Фармакодинамика. Механизмы действия лекарственных средств

1. Лекция № 3 курс «Фармакология»

Фармакодинамика
Механизмы действия лекарственных
средств
Лекция № 3
курс «Фармакология»
10.10.2017

2. Фармакодинамика изучение процессов, происходящих в организме под действием ЛФ

Фармакологические эффекты – процессы,
происходящие в организме под действие ЛФ (ФВ):
(изменение функций органов и систем, напр., ↑АД, ↓АД,
тахикардия, брадикардия, мидриаз)
Фармакологический эффект – результат
взаимодействия ЛВ с биологическими структурами
(клетки, органеллы, ферменты, НК и др.)
Механизм действия ЛВ – способ достижения
лекарственным веществом фармакологического
эффекта.
10.10.2017

3.

Действие ЛВ
проявляется на:
Молекулярном;
Клеточном;
Органном;
Системном;
Организменном
уровнях.
10.10.2017

4. Мишени для ЛВ

На клеточном и органом уровнях биологическая структура, на
которую воздействует ЛВ = «мишень» (рвотный центр,
сердце)
«МИШЕНИ»
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
1. Биомембраны и ионные каналы
2. Рецепторы (вне-, и внутри клетки)
3. Ферментные системы
4. Внутриклеточные метаболиты
5. Межклеточные вещества
6. Возбудители инфекционных и паразитарных
заболеваний
7. Токсины и яды
10.10.2017

5. Мишени для ЛВ

На молекулярном уровне биол. структура , на которую
воздействует ЛВ = «рецептор» (фармакологический
рецептор)
Рецепторы – функционально активные макромолекулы
(белки, липопротеиды, нуклеопротеиды, гликопротеины) или
их фрагменты:
регуляторные белки; ферменты; транспортные белки;
структурные белки
Специфичность – способность взаимодействовать с одними
ЛВ и не взаимодействовать с другими ЛВ.
Взаимодействие ЛВ с рецепторами = рецепторное
взаимодействие
Нерецепторное взаимодействие = взаимодействие ЛВ с
другим ЛВ или с молекулами воды
Взаимодействие – это образование связей с мишенями.
10.10.2017

6. Виды связей лекарств с рецепторами

Ковалентные – необратимые, прочные – связь между двумя
атомами за счет общей пары электронов (противоопухолевые средства);
Нековалентные – связи без образования общего электронного
облака, обратимые, типичные для ЛВ:
1. Электростатическое притяжение – между группами с разноименными
зарядами;
А. Ион-ионное взаимодействие – между двумя ионами; наиболее
прочная связь из нековалентных; расстояние до 50 нм;
Б. Ион-дипольное взаимодействие – расстояние до 1,5 нм;
В. Диполь-дипольное взаимодействие – за счет образования
индуцированных диполей в электронейтральных молекулах; расстояние до 0,5
нм, (водородная связь – атом Н связывает атомы O2, N, S, Cl и др. на расстоянии не
≤ 0,3 нм;
2. Ван-дер-ваальсово взаимодействие – между двумя любыми атомами на
расстоянии не ≤ 0,2 нм; относятся к слабым силам;
3. Гидрофобное взаимодействие – взаимодействие неполярных молекул в водной
среде.
Как правило, ЛВ в месте взаимодействия образуют несколько связей различных типов.
Некоторые вещества, химически почти абсолютно инертные, могут обладать
10.10.2017
фармакологическим
эффектом (ксенон).

7. Взаимодействие лекарств с рецепторами

10.10.2017

8. Количественная характеристика связи ЛВ с рецептором

Аффинитет (лат. affinitas – родство, тесная связь):
а) способность ЛВ связываться с рецептором;
б) прочность связи ЛВ с рецептором.
Kd (константа диссоциации) – мера аффинитета как прочности связывания
ЛВ с Р – численно равна концентрации ЛВ, при которой 50% рецепторов
связаны с ЛВ, моль/л (М);
Чем больше Kd , тем ниже аффинитет, чем меньше Kd, тем выше аффинитет.
Если
Kd лекарственного вещества А = 10-5М,
Kd лекарственного вещества Б = 10-10М,
следовательно, аффинитет ЛВ Б > аффинитета ЛВ А.
10.10.2017

9. Характеристики лекарственных молекул

Происхождение:
1. Аналоги эндогенных веществ (гормоны, ферменты);
2. Ксенобиотики (греч. «ксенос» – чужой).
Физическая природа ЛВ:
1. При комнатной t° - твердые; 2. жидкие; 3. газообразные.
Размер:
От очень малых (Li, MW=7) до очень крупных (альтеплаза, MW=59 050)
Большинство: от 100 до 1000
100 – мин.величина MW, которая обеспечивает избирательность
связывания;
1000 – макс.величина (верхняя граница), обеспечивающая перемещение ЛВ
в организме
Форма:
Обеспечивает связывание с Р.
Оптимально
– форма ЛВ комплементарна форме Р.
10.10.2017

