Гемолитические анемии

1. Гемолитические анемии

повышенное разрушение
эритроцитов
–

2.

Подходы к классификации
Врожд енные
Иммунные
Внутрисосудистые
Приобретенные
Неиммунные
Внесосудистые

3. Наиболее часто встречающиеся формы гемолитической анемии:

Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии:
Мембранопатии эритроцитов (нарушение строения эритроцитов):
микросфероцитарная,
овалоцитарная,
акантоцитарная.
Энзимопенические (ферментопенические) — анемии, связанные с нехваткой какого-либо
фермента .
связанные с дефицитом ферментов пентозо-фосфатного ряда,
связанные с дефицитом ферментов гликолиза,
связанные с дефицитом ферментов, участвующих в образовании, окислении и
восстановлении глутатиона
Гемоглобинопатии:
гемоглобинопатии качественные (Серповидно-клеточная анемия )
талассемия (нарушение синтеза одной из 4 молекулярных цепей гемоглобина).
Приобретенные формы гемолитической анемии:
Иммуногемолитические анемии:
аутоимунные,
изоимунные.
Приобретенные мембранопатии:
пароксизмальная ночная гемоглобинурия,
шпороклеточная анемия.
Связанные с механическим повреждением эритроцитов:
маршевая гемоглобинурия,
болезнь Мошковица (микроангиопатическая гемолитическая анемия),
протезы клапанов сердца
Токсические.
гемолитические анемии при приеме лекарственных средств и гемолитических ядов.
Другие гемолитические анемии
гемолитическая желтуха новорожденных , при которой материнские антитела разрушают
эритроциты плода или ребенка,
идиопатическая (примерно 50 % случаев гемолитических анемий), вторичная (например при
лимфоме, причем анемия может быть первым проявлением лимфомы
Наиболее часто встречающиеся формы
гемолитической анемии:

4. Классификация гемолитических анемий в зависимости от типа дефекта

Врожденные
Дефект мембраны эритроцитов
врожденный сфероцитоз,
эллипсоцитоз
Дефект метаболизма
дефицит Г-6-ФДГ
пируваткиназы
Гемоглобинопатии
талассемия
серповидноклеточная анемия и пр.

5. Основные типы гемолиза

6. Внутрисосудистый гемолиз

7. -Анемия с признаками дефицита ФК, особые морфологические признаки, лейкоцитоз, ускорение СОЭ - Увеличение количества

ретикулоцитов и нормобластов в
результате гипоксии и повышения уровня эритропоэтина
- Раздражение эритропоэза в костном мозге и появление
мегалобластоидности в результате дефицита ФК
- Увеличение непрямого билирубина, желтуха лимонного цвета
- повышение ЛДГ
Увеличение размеров
селезенки ( и печени)
Увеличение образования
прямого билирубина и
концентрации желчных
пигментов в печени ( ЖКБ)
Увеличение концентрации
стеркобилина в кале и
уробилина в моче ( моча
коричневого цвета)
(
Снижение уровня свободного
гаптоглобина сыворотки
Повышение уровня свободного
гемоглобина сыворотки
метгемальбуминемия
Гемосидерин- и гемоглобинурия
моча черного цвета)
Венозные и артериальные
тромбозы, ДВС
ОПН
ЖДА

8.

Ретикулоцитоз при гемолизе:
ретикулярный материал
(преципитированная РНК) в клетках.
Окраска метиленовым синим и по Гимза

9.

10.

11.

12.

13. Классификация гемолитических анемий в соответствии с местом гемолиза

Внутрисосудистый гемолиз
Внесосудистый гемолиз
Травматический гемолиз ( опухоли,
злокачественная гипертензия и пр.)
Дефицит Г6ФД
Иммунный гемолиз ( АВОнесовместимость, антитела DonathLandsteiner)
ПНГ
Инфекции ( токсин Clostridium
perfringens, малярия и пр.)
Аутоиммунные гемолитические
анемии
Дефекты мембраны эритроцитов
Шпороклеточная анемия
( заболевания печени,
абеталипопротеинемия)
Дефекты метаболизма эритроцитов
( пируваткиназный дефицит, тяжелая
гипофосфатемия, пиримидин-5,нуклеотидазный дефицит
Нестабильные гемоглобины
гемоглобин Женева)

14.

