Тяжелые инфекции и сепсис: работа над ошибками

1.

ТЯЖЕЛЫЕ ИНФЕКЦИИ И СЕПСИС:
работа над ошибками
Кузьков В. В.
д. м. н., кафедра
анестезиологии и
реаниматологии
Северный государственный
медицинский университет
Архангельск

2.

Антибактериальная терапия
План лекции
Ключевые проблемы антибактериальной терапии:
1. Перспективы развития антибактериальной терапии.
2. Проблема резистентности и меры, направленные на ее
преодоление.
3. Важные практические аспекты терапии угрожающих
жизни инфекций.
4. Антибактериальная профилактика в хирургии.
5. Проблема дженериков – «плюсы» и «минусы».

3.

Антибактериальная терапия
Проблемные возбудители
Проблемные возбудители ОИТ и хирургии:
1. Так называемые ESBL+ возбудители (Extended Spectrum BetaLactamase) – обычно полирезистентные Грам «–»: E. coli, Proteus spp.,
Klebsiella pneumoniae – российские ОИТ!
2. Полирезистентная Pseudomonas aerugenosa (карбапенемазы!).
3. Резистентная Clostridium difficile (инфекционная диарея и
псевдомембранозный колит).
4. Метициллин-резистентный S. aureus и S. epidermidis – MRSA и МRSE.
S. aureus с промежуточной чувствительностью к ванкомицину и
резистентный – VISA и VRSA, LRS.
5. Ванкомицин резистентный Enterococcus spp. – VRE.
6. Грибковые инфекции... Кандидоз и аспергиллез.

4.

Антибактериальная терапия
Проблемные возбудители
Возбудители с множественной устойчивостью (MDR):
Группа ESKAPE:
Enterococcus faecium
Staphylococcus aureus
Klebsiella pneumoniae
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp
Новые и «хорошо забытые»
препараты:
Грамотрицательные м/о:
• Тигециклин (тетрациклины)
• Цефтаролин / цефтобипрол
• Дорипинем / эртапенем / биапенем
• Колистин / фосфомицин
Грамположительные м/о:
• Линезолид / даптомицин /
телеванцин

5.

Антибактериальная терапия
Проблемные возбудители (1): особенности иммунного ответа
Захват бактерии макрофагом — химическое
разрушение внутри клетки и репрезентация.
Цитотоксичность Legionella spp.
+ некоторые другие м/о

6.

Антибактериальная терапия
Проблемные возбудители (2): образование биопленки и феномен QS
Развитие биопленки
Свечение Euprymna scolopes

7.

Антибактериальная терапия
Проблемные возбудители (3): проблемы с идентификацией в бак лабо
Проблемы с забором,
хранением и
транспортировкой
образцов.
Проблемы с выявлением,
ростом и культивацией
микроорганизмом.
Полимеразно-цепная
реакция ПЦРдиагностика + быстрое
определение
чувствительности
микроорганизма.

8.

Антибактериальная терапия
Механизмы резистентности
Основные компоненты
резистентности:
Обмен плазмидами (ДНК,
содержащая ген
резистентности, например,
VRSA несет ген
резистентности (Van-A),
полученный от энтерококка).
Стрессосома – органелла,
координирующая синтез
стрессовых белков.
Подавление иммунных
клеток хозяина (Ank, С12).
Обмен плазмидами не
возможен без фермента
релаксазы, которая может
быть подавлена
бисфосфонатами.

9.

Антибактериальная терапия
Преодоление резистентности
Преодоление антибиотикорезистентности:
1. Рациональное использование АБП (показания, длительность,
прекращение).
2. Исключение клинически применимых (перспективных) препаратов
из ветеринарии и растениеводства, ограничение бесконтрольного
применения АБП.
3. Применение новых форм АБП («разоружающие» АБП –
ингибирование синтеза фактора патогенности – например, токсина V.
cholerae – вирстатин).
4. Новые подходы к преодолению резистентности (ротационная
терапия, подавление передачи плазмид…).

10.