10. Феномен хиральности. Энантиоселективность ЛВ

Около 45-50% ЛВ являются хиральными молекулами, т.е. имеют пары энантиомеров.
Рацемическая смесь (рацемат) – смесь двух соединений,
структурные формулы которых соотносятся как предмет
и его зеркальное отображение.
Расстояние между атомами в энантиомерах одинаковое,
поэтому их физико-химические свойства (растворимость,
т-ра плавления, мол.масса) одинаковы.
При химическом синтезе образуются оба энантиомера в
одинаковом количестве; в природе – чаще один.
В растворе энантиомеры поворачивают луч линейно
поляризационного света в противоположные стороны:
право – и левовращающие формы:
d-форма (или [+]-форма и l (или [-]-форма);
R/S – номенклатура; D/L – номенклатура.
Энантиоселективность различна;
Эффективность различна;
Скорость метаболизма различна, продолжительность
действия различна.
Законодательный уровень – должно быть производство
хиральных ЛВ в виде их активных энантиомеров.
10.10.2017

11. Феномен хиральности. Энантиоселективность ЛВ

Около 45-50% ЛВ являются хиральными молекулами, т.е. имеют пары энантиомеров.
Рацемическая смесь (рацемат) – смесь двух соединений,
структурные формулы которых соотносятся как предмет
и его зеркальное отображение.
Расстояние между атомами в энантиомерах одинаковое,
поэтому их физико-химические свойства (растворимость,
т-ра плавления, мол.масса) одинаковы.
При химическом синтезе образуются оба энантиомера в
одинаковом количестве; в природе – чаще один.
В растворе энантиомеры поворачивают луч линейно
поляризационного света в противоположные стороны:
право – и левовращающие формы:
d-форма (или [+]-форма и l (или [-]-форма);
R/S – номенклатура; D/L – номенклатура.
Энантиоселективность различна;
Эффективность различна;
Скорость метаболизма различна, продолжительность
действия различна.
Законодательный уровень – должно быть производство
хиральных ЛВ в виде их активных энантиомеров.
10.10.2017

12. Типы (виды) взаимодействия ЛВ с рецептором

1-й тип:
ЛВ связывается с Р и активирует его
→ фармакологический эффект.
ЛВ – агонист (греч. agon – борьба,
agonistes – соперник)
обладает внутренней активностью
10.10.2017
2-й тип:
ЛВ связывается с Р и не дает другим
молекулам (ЛВ-агонисту или
эндогенным субстратам) связаться с
Р → развивается фармакологический
эффект, противоположный эффекту
агониста.
ЛВ – антагонист (греч. anti – против,
antagonisma – соперничество).

13. Взаимодействие ЛВ-агониста с рецептором

В основе феномен избыточности рецепторов:
Лиганд для физиологического эффекта взаимодействует с 10-25%
рецепторов
Агонист активирует до 80-100% рецепторов
10.10.2017

14. Взаимодействие ЛВ-антагониста с рецептором

10.10.2017

15. Математическое описание взаимодействия ЛВ с Р

Реакция на малые дозы ЛВ возрастает прямо пропорционально дозе; затем
при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается; затем достигается
доза, при которой эффект не усиливается (максимальная реакция). Связь
эффекта с концентрацией ЛВ (идеальные in vitro условия) описывается
гиперболой в соответствии с уравнением (концентрация – эффект):
E = Emax ∙ C / C + EC50, где
E – эффект, наблюдаемый при концентрации С;
Emax – максимальный эффект ЛВ;
EC50 – концентрация ЛВ, при которой наблюдается эффект, равный 50% от
максимального.
10.10.2017

16. Виды антагонистов:

Если антагонист занимают те же места связывания, что и
агонист, то они способны вытеснять друг друга из связи с Р. Это
конкурентный антагонизм; ЛВ – конкурентный антагонист
(обратимый).
В присутствии в системе агониста и антагониста конечный эффект
зависит от их аффинитета к Р и от их концентрации. При равных
концентрациях агониста и антагониста проявляется эффект того, у
кого выше аффинитет.
При равных аффинитетах проявляется эффект того, чья
концентрация больше.
При конкурентном антагонизме эффект агониста полностью
восстанавливается при увеличении его концентрации.
В присутствии постоянной концентрации агониста увеличение конц-и
конкурентного антагониста прогрессивно подавляет реакцию на агонист
вплоть до полного ее ингибирования.
Наоборот, увеличением концентрации агониста можно полностью
преодолеть ингибирующий эффект конкурентного антагониста. Т.е. Emax
(макс. эффект) для агониста остается тем же самым для
любой фиксированной концентрации конкурентного антагониста,
но кривая концентрация – эффект сдвигается вправо
10.10.2017