Подход к постановке диагноза
Регион проживания, национальность
Личный и семейный анамнез
Провоцирующие факторы ( лекарства, переохлаждение)
Объективно:
анемический синдром
желтуха
увеличение селезенки, печени
язвы на коже конечностей
камни в желчном пузыре
изменения скелета

15. Талассемия

 — группа наследственных
 гемоглобинопатий, в основе которых лежит 
снижение синтеза  α или β цепей, входящих в структуру 
нормального гемоглобина А. Талассемия в основном распространена 
в районах, эндемичных по малярии.   Значительная частота талассемии 
наблюдается на побережье Средиземного моря, в Южной Европе, Северной 
Африке, Южной и Юго-Восточной Азии. Имеются очаги талассемии в 
Азербайджане, в равнинных районах которого гетерозиготная бета-талассемия 
наблюдается у 7—10 % населения.

16. Синтез гемоглобина: гены цепей глобина

Синтез
гемоглобина:
кроветворные
органы эмбриона,
плода и
взрослого

17. Талассемия

Классификация
талассемий:
 β-талассемия:
•Большая талассемия (анемия 
Кули, гомозиготная β-талассемия)
•Промежуточная талассемия
•Малая талассемия 
•( гетерозиготная β-талассемия)
α-талассемия
•Гомо и гетерозиготная

18. Норма: Hb F - 1-2% Hb А2 – 2% Hb А - 96-97% (α2β2) Большая талассемия ( гомо): Hb F - 98% Hb А2 – 2% Hb А – отсутствует

Норма:
Hb F -  1-2%
Hb А2 – 2%
Hb А -  96-97% (α2β2)
Большая талассемия ( гомо): 
Hb F -  98%
Hb А2 – 2%
Hb А – отсутствует
Промежуточная талассемия: 
Hb F -  70-80%  - 100%
Hb А2 –  вариабельно
Hb А –  10-20%
Малая талассемия ( гетеро): 
 Hb А2 – > 3,5%
 
При талассемии гемоглобин
А, свойственный взрослым, на
50—90 % заменяется
фетальным гемоглобином
HbF. Он обладает большим
сродством к кислороду, однако
отдача его тканям затруднена,
что приводит к гипоксии.
Усиление эритропоэза может
вызывать усиление всасывания
железа, что приводит к
сидерозу органов . У
аномальных эритроцитов
сокращается
продолжительность жизни,
увеличивается интенсивность
гемолиза.

19. Клиническая картина большой талассемии

• Тяжелая анемия
• Неэффективный эритропоэз с гиперплазией эритропоэза
в костном мозге и экстрамедуллярным гемопоэзом
• Возможны патологические переломы
• Признаки перегрузки железом: гиперпигментация
открытых участков кожи, предрасположенность к
инфекциям, задержка полового развития, низкорослость,
поражение поджелудочной железы (СД)и пр.
• Хронические гепатиты в результате трансфузий крови

20.

Увеличенные верхние челюсти, широкая 
переносица. Выступающие лобная, теменные и скуловые кости придают лицу
монголоидный вид
Сильно истонченные наружная и
 внутренняя пластики, пористое 
диплое. Избыточное отложение железа 
в костном мозге

21. Рентгенограмма черепа в боковой проекции. Истончение компактного вещества кости , расширение костномозговой полости и

Рентгенограмма черепа  в боковой проекции. 
Истончение компактного вещества кости , расширение 
костномозговой полости и игольчатый гиперостоз

22. Рентгенограмма кистей: истончение компактного вещества костей за счет увеличения объема костного мозга

Тяжелый остеопороз 
преждевременное 
закрытие
эпифизарных зон
 роста плечевых костей на фоне
недостаточной трансфузионной терапии 
Остеопороз чаще развивается  у мужчин, у больных сахарным 
диабетом и с задержкой  полового развития

23. Денситометрия бедренной кости и поясничных позвонков

24. Увеличение печени и селезенки

Экстрамедуллярное 
кроветворение
Усиленное разрушение 
эритроцитов
Перегрузка железом

25.

