Тромбоцитопатии и болезнь Виллебранда

1. Тромбоцитопатии и Болезнь Виллебранда

2. Тромбоцитопатии -

Тромбоцитопатии группа геморрагических заболеваний,
возникающих вследствие нарушения
функции тромбоцитов (Тр). При этом
количество Тр может быть нормальным,
несколько сниженным или повышенным.

3. Классификация

• Первичные (наследственные)
• Вторичные (возникают вследствие
воздействия внешних причин)

4. Классификация

• Нарушения адгезии:
–
–
болезнь (синдром) Бернара-Сулье,
тромбоцитарный тип болезни Виллебранда
• Нарушения первичной агрегации
–
–
тромбастения Гланцмана
дефекты рецепторов тромбоцитарных агонистов
• Нарушения вторичной аггрегации
–
–
–
дефекты пулов хранения
• дефекты альфа-гранул: синдром серых тромбоцитов, тромбоцитопатия Квебек
• Нарушения плотных гранул: Вискота-Олдрича, Херманского – Пудлака, Чедиака-Хигаси,
ТАР-синдром
дефекты передачи сигнала и реакци высвобождения
другие
• Нарушения коагуляционной функции тромбоцитов
– синдром Скотта (Скотт – синдром)
• Другие

5. Клиника

• Геморрагический синдром, преимущественно по
микроциркуляторному типу
• Степень значительно варьирует
• Наиболее характерные локализации:
–
–
–
–
Кожный
Кровотечения со слизистых (особенно носовые)
Маточные кровотечения
Длительные кровотечения после травм, неостанавливающиеся
интра- и послеоперационные кровотечения

6. Диагностика

• Клиника
• Семейный анамнез
• Лабораторное обследование:
–
–
–
–
–
Скрининг: ВК (удлинено у 50%), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма
Подсчет количества тромбоцитов
Оценка размера тромбоцитов
Аргегатограмма
Дополнительные тесты: определение активности фактора
Виллебранда, др.

7. Тромбастения Гланцмана

Тяжёлая геморрагическая тромбоцитопатия, возникающая вследствие значительного нарушения функции тромбоцитарных
рецепторов GP IIB-IIIA.
Наследование аутосомно-рецессивное
Семейный анамнез, чаще не отягощен
Распространённость ~ 1:1.000.000
Классификация основана на определении концентрации рецепторов на мембране:
тип I - GP IIb/IIIa < 5%
тип II - GP IIb/IIIa от 5-20%
тип III - GP IIb/IIIa > 50%
Клиника: тяжёлые геморрагические проявления по смешанному типу с раннего возраста:
– Кожные: гематомы, экхимозы, петехии, мелкоточечные элементы, редко пурпура
– Профузные кровотечения со слизистых носа, рта
– Длительные кровотечения из ран, после взятия анализов
– Гемартрозы
– другое
Лабораторная диагностика:
– Скрининг: ВК (удлинено ), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма
– Количество и размеры тромбоцитов – норма
– Ретракция тромбоцитарного сгустка резко нарушена
– Аргегатограмма: отсутствие или значительное снижение агрегации с АДФ, адреналином, коллагеном, арахидоновой
кислотой. НОРМАЛЬНАЯ – С РИСТОМИЦИНО (РИСТОЦЕТИНОМ или АГГРИСТИНОМ)
– Дополнительные тесты: подсчет концентрации тромбоцитарных рецепторов GP IIb-IIIa.

8. Синдром Бернара-Сулье

Тяжёлая геморрагическая тромбоцитопатия,
тромбоцитарных рецепторов GP IB-IX.
Наследование аутосомно-рецессивное
Семейный анамнез, чаще не отягощен
Распространённость ~ 1: 2 - 3.000.000
Клиника: тяжёлые геморрагические проявления по смешанному типу с раннего возраста:
– Кожные: гематомы, экхимозы, петехии, мелкоточечные элементы, редко пурпура
– Профузные кровотечения со слизистых носа, рта
– Длительные кровотечения из ран, после взятия анализов
– другое
Лабораторная диагностика:
– Скрининг: ВК (удлинено ), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма
– Тромбоцитопения различной степени, редко норма или ниже 50 х 109/л.
– Размеры тромбоцитов – макроцитоз (более 4 мкм)
– Аргегатограмма: отсутствие или значительное снижение агрегации с ристомицином
(ристоцетином или аггристином). С остальными индукторами – нормальная. Агрегация не
улучшается после добавления нормальной плазмы. Активность фактора Виллебранда –
нормальная.
– Дополнительные тесты: подсчет концентрации тромбоцитарных рецепторов GP GP IB-IX
возникающая
вследствие
нарушения
функции

