогенез химической болезни

Зав.кафедрой токсикологии
д.м.н., проф. Сенцов В.Г.

2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Острые отравления – это патологический
процесс, возникающий в результате
поступления какого – либо химического
соединения в организм, способного
вызвать нарушение функции различных
органов и систем.

3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Отравление - это патологическое
состояние, вызванное нарушением
химического гомеостаза вследствие
взаимодействия различных
биохимических структур организма с
токсичными веществами экзогенного
происхождения.

4. ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ВЫЗЫВАЮЩИХ ОТРАВЛЕНИЯ

Химические соединения, вызывающие отравление
могут быть:
1.Неорганическими соединениями (соли ртути, соли
железа и.т.д);.
2.Органическими соединениями (дихлорэтан,
четыреххлористый углерод);
3.Растительными соединениями (алкалоиды
вератрина, алкалоиды белены, токсины бледной
поганки;
4.Животными ядами (укусы змей, насекомых, яды
содержащиеся в рыбе).

5.

Токсикокинетика – судьба токсиканта в
организме (всасывание,
биотрансформация, выведение)
Токсикодинамика – нарушение
физиологических функций пораженных
структур. Специфические (избирательная
токсичность) и неспецифические
клинические проявления патологии

6. Факторы вызывающие химическую болезнь

1. Пространственный фактор: пути поступления яда
в организм, пути его транспорта и
перераспределения, пути метаболизма, пути
выведения яда
2. Временной фактор: подразумевает скорость
поступления яда в организм и скорость его
выведения из организма, т.е. отражает связь
между временем действия яда и его токсическим
эффектом.
3. Концентрационный фактор, т.е. концентрация яда
в биологических средах, в частности в крови и
считается основным в клинической токсикологии.
Определение этого фактора позволяет различать
токсикогенню и соматогенную фазы отравления и
оценить эффективность детоксикационной
терапии.

7. пути поступления яда в организм

Поступление яда через желудочнокишечный тракт
Поступление яда через дыхательные
пути
Поступление яда через кожные
покровы
Парентеральное поступление яда

8. Поступление яда через желудочно-кишечный тракт

Способность яда растворяться в воде и
липидах
рН токсического агента
Биодоступность вещества
Энтерогепатическая циркуляция яда
Депонирование яда в ЖКТ

9.

Биодоступность вещества - доля введенной внутрь
дозы, которая поступает в системный кровоток в
активной форме
Биодоступность вещества определяется
пресистемной элиминацией т.е. удалением
активного вещества до его поступления в систему
кровообращения
Пресистемная элиминация является первым этапом
биотрансформации и осуществляется при
прохождении вещества через стенку кишки и
печень

10.

БИОДОСТУПНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (%)
Морфин
20-30
Анаприлин
30
Галоперидол
65
Метадон
80
Кодеин
70
Карбамазепин
70
Фенобарбитал
80
Дигитоксин
90

11. Понятие об объеме распределения

Для характеристики распределения в токсикологии
используют условный показатель – кажущийся объем
распределения (Vd).
Это гипотетический объем жидкости, который
необходим при равномерном распределении
токсического вещества во вех частях организма для
создания концентрации в нем, равной концентрации в
плазме крови в конце в/в введения определенной
дозы вещества, при условии их мгновенного
распределения.
Выражают его в литрах на кг (л/кг). Объем
распределения зависит от трех основных физикохимических свойств данного вещества:
водорастворимости, жирорастворимости и способности
к диссоциации.

12. Средние значения объема распределения

У взрослого человека массой тела 70 кг
Объем крови составляет в среднем 5,5 л или ( 0,08
л/кг)
Объем внеклеточной жидкости 12 л или (0,2 л/кг)
Общий объем жидкости в организме около 42 л
или (0,6 л/кг)

13.

Чем больше объем распределения вещества, тем больше яда
ушло в ткани, тем меньше шансов удалить его из крови с
помощью форсированного диуреза или внепочечного очищения
организма. Напротив, чем меньше объем распределения, тем
больше его находится в крови и/или во внеклеточной жидкости
и больше шансов ускорить его выделение почками или
внепочечными методами элиминации.
Основным препятствием для распространения
водорастворимых веществ в организме являются плазменные
мембраны клеток. Именно процесс диффузии через этот будет
определять накопления вещества внутри клеточного объема,
т.е. переход из внеклеточной жидкости (14 л) к распределению
в 42л.

14.

Объем распределения некоторых токсических
веществ
Этанол
0,6
Метанол
0,6
Изопрапанол
0,6
Этиленгликоль
0,8
Амитриптилин
20,0
Галоперидол
23,0
Нортриптилин
21,0
Дигоксин
7,1

15. Химическое соединение поступая в кровь может циркулировать в нескольких формах:

1. В виде целой молекулы (М);
2. В виде молекулы дисоциированной на ионы:
М
К+А
3. В виде комплекса : М
М + альбумин
4. На мембранах форменных элементов,
преимущественно эритроцитов.

16.

Ядов-неэлектролитов сравнительно немного,
большинство ядов – производные слабых
кислот или слабых оснований, которые
отличаются друг от друга рядом физико –
химических свойств, и прежде всего, различной
величиной РК, т.е. величиной рН, при которых
50% молекул диссоциируют на ионы, а 50%
находятся в виде целой молекулы.
Именно целая молекула слабой кислоты или
основания способна растворяться в липидах и
пассивно проникать через клеточные мембраны
и водные поры; диссоциированные же
молекулы таким свойством не обладают

17.