4-летний  мальчик, не получавший
достаточной трансфузионной терапии
Гепатоспленомегалия и
 низкорослость. Неадекватная 
Трансфузионная терапия

26. Диагностика талассемии

ализ крови:
оцитарные и
бласты, тельца
итроидного ростка в
судистого гемолиза,
%
грузки железом
ипа гемоглобина : наличие гомозиготной бета-талассемии ржания фетального гемоглобина в эритроцитах
90%) и гемоглобина А2. Диагноз гетерозиготной бета –
шение содержания фракции
ектрофорез на ацетатцеллюлозе).
мнез
диагностика: анализ крови ( определение скорости синтеза цепей
те /биопсия ворсинок хориона ( анализ ДНК,ПЦР, гибридизация
ондами и пр.)

27. Лечение талассемии

• Переливание эритроцитарной
массы
• Спленэктомия ( не проводится до
6 лет)
• Рекомбинантный эритропоэтин
• ТГСКК и пуповинной крови
• Антиоксиданты ( витамин Е,
ацетилцистеин)
• Для уменьшения уровня HbF –
гидроксимочевина, 5-азацитидин
• Трансфекция вектора
нормального гена цепи глобина в
аутологичные стволовые клетки
• Лечение перегрузки железом
( Деферазирокс)

28.

 Больной талассемией
 после
 трансплантации
 СПКК
Деформация лицевого черепа у 20-летней
Женщины: до и после хирургической 
коррекции

29. Серповидноклеточная анемия

гемоглобинопатия SS -  связана с образованием 
аномальных гемоглобинов вследствие мутации генов 
глобина ( качественная гемоглобинопатия)

30.

Патофизиология
СКА
Гемоглобин S образуется в результате замены
глутаминовой кислоты на валин в положении 6 βцепи глобина ( вследствие замены аденозина на
тимидин).
При снижении pО2 , гемоглобин S
нерастворим и формирует полимеры , вызывая
образование серповидных форм эритроцитов и
повреждение мембраны. Некоторые серповидные
клетки адгезируют к эндотелию, приводя к
окклюзии сосудов.

31.

32. Клиническая картина СКА

Хроническая гемолитическая анемия с детского возраста ( чаще с 6 мес
при снижении уровня HbF) с Hb 60-80 г/л вне кризов, легкая желтуха
Болевые кризы при стрессовых ситуациях, при пониженном
кислородном давлении ( высокогорье, железодефицитная анемия):
повышение температуры, снижение Hb, увеличение печени, желтуха,
клиника тромбозов
Апластические, гемолитические, секвестрационные кризы
Тромбозы почечных, церебральных, легочных сосудов, приапизм
Отставание в развитии, астеническое телосложение, снижение массы тела
Присоединение ЖКБ
Патологические изменения скелета

33. Язвы конечностей

Чаще у детей
старшего возраста и у
юношей

34. Поражение мелких костей кистей и стоп

Неравномерный рост пальцев
Дактилит –инфаркты пястных костей указательного и безымянного пальцев
у 18-месячного ребенка. Чаще в первые 2 года жизни

35.

Асептический некроз головок бедренных 
Костей, полости в шейке правого бедра
на месте инфарктов
Деформация тел позвонков –
рыбьи позвонки

36.

Уменьшение размеров селезенки в 
СКА: вентиляционно-перфузионная
сцинтиграфия легких: признаки ТЭЛА
результате многочисленных
 тромбозов и инфарктов

37. Диагностика СКА

Пренатальная диагностика
Электрофорез гемоглобина на ацетате целлюлозы/
агарозном геле
Проба на серповидность ( гипоксия + метабисульфат)

38. Лечение СКА

Ингибирование полимеризации HbS
Индукция гипонатриемии для снижения
внутриклеточной концентрации
гемоглобина
Клотримазол для ингибирования
потери воды и K+
из SS эритроцитов
и т.о. для снижения внутриклеточной концентрации гемоглобина
т.к. Hb F является ингибитором полимеризации
деоксигемоглобина S
- препараты, увеличивающие продукцию гемоглобина F: 5- азацитидин,
гидроксимочевина
масляная кислота и ее аналоги , как регуляторы продукции
гемоглобина
F
Регидратация, обезболивание, переливание крови, дезагреганты и
антикоагулянты , антибактериальная терапия и вакцинация, фолиевая
кислота

39.