17. Виды антагонистов:

Если антагонист занимает участки Р, не являющиеся местами
связывания агониста, но регулирующие активность Р
(аллостерические сайты), то они не вытесняют агониста, но изменяют
конформацию Р таким образом, что Р теряет способность
взаимодействовать с агонистом.
Это неконкурентный антагонизм; ЛВ – неконкурентный антагонист
(необратимый).
Увеличение концентрации агониста не восстанавливает полностью его
фармакологический эффект. Это результат образования ковалентных
связей.
10.10.2017

18.

10.10.2017

19. Взаимодействие лекарство - рецептор

ЛВ может одновременно стимулировать один тип (подтип) Р и
блокировать другой тип (подтип). Это ЛВ – агонист-антагонист.
Считается, что все Р равноценны и одинаково доступны.
Фармакологический эффект пропорционален числу занятых Р.
Максимальный эффект – когда все Р заняты.
Продолжительность действия: ЛВ оказывает эффект, пока Р заняты,
действие прекращается после диссоциации Р и ЛВ.
Действие ЛВ может продолжаться после диссоциации ЛВ и Р, если
часть сопряженных молекул находится в активированном состоянии.
10.10.2017

20. Взаимодействие лекарство - рецептор

10.10.2017

21. Физиологический антагонизм действия ЛВ

В организме может наблюдаться физиологический
антагонизм, основанный на функционировании разных
регуляторных систем.
Например, глкокортикоидные гормоны повышают
уровень сахара в крови. Этому эффекту оказывает
физиологическое противодействие инсулин. Но они
действуют на разные рецепторно-эффекторные системы.
10.10.2017

22. Типы рецепторов и перенос сигнала через плазматическую мембрану

I. Внутриклеточные рецепторы –
цитозольные и ядерные белки.
ЛВ растворяется в липидах плазм.
мембраны →транспорт в клетку →
взаимодействие с цитозольным
рецептором →конформационное
изменение рецептора →транспорт
комплекса ЛВ-рецептор в ядро через
ядерную мембрану →связывание со
специфическим участком ДНК, рядом
с геном, экспрессия которого подлежит
регуляции →активация (ингибирование)
транскрипции генов →активация
(ингибирование)синтеза белков
(ферментов) →изменение биохимических
процессов →фармакологический эффект.
10.10.2017

23. Типы рецепторов

I. Внутриклеточные рецепторы
Интервал от момента взаимодействия ЛВ с внутриклеточным
рецептором (ВР) до эффекта – от 30 мин до нескольких часов
(время, необходимое для синтеза новых белков).
После отмены ЛВ его эффект продолжается в течение
нескольких часов или дней; полезные и токсические эффекты
исчезают медленно;
нет корреляции между концентрацией ЛВ в плазме и его
эффектами.
ГК, МК, Э, Т, D2 , D3, Т3, Т4
10.10.2017

24. Типы рецепторов

II. Мембранные рецепторы
(2 домена – внеклеточный и внутриклеточный):
1) Рецепторы, сопряженные с ферментами –
внутриклеточный домен=фермент
(ЛВ связывается с внеклеточным
доменом трансмембранного белка
и аллостерически активирует
ферментную активность его
цитоплазматического домена)
(протеинкиназа; тирозинкиназа→
фосфорилирование вн/кл белков;
гуанилатциклаза→цГМФ;
серинкиназа);
Примеры: инсулин,
другие трофические гормоны.
10.10.2017

25. Типы рецепторов

2) Рецепторы, сопряженные с ионными каналами –
рецептор пронизывает мембрану и
формирует ионный канал;
ЛВ связывается с внеклеточным доменом →
канал открывается →проницаемость
мембраны изменяется
(интервал от момента связывания до
реакции – миллисекунды).
Ацетилхолин →связывание с холинорецептором →
открытие Na-канала→поступление Na в клетку →
деполяризация мембраны →мышечное сокращение.
ГАМК →А-рецепторы (сопряжены с Cl-каналами) →
открытие Cl-каналов →поступление Cl в клетку →
гиперполяризация мембраны →активация
тормозных процессов в ЦНС;
примеры:
АЦХ, ГАМК, глицин, аспартат, глутамат
10.10.2017