9. Синдром Вискотта-Олдрича

Это иммунодефицитный синдром,
Наследуется по рецессивному типу, сцепленному с X-хромосомой. Болеют мальчики.
Частота встречаемости – 3,6-5,7 на 1 млн новорожденных.
Заболевание дебютирует обычно в первые недели – месяцы жизни. Характерна триада
симптомов:
– тромбоцитопения,
– экзема,
– рецидивирующие гнойные инфекции.
Лабораторная диагностика:
– Скрининг: ВК (удлинено ), АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген - норма
– Тромбоцитопения различной степени, часто тяжёлая (менее 50 х 109/л.)
– Аргегатограмма: снижение агрегации с коллагеном, адреналином, тромбином,
отсутствие второй волны агрегации с АДФ
– снижение IgM, при повышении IgA, IgD, IgE, возможно повышение IgG,
недостаточность клеточного иммунитета
– Анализ WASP

10.

АНАЛИЗ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
Принцип метода – изменение светопропускания плазмы пациента богатой
его тромбоцитами по мере их агрегации
адреналин
Норма
Тромбастения
Гланцмана
Синдром
Бернара-Сулье
Дефекты пулов
хранения,
ферментопатии
Прием аспирина
АДФ
коллаген
ристомицин
арахидоновая
кислота

11. Терапия

Направлена на профилактику и остановку кровотечений
Тщательный механический (хирургический) гемостаз
Дицинон (Этамзилат) – относительно эффективен для профилактики
Ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота (макс. сут доза
0,4 г/кг) и транексамовая кислота (макс. сут. доза 0,02 – 0,025 г/кг)
Десмопрессин (ДДАВП, эмосинт, др.) 1 р/сут 0,3 мкг/кг в/в
300 мкг интраназально
Рекомбинантный активированный фактор VII (эптаког альфа): разовая
доза:
90 – 120 мгк/кг с интервалом 2 – 4 часа
270 мгк/кг, с интервалом 6 – 8 часов
Концентрат тромбоцитов (только при отсутствии эффективности от
других препаратов!) 1 доза / 10 – 20 кг. УГРОЗА РАЗВИТИЯ
ИНГИБИТОРА!
Гормональный гемостаз при маточных кровотечениях: синтетические
эстрогенсодержащие препараты (нон-овлон, марвелон, жанин ,
норколут и др.)
ТКМ

12. Хирургическое лечение

• Оперативное лечение назначать с учётом высокой
степени риска интра- и послеоперационного
кровотечения
• Тщательный хирургический гемостаз
• Все время вести
гематологом!
в
тесном
сотрудничестве
с
• Тщательный лабораторный и клинический контроль

13. ПРИОБРЕТЕННЫЕ ТРОМБОЦИТОПАТИИ

гемобластозы, миелопролиферативные заболевания,
эссенциальная тромбоцитемия,
В12- дефицитная анемия,
уремия,
циррозы, опухоли и паразитарные заболевания печени,
ДВС-синдром и активация фибринолиза,
миеломная болезнь,
цинга,
гормональные нарушения (гипо- и дистиреозы, гипоэстрогения и др.),
лучевая болезнь,
массивные гемотрансфузии,
гигантские ангиомы,
обширные тромбозы,
лекарственные

14. ПРЕПАРАТЫ, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ

Влияющие на каскад арахидоновой кислоты в Тр:
–
–
Влияющие на уровень цАМФ в Тр:
–
–
ингибиторы фосфолипазы А2 ингибиторы ЦОГ (НПВС: мефенамовая кислота, напроксен, бутадион, амидопирин,
индометацин, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, вольтарен, парацетамол);
ингибиторы тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота)
ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, трентал, теофиллин, эуфиллин, папаверин)
активаторы аденилатциклазы (простагландины A1,F2,D2,I2);
Ингибирующие образование и действие тромбина: гепарин;
Медикаменты, механизм действия которых не ясен:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
антилипемические (клофебрат, мисклерон);
антиоксиданты (витамин Е);
пенициллины в больших дозах (особенно карбенициллин);
антигистаминные препараты (димедрол и др.);
противосудорожные препараты (фенобарбитал, аминазин и др.);
фуросемид;
нитроглицерин;
делагил;
антагонисты кальция (верапамил, коринфар и др.);
нитрофураны;
алкоголь;
гемодез и др.; флавониды (кверцетин, силубин и др.); с
редства для наркоза (эфир, закись азота);
цитостатики.