Микросфероцитарная
гемолитическая анемия
Минковского –Шаффара
(врожденный сфероцитоз)
• В большинстве случаев заболевание
наследуется аутосомно-доминантно
• Распространенность его составляет 1 на
1000-4500
• У родственников 20% больных
гематологические нарушения
отсутствуют, что указывает либо на
аутосомно-рецессивное наследование,
либо на спонтанную мутацию
(наблюдается сравнительно редко)

40. Микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского –Шаффара (врожденный сфероцитоз)

Обусловлен дефектами белков, прикрепляющих цитоскелет эритроцита к
клеточной мембране ( т.е. нарушениями вертикальных связей). Описаны
дефекты спектрина,аркирина, белка полосы 3 и др.
В результате возрастает проницаемость мембраны для ионов натрия,
усиливается гликолиз и расход АТФ. Разрушаются г.о. в селезенке

41.

Патофизиология сфероцитоза
Мембрана эритроцитов. 
Наследственный микросфероцитоз( вертикальные связи) 
 частота мутаций: 
белок полосы 3  - 3-20% 
Анкирин – 45%
β-спектрин – 30%

42. Патофизиология сфероцитоза

Первочный дефект при ВСЦ лежит в дефекте поверхности мембраны.
Уменьшение площади поверхности по 2 механизмам: 1) дефект спектрина,
анкирина или белка 4.2, что ведет к уменьшению плотности скелета
мембраны, дестабилизации подлежащего липидного двуслоя
и
высвобождению полосы 3- содержащих микровезикул. 2) дефекты полосы
3 ведут к дефициту 3 и потере их липид-стабилизирующего эффекта.
Это приводит к потере полосы 3-свободных микровезикул. Оба механизма
приводят к потере мембраны , уменьшению площади поверхности и
формированию сфероцитов с пониженной деформабильностью. Эти
деформированные эритроциты становятся trapped in the hostile environment
of the spleen where splenic conditioning inflicts further membrane damage,
amplifying the cycle of membrane injury.

43.

Врожденный сфероцитоз
Клиника
От бессимптомного гемолиза до тяжелой
трансфузионнозависимой гемолитической анемии, чаще от
легкой до средней степени
Бледность, слабость, изредка желтуха у 50% на фоне
вирусной инфекции
Спленомегалия у большинства старших детей и взрослых
Язвы на коже голеней
пациенты могут иметь симптомы тяжелой
некомпенсированной анемии, включая отставание в росте,
задержка полового созревания, экстрамедуллярные
«опухоли», лицо талассемии. Многие из этих пациентов
зависимы от переливания эритроцитарной массы

44.

Врожденный сфероцитоз
Осложнения
холелитиаз с развитием механической
желтухи, холецистита и холангита
Гемолитический , aпластический( парвовирус
B19) и мегалобластный криз ( на фоне
повышенной потребности в ФК: беременность,
рост, пожилые пациенты)
Апластический криз может приводить к
развитию тяжелой анемии, СН и смерти.

45.

Врожденный сфероцитоз: диагноз
Семейный анамнез
Тест Кумбса – негативный
Увеличение МСНС ( средняя карпускулярная концентрация
гемоглобина) в пределах 35% - 38% в результате
относительной клеточной дегидратации эритроцитов у
50% пациентов
аутогемолизиновый тест, гипертонический
криогемолизиновый тест, подкисленный глицероловый
тест - низко специфичны и широко не используются
проточная цитофотометрия: эозин-5-малеимидом
связывающийся с эритроцитами - отражает относительное
количество Rh- связанных интегральных мембранных
белков и полосы 3 - используется как скрининговый тест
для ВС.
специализированные тесты ( количественная оценка
мембранных протеинов, эктацитометрия и генетический
анализ) – не используются в рутинной практике

46.