26. Типы рецепторов

3) Рецепторы, сопряженные с G-белками:
3-х компонентная система: Рецептор –
G-белок (ГТФ-связывающий белок) –
фермент(ы) или ионный канал(ы).
Gs-белки→стимуляция аденилатциклазы →
↑цАМФ →(+)хронотропный эффект;
Gi-белки→ингибирование аденилатциклазы →
(-)хронотропный эффект.
Gq-белки →активация фосфолипазы С →
гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата
→образование инозитол-1,4,5-трифосфата →
взаимодействие с Са-каналами
саркоплазматического ретикулума →
высвобождение Ca2+ в цитоплазму →
ускор. образование комплекса Ca2+-кальмодулин
→активация киназы легких цепей миозина →
фосфорилирование легких цепей миозина →
усиление взаимодействия актина с миозином
→сокращение гладких мышц (сосудов).
Рецепторы, сопряженные с G-белками, структурно похожи;
они образуют семейство «серпантинных» рецепторов.
Примеры:
АКТГ, норадреналин, адреналин, дофамин,
10.10.2017
ЛГ, ТТГ, ФСГ, глюкагон.

27. Внутриклеточные мессенжеры (посредники): цАМФ

10.10.2017

28. Внутриклеточные мессенжеры (посредники)

цАМФ→стимуляция протеинкиназы (перенос фосфата от АТФ к
субстратным белкам-ферментам):
распад гликогена в гепатоцитах (гликогенфосфорилаза);
распад триглицеридов в жировых клетках (липаза);
расслабление гладкой мускулатуры (фосфорилирование киназы легких
цепей миозина).
10.10.2017

29. Внутриклеточные мессенжеры (посредники)

Ca2+ и фосфоинозитиды:
10.10.2017

30. Внутриклеточные мессенжеры (посредники)

Ca2+ и фосфоинозитиды: ЛВ+Р →активация фосфолипазы С →
гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата (ФЛ плазматичесеой
мембраны) на диацилглицерол и инозитол-1,4,5-трифосфат.
Диацилглицерол →активация Ca2+-чувствительной протеинкиназы С ;
Инозитол-1,4,5-трифосфат → диффундирует в цитоплазму и
способствует высвобождению Ca2+из внутриклеточных депо →
высвобождение Ca2+ в цитоплазму →повышение уровня внутриклеточного
Ca2+ →ускорение образования комплекса Ca2+-кальмодулин → регуляция
активности других ферментов.
10.10.2017

31. Внутриклеточные мессенжеры (посредники)

цГМФ →стимуляция цГМФ-зависимой протеинкиназы →расслабление
гладких
мышц сосудов.
NO (оксид азота) в клетке связывается с гуанилатциклазой → активация
гуанилатциклазы → повышение внутриклеточного уровня ц-ГМФ →
стимуляция
протеинкиназы → расслабление гладких мышц сосудов.
Ряд сосудорасширяющих ЛВ действуют через образование NO.
Фармакологические эффекты активации вторичных мессенжеров:
Усиление/уменьшение секреции желез;
расслабление гладких мышц;
стимуляция/ингибирование синтеза белков;
расслабление поперечно-полосатых мышц;
на уровне органов и систем: усиление функций (силы сердечных
10.10.2017
сокращений) или подавление (сон).

32. Нерецепторые взаимодействия (нерецепторные мишени ЛВ)

Ионные каналы – потенциалзависимые (регулируются потенциалом
действия), т.е. открываются при деполяризации клеточной мембраны - Na+,
K+, Ca2+ и др. ЛВ блокируют (чаще) или активируют каналы.
• Блокаторы медленных Ca2+ -каналов (верапамил)→подавление тока
ионов Ca2+ внутрь клетки.
• Блокаторы Na+-каналов (антиаритмические, местноанестезирующие,
противосудорожные ЛС ) →подавление входа Na+в клетку→ подавление
деполяризации клеточной мембраны.
• Стимуляторы K+-каналов →способствуют выходу ионов K+ из
клетки→гиперполяризация мембраны → уменьшение тонуса гладких
мышц сосудов→↓АД
• Блокаторы K+-каналов →препятствуют выходу ионов K+ из
клетки→увеличивается продолжительность потенциала
действия→удлиняется ЭРП сердца.
10.10.2017

33. Нерецепторые взаимодействия (нерецепторные мишени ЛВ)

• Ферменты:
ЛВ ингибируют ферменты (циклоксигеназу→подавление синтеза ПГ)
• Транспортные системы (транспортные белки): Na+, K+- АТФаза мембран
кардиомиоцитов.
• Возбудители инфекционных и паразитарных заболеваний;
• Токсины и яды (реакция антидот + токсин (унитиол связывает ионы
тяжелых металлов);
• Нейтрализация HCl в желудке;
• Действие средств для наркоза (ЛВ растворяется в липидах мембран);
• Слабительный эффект солевых препаратов (эффект гипертонического
раствора);
• Мочегонное действие осмотических диуретиков;
• Разобщение окислительного фосфорилирования (Т3, Т4);
• Ингибирование биосинтеза белка.
10.10.2017