15. Особенности ведения

• Максимально
ограничить
применение
неочищенных, не прошедших вирусинактивации
препаратов крови!
• Бережно относиться к состоянию вен! Хороший
венозный доступ – основа жизни и безопасности
этих пациентов!
• Максимально рано начинать гемостатическую
терапию! (сразу после травмы или появления
первых признаков кровотечения!)

16. Ведение

Наблюдение в специализированном центре
Исключить приём препаратов, ухудшающих функции тромбоцитов и снижающих
свёртывание крови! Использование таких препаратов по жизненной необходимости
возможно. В этом случае строго следовать рекомендациям гематолога!
Исключить (ограничить) инвазивные вмешательства и манипуляции
Профилактика травматизма:
• Исключить наиболее травмоопасные формы физической деятельности
• Все инвазивные манипуляции – под наблюдением гематолога и с
применением профилактических препаратов
Рациональное ведение беременности и родов у женщин
Профилактические прививки не противопоказаны! Необходимо привить от гепатитов
как можно раньше
Контроль состояния печени и обмена железа 1 раз в год, при необходимости чаще
(клинический анализ крови с подсчётом формулы, кол-ва тромбоцитов, оценкой
морфологии эритроцитов, биохимический анализ крови: печеночные ферменты,
сывороточное железо, ОЖС, при необходимости – ферритин, анализ на ВИЧ, маркеры
гепатитов В и С)
Показано оформление инвалидности

17.

Болезнь Виллебранда –
геморрагическое заболевание,
возникающее вследствие
нарушения функции фактора
Виллебранда.
В 1920г. Минот и Ли описали в одной семье 5 больных, имеющих
геморрагические проявления с раннего возраста. При обследовании у этих больных
было выявлено удлинение времени кровотечения, при нормальном времени свертывания крови, нормальном
количестве тромбоцитов и нормальной ретракции кровяного сгустка. Инфузия крови давала положительный
гемостатический эффект.
В 1926 году Эрик фон Виллебранд описал больных с аналогичной
кровоточивостью, проживающих на Аландских островах (Финляндия),
обозначив их состояние, как «Наследственная псевдогемофилия», а затем «Конституционная
тромбоцитопатия», доказав доминантный путь наследования.
В 1971 году Циммерман открыл гликопротеин, известный как фактор
Виллебранда.
Частота клинически значимых форм (30% от всех) – 1: 10.000

18. Фактор Виллебранда

• Высокомолекулярный
плазмы.
гликопротеид
• Представлен полимерами с возрастающей
молекулярной массой от 540 до
нескольких тысяч КДа.
В плазме редуцируется АДАМАТС 13
• Пулы
хранения
мультимеры):
(сверхтяжёлые
• Тромбоциты
–
• Эндотелиоциты
Палада
–
α гранулы
тельца
Вейбла-

19. Функции фактора Виллебранда

• Опосредование адгезии тромбоцитов к коллагену
субэндотелия в условиях высокой скорости тока крови
• Связывание фактора VIII:
– Зашита от преждевременной протеолитической
инактивации
– Доставка и создание высокой концентрации в
области повреждения
• Активность пропорциональна молекулярной массе
(чем больше размеры мультимера, тем он активнее).