1. Слабые кислоты диссоциируют в среде с
более высоким рН (щелочная среда)
2. Слабые основания диссоциируют при
низких значениях рН (в кислой среде)
Этот феномен используется в токсикологи
при проведении детоксикации и получил
название эффекта «йонной ловушки».

18.

Транспорт полярных молекул
происходит значительно медленнее и
хуже чем не полярных, и механизм этого
транспорта во многом сегодня не
понятен. В связи с этим многие авторы
считают, что яд циркулирующий в виде
целой молекулы обладает большей
токсичностью, чем диссоциированные на
ионы соединения.

19.

Связанная с белками фракция - своеобразное депо, из
которого вещество постепенно отщепляется.
Чем больше связанного вещества в плазме, тем меньше и
медленнее оно поступает в ткани и медленнее вызывает
токсический эффект.
Связанная с белками фракция дольше циркулирует в
крови, не может быть удалена путем фильтрации в
почках, плохо удаляется методами диализа.
Связывание с белками плазмы ограничивает, хотя и не
препятствует совсем, прохождению вещества через
гистогематические барьеры.

20.

Процент связывания различных веществ с
белками плазмы крови
Трамал
Менее 5
Кодеин
7 – 25
Дигоксин
20 – 40
Морфин
20 – 35
Аминазин
Амитриптилин
90
91 – 97
Дигитоксин
95
Бутадион
99

21. Метаболизм ядов в организме

1. Образование из токсичного
соединения не токсичных
метаболитов
2. Образование из токсичного
соединения еще более токсичных
соединений - «Летальный синтез»

22.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВ
Метаболические
превращения
оксидазы
редуктазы
гидралазы
Конъюгация
полярные
метаболиты
Глюкуроновая кислота
глицин
серная кислота
липофильные
лабильные
ЛЕКАРСТВА
липофильные
стабильные
растворимые
в воде
Выведение
Накопление и изоляция
в жировых депо
Внеклеточная
мобилизация
Экскреция
почки
печень
моча
желчь

23. Выведение ядов из организма

Пути и способы естественного выведения
чужеродных соединений из организма
различны.
По их практическому значению они
располагаются следующим образом:
1. Почки
2. Легкие
3. Кишечник
4. Кожные покровы

24.

ОРГАННАЯ ДЕТОКСИКАЦИЯ
1. Печень.
- биотрансформация токсикантов в гидрофильную форму
(конъюгация) (реакция восстановления, окисления,
дегидрирования и пр.)
2. Почки.
- выделение конечных продуктов (гидрофильных, неионизированных, низкомолекулярных)
- поддержание КОС, контроль водно-солевого баланса
- метаболизм белков, липидов, углеводов (средние молекулы)
3. Легкие
- биофильтрация ксенобиотиков и их транспорт в лимф.
систему, инактивация биоактивных веществ (норадреналин,
серотонин и пр.)
- выведение летучих соединений
- альвеолярный фагоцитоз токсикантов
- выведение пептидов со слизью (кашель)
4. Селезенка
- сорбция и фильтрация иммунных комплексов
- клеточный фагоцитоз
5. Кожа
- выведение средних молекул
6. Иммунная система
- реакция антиген-антитело, фагоцитоз

25.

При острых экзогенных
отравлениях поражение различных
органов и систем идет на путях его
поступления, транспорта,
перераспределения и выведения.
Все выше перечисленное
необходимо учитывать при
проведении детоксикационной
терапии.

26.

Период полувыведения (t 0.5) время, за которое концентрация
яда в плазме снижается наполовину.
Период полувыведения вещества надо знать, чтобы
представить, как быстро яд может исчезнуть из организма.
Обычно считается, что при нормальном функционировании
почек и печени за пять периодов полувыведения вещества оно
удаляется из организма целиком.
Поэтому период полувыведения рассматривают как барометр,
показывающий время, когда больной может оказаться в
безопасности.

27.

Периоды полувыведения ряда веществ
( в часах)
Морфин
2-3
Анаприлин
3-5
Галоперидол
4-13
Метадон
10-25
Аминазин
15-30
Карбамазепин
16-54
Дигоксин
20-50
Дигитоксин
72-390

28.

Основные факторы, определяющие развитие острого отравления
пространственный (П); концентрационный (К); временной (t); лечебный; возрастной
R
Внешняя
среда
Рецепторы
избирательной
токсичности
Органы
и ткани
Кровь
К, мкг/мл
С
К
П
К
К
ПК
Распределение
1. динамическое
2. статическое
Биотрансформация
Выведение
- нервная клетка, мембраны
- ферменты (АХЭ)
- гормоны (a-липопротеид
гипофиза)
- витамин В6
- медиаторы (адреналин,
дофамин, серотонин, ГАМК)
Факторы токсикокинетики
1. Ионизация
2. Растворимость жир/вода
3. Мол. масса (<500, <5000 D)
4. Связь с белком
5. Летальный синтез
6. Объем распределения л/кг (<1,0)
(вне клеток - 14 л, внутри клетки
28 л=42 л)
Соматогенная
фаза
Токсикогенная фаза
1. Спец. симптоматика
2. Шок
3. ОДН
4. Кома
Исход
t
1. Пневмония (вторичный иммунодефицит)
2. ОППН
3. Постгипоксическая энцефалопатия
4. Астения