34. Значение химической структуры ЛС для его действия

Наличие связи между структурой и фармакологическим эффектом:
•-COOH, NH2-групп→ионизация молекул→абсорбция
Дигитоксин
Дигоксин
Строфантин
•Гомологичные ряды ЛВ:
Тетраметиламмоний =1 ед. ацетилхолина, 1,4 ед., 60 ед., 86 ед., 430 ед., 58 ед., 1
Сходство ЛВ и естественных метаболитов: АЦХ и карбахолин
10.10.2017
Адреналин
Мезатон
Эфедрин

35. Значение химической структуры ЛС для его действия

Отсутствие связи между структурой и фармакологическим эффектом:
урацил – метацил (метилурацил) - фторурацил
•Стероидные соединения – производные холестерина: половые гормоны, сердечные
гликозиды, диуретики, антибиотики
Тестостерон
10.10.2017
Эстрадиол
Альдостерон

36. Значение химической структуры ЛС для его действия

•Производные простаноевой кислоты – ПГF - ↑АД, ПГЕ - ↓АД
Тубокурарин
Причины «отсутствия» связи:
•Структурная формула не отражает истинную конформацию и свойства ЛВ
•Не известны физико-химические свойства ЛВ в момент взаимодействия с рецепторами
•Сравнение ЛВ с разными механизмами действия: напр., Mg2+→блокирует выделение АЦХ из
синаптических везикул; яд кураре→блокирует рецепторы АЦХ: оба ЛВ→расслабление мышц.
•Сравнение неактивных ЛВ (пролекарств) с активными метаболитами.
10.10.2017

37. Влияние факторов среды на эффекты ЛВ

Пища – качество пищи, ее отсутствие, отсутствие компонентов:
Диета при различных заболеваниях; белковый дефицит→гиповитаминоз;
Избыток углеводов →повышение риска язв при приеме аспирина;
Сыр, творог вместе с приемом антидепрессантов → АД↑
Температура – влияние на скорость резорбции ЛВ, лето = повышение тонуса симпатической
нервной системы→прием атропина может привести к гибели (из-за угнетения потоотделения)
Атмосферное давление – влияние на эффективность сердечно-сосудистых ЛС
Изоляция – возбудимость, агрессия – психостимуляторы становятся токсичными,
успокаивающие ЛС становятся менее эффективными.
Биологические ритмы (суточные, сезонные) – хронофармакология (раздел хронобиологии) –
изучение зависимости эффектов ЛВ от времени введения. Биоритмы: циркадианные
(околосуточные), околочасовые, околонедельные, околомесячные.
Характеристики биоритмов: акрофаза – время максимальных значений исследуемой функции,
батифаза – время минимальных значений функции; амплитуда – отклонение функции от
средней; мезор – среднее (напр., среднесуточное) значение исследуемой функции.
Основные понятия хронофармакологии: хронофармакокинетика – изменения абсорбции,
распределения, биотрансформации и экскреции ЛВ; хронестезия – ритмичное изменение
чувствительности организма к ЛВ; хронергия – ритмичное изменение величины
фармакологического эффекта ЛВ.
Примеры: снотворные эффективнее вечером, пенициллины медленнее метаболизируются
ночью, женьшень не эффективен летом.
10.10.2017

38. Влияние внутренних факторов на эффекты ЛВ

Пол (влияние мужских и женских половых гормонов): гексенал в/бр. крысам
→самки спят в 3 раза дольше самцов (тестостерон активирует микросомальные
ферменты печени)→усиление метаболизма гексенала).
Возраст (возрастная фармакология)
Особенности детского возраста:
Многие гены не активированы→отсутствие ряда ферментов; низкая
активность ферментов;
неразвитая ЦНС ; слабый гуморальный и клеточный иммунитет;
несовершенные барьерные механизмы (генерализация инфекции);
ускоренное всасывание ЛВ; низкий уровень альбуминов;
микросомальные ферменты несовершенны →замедленная
биотрансформация;
выделительная функция почек не развита.
10.10.2017

39. Влияние внутренних факторов на эффекты ЛВ

Способы расчета доз для детей:
1. На кг массы; 2. на ед. поверхности; 3. в зависимости от возраста (ГФ):
до 1 года – 1/24, 1 год – 1/12, 2 года – 1/8, 4 года – 1/6, 6 лет – ¼, 7 лет – 1/3,
14 лет – ½ дозы взрослого.
4. На основе дозис-фактора (для детей с избыточной массой или дефицитом
массы):
Разовая доза взрослого/кг массы х дозис-фактор х масса ребенка (кг):
дозис-фактор:
– 0-1 год – 1,8; от 1-6 лет – 1,6; от 6 до 10 лет – 1,4, от 10 до 14 лет – 1,2.
Для ядов и сильнодействующих ЛВ специальные таблицы.
10.10.2017