Антибактериальная терапия
Современные тенденции
Современные тенденции и подходы:
1. Максимально раннее начало АБТ при непосредственно угрожающих
жизни тяжелых инфекциях.
2. Стратифицированный подход к показаниям к антибактериальной
терапии.
3. Отказ от АБТ в случае бессимптомного носительства
(«профилактическая» АБТ).
4. Сокращение длительности АБТ — концепция «фиксированной
преопределенной длительности АБТ».
5. Динамический мониторинг эффективности АБТ (число КОЕ?,
прокальцитонин?).

11.

Антибактериальная терапия
Диагностика инфекции
Диагностические подходы определяются:
1. Степенью срочности АБТ (например, сепсис и септический шок
— в первый час после диагностики) или в течение 180 минут
(D'Amore et al. ACEP 2013 Scientific Assembly, 2013).
2. Потенциальным риском диагностической процедуры и
состоянием пациента (например ФБС при тяжелой ОДН).
3. Локализацией очага инфекции.
4. Использованием антибиотиков до поступления.
5. Возможностями лечебного учреждения.

12.

Антибактериальная терапия
Выбор антибиотика
Выбор антибиотика определяется:
1. Течением и тяжестью заболевания, угрозой для жизни.
2. Наличием сопутствующих нарушений (например, заболевания
печени и почек) и и переносимостью пациентом.
3. Фармакокинетикой и фармакодинамикой препарата.
4. Локализацией очага инфекции и его «изолированностью».
5. Чувствительностью возбудителя — предполагаемой или
подтвержденной лабораторно.
6. Снабжением и возможностями ЛПУ.

13.

Антибактериальная терапия
Начало и окончание
• Чем раньше начата адекватная* антибактериальной терапии при
сепсисе, тем ниже летальность, длительность и затраты на
интенсивную терапию (Kumar A. et al., 2006).
• Более 75% пациентов зарубежных ОИТ получают
антибактериальную терапию (Warren M.M. et al., 2005). В России
частота назначения антибактериальной терапии достигает 90–95%!
• Избыточное назначение антибактериальных препаратов –
доказанный фактор риска развития полирезистентных штаммов
м/о (Yu V.L. et al., 2004).
Перед тем как принять решение о начале (и окончании) АБТ
нужно взвесить все за и против!
* – в соответствии с чувствительностью возбудителя

14.

Антибактериальная терапия
Типы антибактериальной терапии
Типы антибактериальной терапии: стратификация показаний:
Тип терапии
Время
Экстренная
Срочная
Отсроченная
Характер
Примечания
В течение
1 часа
после Ds
Эмпирическая
Деэсклационная?
АБ широкого спектра
Непосредственная
угроза жизни!
6–8 часов
Эмпирическая
Забор образцов
Грам-окраска
АБ широкого спектра.
Возможная угроза
жизни!
8–24 часа
Полное обследование
Грам-окраска
Прямая
чувствительность
По прогнозируемому
возбудителю.
Эффективная терапия

15.

Антибактериальная терапия
Экстренная АБТ
Показания (должны восприниматься как ограниченные!):
1. Подозрение (подтвержденный) септический шок (каждый час задержки
повышает летальность на 7,6% (Kumar A. et al., 2006).
2. Подозрение (подтвержденный) сепсис. Задержка с началом АБТ –
единственный независимый фактор риска летального исхода!
Молниеносно текущие инфекции:
1. Сепсис у пациентов после спленэктомии, или сепсис на фоне нейтропении
(S. pneumoniae в 50–90% случаев).
2. Менингококцемия (начало АБТ на догоспитальном этапе!).
3. Бактериальный менингит (< 3 ч после диагностики!) (Auburtin M. et al.,
2006).
Гемодинамическая нестабильность (септический шок!) и прямая угроза
для жизни!

16.

Антибактериальная терапия
Экстренная АБТ
Деэсклационная терапия:
1. Использование максимально безопасного антибиотика широкого спектра
действия с учетом предполагаемого вне- или внутрибольничного
возбудителя — карбапенемы, защищенные пенициллины и
цефалоспорины III–V поколений.
2. Введение антибиотика в высокой дозе (off-label): концепция «первого
удара»…
3. Доступность антибиотиков на приемном покое, на уровне амбулаторных
учреждений и скорой помощи?
4. Разработка внутригоспитальных стандартов по лечению угрожающих жизни
инфекций, обучение среднего мед. персонала.
5. Преодоление искусственно созданных финансовых проблем с заказом и
использованием АБ! Антибиотики широкого спектра действия —
дорогостоящие препараты, но они несомненно спасают жизнь!