20. Диагностика болезни Виллебранда

• Геморрагический
анамнез
пациента
или
родственников
• Скрининг: ВК удлинено у 50%, АЧТВ – может быть
удлинено, ПВ, ТВ, фибриноген - норма
• Определение активности фактора Виллебранда –
снижен
• Определение активности фактора VIII (норма, чаще
снижен)
• Агрегация тромбоцитов: ристомицин (ристоцетин,
аггристин) – снижение у 50% – 70%, остальное - норма
• Дополнительные тесты для уточнения формы бВ

21. Клинические проявления (по литературным данным)

Обильные носовые кровотечения
Десневые кровотечения
Выраженный кожный гемосиндром
Кровотечения после удаления зубов
Кровотечения после тонзилектомии
Послеродовые кровотечения
Меноррагии
Гемартрозы
Внутричерепные кровоизлияния
После- и интраоперационные кровотечения
5% – 60%
7% - 51%
12% - 24%
1% - 13%
2,4% - 11%
6% - 23%
23% - 44%
редко
редко
часто

22. Классификация

• Тип I – частичный количественный дефицит
• Тип II – качественные дефекты (подтипы А,
B, M, N).
• Тип III – полное отсутствие фВ в крови

23. ТИП I

• Пропорциональное количественное снижение всех
мультимеров
• Активность и антиген снижены
• Активность/антиген >0,6
• Ф.VIII – норма или умерено снижена
• Агрегация тромбоцитов с ристомицином – норма или
снижена
• Около 70% от всех случаев (частота в популяции от 1 до 30
на тысячу)

24. Тип III

• Отсутствие антигена, активности фВ и
агрегации тромбоцитов с ристомицином
• Выраженная
кровоточивость
смешанному типу
• Аутосомно-рецессивное наследование
• Частота в популяции: 1 – 5 на миллион
по

25. Тип IIA

• Отсутствие тяжелых либо тяжелых и средних мультимеров
• Активность/антиген ≤0,6
• Ф.VIII нормальный или умерено снижен
• Агрегация тромбоцитов с ристомицином снижена, реже
нормальная
• Аутосомно-доминантное
наследование
или
аутосомно-рецессивное
• 10% - 15% всех клинически значимых случаев

26. Тип IIB

• Увеличение связывания фВ с тромбоцитами, элиминация тромбоцитов
и тяжелых мультимеров из крови.
• Активность/антиген ≤0,6
• Ф.VIII нормальный редко умерено снижен
• Агрегация тромбоцитов с низкими концентрациями ристомицина
положительная (отсутствует у здоровых людей)
• Вариабельная тромбоцитопения , редко ниже 50х109
• Геморрагический синдром выражен больше, чем можно ожидать при
такой тромбоцитопении
• Наследование аутосомно-доминантное
• Частота – менее 5% от всех форм

27. Тип IIM

• Изолированное снижение
при нормальном антигене
активности
• Активность/антиген <0,6
• Ф.VIII нормальный,
снижен
редко
умерено
• Агрегация тромбоцитов с ристомицином
нормальная, редко умерено снижена
• Аутосомно-доминантное наследование
• Единичные описания

28. Тип IIN

• Снижение способности связывать фVIII
• Разная
степень
выраженности
геморрагического
синдрома по гематомному типу (сходна с нетяжелыми
формами гемофилии А)
• Активность фВ нормальная
• Ф.VIII снижена активность и период полужизни
• Агрегация с ристомицином нормальная
• Встречается редко
• Аутосомное наследование

29. Псевдо болезнь Виллебранда

• Повышения
связывания
фактора
Виллебранда с тромбоцитами за счет
мутации тромбоцитарного рецептора GPIb
• Клинически сходна с типом IIB болезни
Виллебранда

30. Лечение

• Специфическая терапия:
• Заместительная терапия препаратами ф. VIII с фВ
• Десмопрессин
• Тромбоконцентрат
• Неспецифическая терапия
Тщательный хирургический (механический) гемостаз
Дицинон
Аминокапроновая кислота
Местные кровоостанавливающие средства
Механический гемостаз

31. Выбор лечения в зависимости от типа

Тип БВ
Лечение
Другие варианты
1
Десмопрессин
Концентрат фVIII+фВ
1 тяжелый
Концентрат фVIII+фВ
Тромбоконцентрат
2А
Концентрат фVIII+фВ
Десмопрессин
2В
Концентрат фVIII+фВ
2М
Концентрат фVIII+фВ
2N
Концентрат фVIII+фВ
3
Концентрат фVIII+фВ
Десмопрессин
Десмопрессин
Тромбоконцентрат

32. Десмопрессин (DDAVP)