40. Влияние внутренних факторов на эффекты ЛВ

.
Особенности старческого и пожилого возраста:
• Сниженная абсорбция;
• гипокинезия кишечника;
• распределение замедленное (замедленный кровоток,
гипоальбуминемия), сниженный метаболизм (атрофия печени);
замедленная эккскреция (уменьшение количества нефронов, сниженная
клубочковая фильтрация).
Дозы уменьшаются до 1/3 – ½ обычной дозы.
Чувствительность рецепторов повышается и снижается→неадекватная
реакция→постоянная коррекция дозы.
10.10.2017

41. Влияние внутренних факторов на эффекты ЛВ

Масса тела – требует повышения или снижения дозы (мг/кг).
Наличие патологического процесса – изменяет реакцию организма на ЛВ (учитывая, что
ЛВ действует при наличии патологического процесса, но сам патологический процесс влияет
на реакцию на ЛВ).
Истощенность, обезвоженность – усиление реакции на ЛВ (снизить дозу в 1,5-2 раза).
Анацидный гастрит → резорбция K+ снижается в 5 раз по сравнению с нормой.
↓рН → ЛВ-слабые кислоты (фенобарбитал) деионизируются (становятся менее полярными)
→ легче проходят через биомембраны → лучше всасываются из крови в ткани → усиление
эффекта. Следовательно, при отравлении барбитуратами кровь нужно подщелачивать.
Заболевания почек → замедленное выведение (в 5-10 раз) → токсический эффект.
Заболевание печени → нарушение биотрансформации → токсический эффект.
Туберкулез, алкоголизм → гипоальбуминемия → токсический эффект.
Заболевания эндокринной системы → тироксин подавляет микросомальное окисление,
микседема (гипофункция щитовидной железы) → резкое снижение эффекта ЛВ.
Генетические факторы – определяют чувствительность организма к ЛВ (фармакогенетика).
Мутации генов → изменение активности ферментов биотрансформации ЛВ . Ферментопатии
→ повышение / снижение активности → усиление /ослабление метаболизма ЛВ →
ослабление / усиление эффектов ЛВ (токсичность ЛВ). Атипичные реакции на ЛВ –
идиосинкразия. Например, при врожденном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
эритроцитов хинин (противомалярийное ЛВ) превращается в хинон → гемолиз
эритроцитов (гемолитическая анемия).
10.10.2017

42.

Комбинированное введение ЛС
Фармакотерапия – лечение заболеваний ЛС:
1. Монотерапия – терапия одним ЛС.
2. Политерапия – терапия несколькими ЛС (у 1 пациента):
Комбинированная терапия – политерапия
одного заболевания (этио.. + пато..+ симптом..).
Комплексная терапия – политерапия
полипатии (нескольких болезней).
Полипрагмазия – необоснованная
политерапия.
Политерапия 1-5 ЛП приводит к развитию НЯ
у 4% пациентов (16-20 ЛП - у 54%).
В норме врач редко назначает более 3-5 ЛП.
10.10.2017Для большинства болезней достаточно 200 ЛП.

43.

4 класса взаимодействия
Класс
Описание
Пример
А
Не значимое
Ранитидин+
взаимодействие Фенобарбитал
В
С
D
10.10.2017
Действия
Корректировка
фармакоВзаимодействие
терапии не
не описано
требуется
Изменение эф- Варфарин +
Корректифекта терапии
Фенобарбитал ровка дозы +
мониторинг
НеэффективПропранолол + Применение
ность терапии. Верапамил
недопустимо
Риск тяжелых
(полная АВБ)
НЯ

44.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ
(вне организма человека)
10.10.2017
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ
(в организме человека)

45.

Фармакологическая несовместимость
ЛВ
с другими лекарственными веществами
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ
Синергизм
Абсорбция
Распределение
Биотрансформация
Экскреция
10.10.2017
ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ
Антагонизм
Появление новых
эффектов

46.

Фармакокинетическая
несовместимость ЛВ
на этапе всасывания в ЖКТ
1. Влияние ЛВ на величину рН в ЖКТ
(повышение рН повышает степень ионизации
слабых кислот, что замедляет их всасывание)
Пример несовместимости:
Антациды и прямые антикоагулянты, НПВС,
сердечные гликозиды, сульфаниламиды,
нитрофураны
10.10.2017

47.

2. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ
(основная часть
ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого
кишечника, поэтому от скорости эвакуации
содержимого желудка зависит время наступления
эффекта и его интенсивность)
Пример несовместимости:
М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и
повышают токсичность препаратов железа, сердечных
гликозидов и НПВС
Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне
быстрее начинается действие этилового спирта,
парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов.
Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды,
циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это
снизит терапевтический эффект.
10.10.2017

48.

3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные
системы ЖКТ
(активность ферментов и состояние
мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ
повреждают клетки слизистых оболочек
Пример несовместимости:
Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают
резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты
Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень
дигоксина в крови.
Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием
мегалобластической анемии.
10.10.2017

49.

Фармакокинетическая
несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе распределения
Связь с белками и
Транспорт
Транспорт
форменными
через тканевые
в очаг
элементами крови
барьеры
воспаления и
к рецепторам
10.10.2017

50.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе связи с белками
Большинство ЛВ - органические вещества с высоким
сродством к белкам плазмы крови (в основном - к
альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»).
Поэтому они могут вытеснять из связи с белками
другие ЛВ, являющиеся органическими веществами,
но имеющими меньшую степень сродства, или
вытесняться ЛВ с большим сродством.
_
1
10.10.2017
2
+
+
+
_
_
+
3
_
+
4
Лекарство (катион)
Альбумин (полианион)

51.

Эффект «вытеснения» непродолжителен:
увеличение концентрации свободной формы
препарата не только оказывает влияние на
активные центры, но и изменяет его
распределение в тканях и элиминацию.
С’
t
В конечном итоге достигается новое
равновесие, при котором концентрация
свободной формы препарата достигает того же
уровня, что и до его вытеснения.
10.10.2017

52.

Длительное повышение концентрации
(и клинические последствия) возможны:
При насыщении мест распределения и
элиминации.
При малой широте терапевтического
действия вытесняемого препарата
С’
t
10.10.2017

53.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе транспорта через тканевые
барьеры
Ускорение транспорта
Замедление транспорта
Метилксантины
Антибрадикининовые
Нейтральный заряд,
10.10.2017
средства (пармидин)

54.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе транспорта в ткани - в очаг
воспаления или к рецептору
Ускорение транспорта
Замедление транспорта
Липофильность, малый
размер и плоская форма
Большой размер
молекулы, + заряд
10.10.2017

55.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе биотрансформации
I фаза
II фаза
Биотрансформация
Конъюгация
(снижение фармако-
(увеличение гидро-
логической актив-
фильности – водо-
ности)
растворимости)
10.10.2017

56.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе конъюгации
Нуждаются в конъюгации
Органические кислоты:
1. Сульфатирование
2. Глюкуронирование }80%
3. Гидроксилирование
+ глутатион !!!
– некроз гепатоцитов !!!
10.10.2017
Не нуждается в конъюгации
Нимесулид
(гидролиз NO2 в 4 положении)
NO2 – ингибитор экспрессии
гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме

57.

Несовместимость ЛВ
с другими лекарственными веществами
на этапе элиминации
Большинство НПВС (особенно индометацин)
снижают (за счет угнетения ЦОГ-1):
• скорость клубочковой фильтрации,
• скорость образования мочи,
• клиренс свободной воды,
• экскрецию электролитов.
и нарушают элиминацию лекарственных средств,
выделяющихся преимущественно через почки:
10.10.2017

58. Комбинированное действие ЛВ

1. Синергизм (греч. syn – вместе, erg – работа) – содружественное
действие ЛВ, при котором эффект 2-х ЛВ
сильнее , чем одного в отдельности:
• Инфрааддитивный синергизм – конечный эффект ниже суммы;
• Аддитивный синергизм – конечный эффект равен сумме (2 ЛВ
действуют на одни Р – прямой синергизм);
• Супрааддитивный синергизм – конечный эффект выше суммы
(потенцирование) (2 ЛВ действуют на разные типы Р или
обладают разными механизмами действия – косвенный
синергизм).
Практическое значение: применением 2-х ЛВ достигается
желаемый эффект меньшими дозами, риск побочных эффектов
↓.
10.10.2017

59. Комбинированное действие ЛВ

2. Антагонизм – взаимодействие между ЛВ, в результате которого уменьшаются или
исчезают эффекты одного или обоих.
Виды:
а) фармацевтический – возникает на различных этапах приготовления, хранения или
введения ЛВ (в одном шприце) с образованием неактивных или токсичных веществ,
ухудшением растворимости (выпадение осадка), расслоением эмульсий,
расплавлением порошков (эвтектические смеси).
б) физический – физическое взаимодействие ЛВ (адсорбция на активном угле);
в) химический – химическое взаимодействие с образованием неактивных
комплексов (купренил и препараты меди);
г) функциональный (фармакологический):
прямой – ЛВ действуют на одни и те же рецепторы (ацетилхолин и блокатор
рецепторов ацетилхолина);
непрямой (косвенный) – ЛВ действуют на разные рецепторы (или
функциональные элементы) (ацетилхолин → связывание с рецепторами
ацетилхолина → спазм бронхов; адреналин → связывание с рецепторами
адреналина → расширение бронхов);
может быть односторонний (стрихнин и эфир – антагонисты; эфир снимает эффекты
стрихнина (судороги), но стрихнин не снимает эффекты эфира).
10.10.2017

60.