17.

Антибактериальная терапия
Ротационная терапия
Ротационная терапия — циклическая смена «стартового»
антибиотика широкого спектра действия, использующегося для
эмпирической экстренной деэскалационной терапии.
Возможное преимущество — снижение резистентности внутри
отделения.
Например:
Январь-март
Меропенем
Апрель-июнь
Амоксициллин + клавулонат
Июль-сентябрь
Цефипим (цефторолим)
Октябрь-декабрь
Цефоперазон + сульбактам

18.

Антибактериальная терапия
Срочная АБТ
Срочная антибиотикотерапия:
1. Вероятно, наиболее частая схема назначения АБ в ОИТ.
2. Сбор образцов для выделения возбудителя осуществляют до
назначения АБТ, что повышает вероятность выявления и
скорейшего определения чувствительность м/о.
3. Окраска по Граму может быть включена в стратегию срочной
АБТ. Однако данная методика может быть обманчивой
(полиморфизм ряда м/о), напр. Acinetobacter.

19.

Антибактериальная терапия
Срочная АБТ
Показания к срочной АБТ:
1. Пациенты старше 65 лет — назначение АБП в течение 8 часов
снижает 30-дневную летальность [Meehan TP et al., 1997].
2. Внебольничная пневмония. Задержка с назначением АБ на 4 часа
не влияет на время выздоровления и исходы у пациентов с ВнеБП
(средней тяжести и тяжелой) [Aronin SI et al., 1998], но > 4 часов –
повышение летальности [Waterer GW et al., 2006].
3. Бактериемия — выявление м/о в крови. (Озноб? Переломные
сроки?). Но АБТ не показана всем больным с гипертермией!
4. Признаки нестабильного состояния пациента (напр.,
гемодинамическая нестабильность и угроза для жизни).

20.

Актуальные вопросы АБТ
Антибактериальная профилактика: абсолютные показания (?)
В хирургии (кардиохирургия, абдоминальная хирургия, гинекология,
ортопедия, нейрохирургия, установка катетера для ПД).
В акушерстве и у новорожденного при недоношенности, преждевременном
отхождении вод (выделение/носительство Streptocuccus группы B!).
Риск бактериального эндокардита при исходном поражении сердца
(стоматология, вмешательства сопровождающиеся бактериемией).
Трансплантология / нейтропения в следствие цитостатической или лучевой
терапии — нейтропеническая лихорадка.
Укусы животных и людей (?).
Бактриемия после спленэктомии (S. pneumoniae 90%).
Серповидно-клеточная анемия (S pneumoniae!)
Жертвы изнасилования, незащищенного сексуального контакта
(цефтриаксон 125 мг + метронидазол 2 г + азитромицин 1 г.).

21.

Актуальные вопросы АБТ
Антибактериальная профилактика в хирургии: ключевые принципы
• Эффективная концентрация антибиотика в операционной ране
должна быть достигнута к началу операции и сохраняться до ее
окончания – в течение двух часов после разреза (NEJM 26, 1992).
• Оптимально в течение часа до разреза (индукция анестезии).
• По возможности должен использоваться один высоко
эффктивный препарат в высокой дозе (насыщение).
• Антибиотик вводится повторно при массивном кровотечении,
длительности вмешательства > 3 часов (> двух периодов
полувыведения профилактического препарата).
• При плановых операции: продолжительность профилактики не
должна быть превышать сутки иначе зачем нам хирургическая
асептика? (CID 38, 2004).
• Нет риска псевдомембранозного колита! (CID 46, 2008)

22.

