Разработка инновационной технологии адресной доставки соединений противоишемического действия путем их наноинкапсулирования

1.

Разработка инновационной технологии
адресной доставки соединений
противоишемического действия путем их
наноинкапсулирования
Инициатор проекта
ФГБУ «НМИЦ им В.А. Алмазова» Минздрава России
Руководитель: д.м.н., член-корр РАН Галагудза М.М.
Соисполнитель
ЗАО «Санкт-Петербургский Институт фармации»

2.

Цель проекта
Разработать технологию адресной доставки
соединений с различным механизмом действия в
ишемизированную ткань и апробировать данную
технологию путем разработки нанокапсулированной
формы некростатина-1s для лечения острого
коронарного синдрома и постинфарктной сердечной
недостаточности

3.

Актуальность исследования
• В 16-39% случаев чрескожные коронарные
вмешательства сопровождаются значимым
перипроцедурным мионекрозом (Yen, Topol, 2003)
• Наличие перипроцедурного мионекроза связано с
неблагоприятными ближайшими и отдаленными
исходами (Riccardi et al., 2003)
• Острое реперфузионное повреждение при экстренной
реваскуляризации миокарда приводит к увеличению
размера инфаркта на 20-50% (Yellon, Hausenloy, 2007)

4.

Преимущества адресной доставки при
остром коронарном синдроме

5.

Пассивная направленная доставка аденозина в
поврежденный миокард с помощью
инкапсулирования в липосомы: первое
опубликованное исследование

6.

Пассивная направленная доставка: ключевая роль
повышенной проницаемости микрососудов
Matsumura Y., Maeda H., 1986

7.

Усиление инфаркт-лимитирующего эффекта аденозина
при его адсорбции на поверхности наночастиц
кремнезема
В/в инфузия АДН или
АДН+НЧК (10 мин.)
Ишемия 30 мин.
Зона риска, зона некроза, %
80
Оценка размера
инфаркта
Реперфузия 90 мин.
Анатомическая зона риска, %
Размер инфаркта, %
70
60
50
40
**
30
*
20
10
0
Контроль
АДН
АДН+НЧК
** - р<0,01 в сравнении с контролем; * - р<0,05 в сравнении с АДН
Galagudza et al, Int J Nanomed, 2012

8.

Активаторы некросомы как терапевтическая мишень
Linkermann, Green. N Engl J Med 2014; 370:455-465

9.

Кардиопротективные эффекты ингибиторов некроптоза
некростатина-1 и -5
Dmitriev et al., Eur Heart J, 2013; 34: 1021 (abstract)

10.

Кардиопротективные эффекты ингибитора некроптоза
некростатина-7 на модели инфаркта миокарда in vivo
NT-proBNP, ng/ml
0.8
Con
DMSO
Nec-7
Sham
0.6
*
0.4
#
0.2
3 нед.
20
Scar size, %
15
am
Sh
N
ec
-7
SO
D
M
C
on
0.0
*
#
DMSO
Nec-7
10
5
0
Con
Dmitriev et al., Circulation 2014; 130: A17348 (abstract)

11.

Потенциальные сферы клинического применения
• Лечение нестабильной стенокардии, острого
коронарного синдрома
• Профилактика ятрогенного ишемическогореперфузионного повреждения миокарда при
кардиохирургических вмешательствах с
экстракорпоральным кровообращением и
кардиоплегией
• Масштабирование технологии для таргетной доставки
препаратов при ишемическом инсульте и хронической
ишемии нижних конечностей

12.

Задачи инициатора проекта
1. Провести аналитический обзор информационных источников и
патентные исследования.
2. Оптимизировать технологию получения лекарственных средств
для лечения ИБС на основе нанокапсулирования и наработать
экспериментальные образцы в количествах, достаточных для
фармацевтической разработки и доклинических исследований.
3. Провести доклиническое фармакокинетическое исследование
цитопротективной субстанции и ГЛФ.
4. Провести исследование специфической фармакологической
активности и механизма действия лекарственного средства на
релевантных моделях.
5. Разработать проект документов для получения разрешения на
клинические исследования лекарственного средства.

13.

Задачи соисполнителя проекта
1. Осуществить фармацевтическую разработку технологии
получения готовой лекарственной формы (ГЛФ) на основе
комплекса «полилактид-некростатин-1s» в форме для
парентерального применения, включая химико-аналитические
исследования, разработку методов стандартизации и
лабораторного технологического регламента АФС и ГЛФ
2. Провести доклинические исследования острой и хронической
токсичности с патологоанатомическим (макроскопическим и
гистологическим), гематологическим и биохимическим
исследованием на мелких лабораторных животных
цитопротективной субстанции и ГЛФ. Провести доклинические
исследования специфических видов токсичности:
генотоксичности, мутагенности и репродуктивной токсичности

14.

Бюджет и основные этапы проекта
Первый год (теоретические и экспериментальные исследования по
разработке и стандартизации лекарственного средства на основе
комплексов «наноразмерный носитель-цитопротектор») – 15 млн. руб.
Второй год (доклиническое исследование безопасности
лекарственного средства, фармакокинетические исследования
лекарственного средства. ) - 20 млн. руб.
Третий год (доклиническое исследование специфической
фармакологической активности лекарственного средства. разработка
комплекта НТД на субстанцию и лекарственный препарат ) - 25 млн.
руб.
Итого: 60 млн. руб.

15.

Перспективы масштабирования проекта
Huntington’s
Silke, John, James A. Rickard, and Motti Gerlic. "The diverse role
of RIP kinases in necroptosis and inflammation." Nature
immunology 16.7 (2015): 689-697.