• Показан при типе I
• Внутривенно - 0,3 мкг/кг или
интраназально - 300мкг (по 150
мгк в каждую ноздрю) х 1 раз в
сутки
–
не
более
3
последовательных дней
• Возможно повторное введение
на следующий день
• Развивается тахифилаксия
• Противопоказан у детей до 4х
лет: может приводить к
гипонатриемии
• Желательно проводить анализ
эффективности
у
каждого
пациента

33. Препараты, содержащие фактор Виллебранда

Торговое название
Фирмапроизводитель
Страна
Соотношение
фВ/фVIII
Содержание мультимеров
Vilate
Octapharma
Швейцария
0,9 – 1,0
Физиологическое
Koate DVI
Bayer
США
<0,5 не станд
Нет тяжелых
Immunate
Baxter
Австрия
<0,5 не станд
Нет тяжелых
Emoclot D.I.
Kedrion
Италия
<0,5 не станд
Нет тяжелых
Octanate
Octapharma
Швейцария
<0,5 не станд
Нет тяжелых
Haemoctin SD
Biotest
Германия
<0,5 не станд
Нет тяжелых

34. Дозировка концентратов фVIII-ФВ при болезни Виллебранда, не отвечающей на десмопрессин (по Мануччи, 1997)

Тип кровотечения
Доза
(ед/кг)
Число инфузий в день
Учет эффекта
Поддержание
ф.VIII>50 ед/мл 10
дней
Большая хирургия
50-100
один раз в день или через
день
Малая хирургия
30-70
один раз в день или через
день
то же 5 дней
Удаление зубов
30-70
однократно
то же 12 часов
Спонтанные или
посттравматические
кровтечения
20-40
однократно
20-70
через день (до окончания
месячных)
Меноррагии
ЕАКК, транексамовая
к-та, эстрогены

35. Расчет дозы концентрата ф. VIII с ф.Виллебранда (рекомендации ГНЦ РАМН)

• X = M х (L-P) х 0,5.
• Где Х - доза фактора свертывания крови для однократного
введения (МЕ); M - масса тела пациента, кг; L - процент
желаемого уровня фактора в плазме пациента; P исходный уровень фактора у пациента до введения
препарата.
• При этом надо учитывать, что 1 МЕ фактора VIII,
введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает
содержание фактора VIII в плазме пациента на 2 % .

36. Профилактическое лечение при болезни Виллебранда

• Дозировки не отработаны (можно
ориентироваться на лечебные дозы)
• Показания:
Тип 3
Гемартрозы
Рецидивирующие носовые кровотечения
Маточные кровотечения
Риск кровотечений другой локализации
Предстоящее оперативное лечение

37. Отношение к оперативному лечению

• Возможно плановое хирургическое лечение
• Риск выше, чем у «обычных» пациентов
• Применение препаратов фактора VIII с фактором
Виллебранда
• Требует координации с гематологом.
• Тщательный хирургический гемостаз
• Выбор наименее инвазивных методов
• Тщательный лабораторный и клинический
контроль гемостаза

38. Особенности ведения

• Максимально
ограничить
применение
неочищенных, не прошедших вирусинактивации
препаратов крови!
• Бережно относиться к состоянию вен! Хороший
венозный доступ – основа жизни и безопасности
этих пациентов!
• Максимально рано начинать гемостатическую
терапию! (сразу после травмы или появления
первых признаков кровотечения!)

39. Особенности ведения

Наблюдение в специализированном центре
Исключить приём препаратов, ухудшающих функции тромбоцитов и снижающих
свёртывание крови! Использование таких препаратов по жизненной необходимости
возможно. В этом случае строго следовать рекомендациям гематолога!
Исключить (ограничить) инвазивные вмешательства и манипуляции
Профилактика травматизма:
• Исключить наиболее травмоопасные формы физической деятельности
• Все инвазивные манипуляции – под наблюдением гематолога и с
применением профилактических препаратов
Рациональное ведение беременности и родов у женщин
Профилактические прививки не противопоказаны! Необходимо привить от гепатитов
как можно раньше
Контроль состояния печени и обмена железа 1 раз в год, при необходимости чаще
(клинический анализ крови с подсчётом формулы, кол-ва тромбоцитов, оценкой
морфологии эритроцитов, биохимический анализ крови: печеночные ферменты,
сывороточное железо, ОЖС, при необходимости – ферритин, анализ на ВИЧ, маркеры
гепатитов В и С)
Показано оформление инвалидности