Актуальные вопросы АБТ
Антибактериальная профилактика в хирургии
Оперативные вмешательства на органах ЖКТ с высоким риском развития инфекции
Хирургические вмешательства на желчевыводящих путях с высокой степенью риска
развития инфекции
Резекция и наложение анастомозов толстой или тонкой кишки
Кардиохирургические операции, при которых в качестве доступа используется срединная
стернотомия
Операции на сосудах нижних конечностей и брюшной аорте
Ампутация конечности с нарушенным кровоснабжением, особенно при ишемических язвах
Гистерэктомия / кесарево сечение
Операции на ротоглотке с использованием доступа через мягкие ткани шеи
Трепанация черепа
Имплантация любых долговременных протезных материалов
Раны с установленной массивной бактериальной контаминацией / обширным
повреждением тканей
Повреждения, опасные развитием клостридиальной инфекции вследствие обширного некроза
мышц, массивной контаминации и/или нарушения кровоснабжения тканей

23.

Актуальные вопросы АБТ
Антибактериальная профилактика
Dellinger E.P. КМАХ, №3, Т.3, 2001; с.260-265. Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. М., 2002, с.276
• Защищенные аминопенициллины: амоксициллин-клавулонат.
• Цефалоспорины I–II поколения: цефазолин, цефуроксим.
• При аллергии на пенициллины и цефалоспорины — линкозамиды
(клиндамицин, линкомицин).
• В стационарах с высоким распространением MRSA — ванкомицин.

24.

Актуальные вопросы АБТ
Антибактериальная профилактика не показана / нерациональна
• У пациентов с трахеостомой или интубированных (для профилактики инфекций
дыхательных путей) на ИВЛ
• У больных с постоянным мочевым и/или центральным венозным катетером
• У пациентов с дренажами плевральной полости
• У большинства пациентов с открытыми ранами, в том числе и ожоговыми
• При ушибе легких
• При некротическом панкреатите (повышение риска грибковых инфекций?) [Dellinger EP et
al., 2007].
• Многие случаи закрытой ЧМТ (Но: перелом основания черепа?)
• Бессимптомная бактериурия

25.

Антибактериальная терапия
Отказ от АБТ
АБП не снижают частоту гнойных осложнений некротического панкреатита!
Частота грибковой суперинфекции от 5 до 69%!
(The American Journal of Gastroenterology 2011; 106: 1188‒1192)

26.

Антибактериальная терапия
Прекращение АБТ
1. Избыточное расширение показаний и длительность использования
АБТ — путь к возникновению полирезистентных штаммов м/о.
2. Современная тенденция – значимое ограничение показаний к АБТ и
продолжительности АБТ. Страх перед резистентностью на фоне
замедления разработки новых антибиотиков!
3. Видимо, «фиксированная длительность терапии» лучше, чем
терапия, завершенная «по течению» инфекционного процесса
(снижение лейкоцитоза, динамика прокальцитонина, лихорадки и т.
д.).
4. По данным Rubinstein E. et al. (2007):
менингококковый менингит
вентилятор-ассоциированная пневмония
неосложненные абдоминальная инфекция
3 суток
8 суток
3–5 суток

27.

Антибактериальная терапия
Прекращение АБТ
Leone M, Claude M. Controversies in Intensive Care Medicine 2008
Локализация инфекции
Инфекции легких
Внебольничная пневмония, вызванная S. Pneumoniae
Вентилятор-ассоциированная пневмония
Вентилятор-ассоциированная пневмония на фоне иммуносупрессии
Пневмония, вызванная Legionella pneumophila
Деструктивная (некротическая) пневмония
Абдоминальные инфекции
Внебольничный перитонит
Послеоперационный перитонит
Инфекции центральной нервной системы
Менингококцемия
Менингит, вызванный S. Pneumoniae
Менингит, вызванный L. monocytogenes
Послеоперационный менингит, вызванный S. epidermidis или enterobacteriacae
Послеоперационный менингит, вызванный S. aureus или P. aerugenosa
Абсцесс мозга
Катетер-ассоциированные инфекции
Неосложненные, вызванные S. epidermidis или Enterobacteriacae
Неосложненные, вызванные S. aureus, Candida spp.
Осложненные, вызванные S. aureus
Длительность АБТ
8 дней
8 дней
14 дней
21 день
≥ 28 дней
< 8 дней
14 дней
< 8 дней
10-14 дней
21 день
14 дней
21 день
≥ 28 дней
< 8 дней
14 дней
> 28 дней

28.