Фармакодинамическое
взаимодействие ЛВ
5
3
СИНЕРГИЗМ:
2
1- инфрааддитивный эффект
2- суммирование
q
4
3-потенцирование
4- АНТАГОНИЗМ
5- Синергоантагонизм
10.10.2017

61. Взаимодействие ЛВ

Практическое значение:
• При назначении нескольких препаратов следует убедиться
в отсутствии антагонизма.
• Ослабление терапевтического эффекта, извращение
эффекта, отсутствие эффекта, появление нежелательных
эффектов → нерациональное
сочетание (несовместимость ЛВ).
• Усиление терапевтического эффекта, ослабление или
предупреждение отрицательных реакций → рациональное
сочетание.
10.10.2017

62. Реакция организма на повторное введение ЛВ

1. Ослабление эффекта (привыкание, толерантность – лат. tolerantia – способность
переносить, терпение) – повышение устойчивости организма к ЛВ, сопровождаемое
снижением фармакотерапевтической активности (токсических эффектов). Может
быть результатом:
• Ограничение резорбции (воспаление, некроз слизистой ЖКТ, рубцы);
• Индукция микросомального окисления;
• Десенситизация рецепторов. Развивается в течение от нескольких дней до
нескольких месяцев.
Тахифилаксия – уменьшение, исчезновение или обращение эффекта ЛВ в течение от
нескольких минут до суток.
Митридатизм – постепенное развитие привыкания к ЛВ и ядам, возникающее при
длительном применении возрастающих доз , от очень малых к большим.
2. Усиление эффекта – кумуляция – накопление в организме ЛВ или его эффектов:
• материальная кумуляция – превышение поступления над элиминацией; может быть
необходимым этапом для фармакотерапевтического действия (сердечные
гликозиды), при заболеваниях печени и почек → токсическое действие.
• функциональная кумуляция – усиление эффектов ЛВ при повторных введения без
повышения его концентрации в крови и тканях.
10.10.2017

63. Лекарственная зависимость

Пристрастие - ЛВ применяется уже не с целью его предназначения
в основе - потребность в изменении настроения, приятного расслабления, облегчения,
повышения работоспособности, в стремлении снять боль, в желании опьянения и легкого
упоения.
На фоне пристрастия развивается зависимость – состояние, при котором появляется
вынужденное желание принимать ЛС (или химическое вещество) длительное время или
периодически для того, чтобы вновь добиться его психического эффекта или чтобы
избежать ухудшения состояния при его лишении (отмены).
Первостепенное значение имеет свойство таких ЛС или других веществ вызывать приятные и
необычные ощущения - это психическая зависимость.
Многие ЛС или химические вещества способствуют формированию физической
зависимости, состояния, которое характеризуется развитием тяжелых нарушений
соматического статуса при прекращении приема данного вещества.
Это состояние – абстинентным синдромом, или синдромом отмены.
Введение ЛВ или химического вещества облегчает состояние человека, а постоянный прием
снимает абстинентный синдром.
10.10.2017

64. Лекарственная зависимость

Злоупотребление – это употребление ЛВ или других веществ, которое
приносит вред здоровью. В число психоактивных веществ, вызывающих
зависимость, входят наркотические вещества.
Наркотическое вещество (наркотик) – это, прежде всего, юридический
термин, означающий, что соответствующая инстанция (в РФ – это
Минздрав) признала данное вещество наркотическим и включила в список
наркотических средств.
Как медицинский термин, наркотик – это психоактивное вещество,
вызывающее зависимость, которая приводит к приему данного вещества в
опасных для здоровья дозах и может вызвать неблагоприятные
социальные последствия.
Наркомания – это болезненное психическое состояние, характеризующееся
пристрастием к наркотикам (как правило, нелегальным), или
наркотическая зависимость.
Если психоактивное вещество, вызывающее зависимость, не отнесено к
наркотическим веществам, применяется термин «токсикомания».
10.10.2017

65. Побочные эффекты ЛВ

10.10.2017

66. Побочные эффекты ЛВ

10.10.2017

67. Действие ЛВ на плод и грудного ребенка

10.10.2017

68.

10.10.2017

69.

EL FINAL
10.10.2017