Антибактериальная терапия
«Дженерики»
Отказ ведущих и «опытных» мировых компаний от разработки и внедрения
новых АБП — очень дорого, а м/о приспосабливаются слишком быстро.
Уменьшение объема производств уже разработанных препаратов.
Перенос высокотехнологичного фармакологического производства в
развивающиеся страны с дешевой рабочей силой и, к сожалению, c низкой
культурой производства.
Несовершенство патентного законодательства — можно воспроизводить
химический препарат по истечению определенного срока, но, компания
разработчик не разглашает:
• изомерный состав (L- и R-изомеры);
• способы стабилизации;
• способы очистки;
• прочие секреты.

29.

Антибактериальная терапия
Перспективы развития?
Wenzel RP et al., NEJM 2004
Spielberg et al., CID 2004
На фоне роста числа резистентных
микроорганизмов наблюдается стагнация
разработки и производства
антибиотиков…

30.

Антибактериальная терапия
Поддельные препараты
«Российский Минздрав сообщает, что в
нашей стране поддельных
антибиотиков, возможно, еще больше
— до 47 %.
Вторыми по популярности стали
гормональные препараты — примерно
11% из них контрафактные. Не являются
настоящими 7 % препаратов для лечения
нарушений желудочно-кишечного тракта,
столько же анальгетиков и
противогрибковых средств.
При том, что в 2006 году объем рынка
фармацевтических средств в России
составлял 12 миллиардов $, примерно 3 %
всех препаратов на нем были
поддельными, а это 360 миллионов, что
называется, в твердой валюте.»
Проблема с 2 кг
поддельного
неосальварсана,
купленного на твердую
валюту, для «дорогих и
ценных товарищей»,
членов рКПБ, больных
сифилисом...

31.

Антибактериальная терапия
«Дженерики»
U. Wetterich E.A., 20th ICC, Sydney,1997. P4297 (Из: Эдельштейн М.В. «Проблема антибиотикорезистентности
и рациональная антибиотикотерапия при нозокомиальных инфекциях» - лекция
КЛАФОРАН
AVENTIS
BIOCHEM
HINDUSTAN
ALKEM
CADILA
LUPIN
Кто гарантирует качество всех 65
дженериков ципрофлоксацина,
зарегистрированных в России?
Возможно, лечебное учреждение само
может решить этот вопрос в
закрытом порядке, с учетом
микробного пейзажа и
экономических возможностей.
Выявление наличия примесей,
сравнительной антибактериальной
активности (против оригинала или
другого дженерика) и мониторинг
побочных эффектов терапии.

32.

Антибактериальная терапия
Пути к решению проблемы
• Проведение максимально ранней деэскалационной терапии при
инфекциях, представляющих реальную угрозу для жизни. Введение
доступной схемы ротационной терапии.
• Введение препаратов с учетом их фармакодинамики с целью
обеспечения максимальной продолжительности периода «выше
МПК».
• Отказ от рутинной профилактической антибактериальной терапии в
ОИТ при отсутствии манифестирующего инфекционного заболевания
или асимптоматическом носительстве — выработка внутренних
стандартов!
• Оптимизация длительности и переход к стратегии «фиксированной
продолжительности» антибактериальной терапии.

33.

Антибактериальная терапия
Пути к решению проблемы
• Может быть необходима модификация списка препаратов, входящих
в текущий формуляр, с учетом микробного пейзажа конкретного
отделения. Большего внимания заслуживают защищенные
препараты и ванкомицин.
• Необходимо более внимательное отношение к вопросу
комбинированной терапии.
• Оптимизация работы бактериологических лабораторий, с решением
вопроса о целесообразности бактериологического мониторинга
ОРИТ.
• Ведение бактериологического мониторинга и внутреннего
закрытого исследования эффективности и безопасности препаратов
группы из группы «сомнительных дженериков».

34.

Спасибо за внимание и удачи!