микрофероциты
в мазке
периферической
крови

47.

Снижение осмотической стойкости эритроцитов – золотой стандарт в
диагностике ВС у пациентов с Кумбс-негативной гемолитической
анемией, особенно при наличии семейного анамнеза. Кривая
осмотической стойкости сдвинута вправо, но в крови имеется некоторое
количество клеток с нормальной осмотической стойкостью
( ретикулоциты).

48.

Тест на аутогемолиз
При 24-часовой инкубации при 37°C  в 
физиологическом растворе ,   спонтанный гемолиз,   
особенно в отсутствии глюкозы, существенно усилен.

49. Тест на аутогемолиз

Лечение
спленэктомия - нормализуется время жизни эритроцитов, 
уменьшается зависимостььот трансфузий и частота холелитиаза  
Количество ретикулоцитов нормальное или почти нормальное, 
сохраняется сфероцитоз и пониженная осмотическая стойкость 
эритроцитов.  
лапароскопическая спленэктомия  в настоящее время является 
методом выбора, даже при значительных размерах селезенки.
парциальная спленэктомия посредством лапароскопии   показана 
новорожденным и маленьким детям  при тяжелой, трансфузионнозависимой анемии
   
 Показания к спленэктомии:  
  тяжелый сфероцитоз
  тяжелые симптомы и признаки анемии, включая отставание в росте, 
изменения скелета, язвы голеней, экстрамедуллярные гемопоэтические 
опухоли, сосудистые осложнения со стороны  витальных органов

50. Лечение

51.

52.

Дефицит глюкозо-6фосфатдегидрогеназы
Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа (Г6ФД; G6PD) —
фермент, входящий в пентозофосфатный путь,
метаболический путь, обеспечивающий образование
клеточного НАДФ-H, который необходим для поддержания
уровня восстановленного глутатиона в клетке, синтеза жирных
кислот . У человека наследственное нарушение активности
Г6ФД, или недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы,
приводит к гемолитической несфероцитарной анемии .
Дефицит Г-6-ФДГ — рецессивно наследуемое заболевание,
сцепленное с Х-хромосомой и характеризующееся развитием
гемолиза после приема лекарств или употребления в пищу
конских бобов. Болеют в основном мужчины.

53. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Этиология и патогенез дефицита Г-6-ФДГ
Дефицит Г-6-ФДГ в эритроцитах  приводит к нарушению процессов 
восстановления глутатиона при воздействии веществ, обладающих 
высокой окислительной способностью. 
наследуется по рецессивному типу, ген отличается 
полиморфизмом; самые частые варианты: В – нормальный уровень 
фермента, вариант А – активность 10-60% нормы
 При низкой активности фермента в эритроцитах нарушаются 
процессы восстановления никотинамид-динуклеотидфосфата 
(НАДФ) и превращения окисленного глютатиона в 
восстановленный, который предохраняет эритроцит от действия 
гемолитических агентов-окислителей
 Активность Г-6-ФДГ  снижается по мере старения эритроцитов
 Гемолиз при их воздействии развивается внутри сосудов по типу 
криза 

54.

Клиническая картина
• провоцируется противомалярийными
препаратами, сульфаниламидами,
анальгетиками, нитрофуранами, растительными
продуктами (бобы Vicia fava, стручковые),
диабетическим кетоацидозом, инфекциями
• наступает через 2-3 дня после их приема:
повышается температура, появляются резкая
слабость, боли в животе, многократная рвота
• моча темного или даже черного цвета, может
развивиться ОПН
• желтуха, определяются гепато- и спленомегалия
• продолжительность криза около недели

55. Клиническая картина

56.

Тельца Гейнца в
эритроцитах и
ретикулоцитах
Гемосидеринурия: включения
гемосидерина в эпителии
почечных канальцев

57. Тельца Гейнца в эритроцитах и ретикулоцитах

Пробы мочи, взятые в разгар острого
внутрисосудистого гемолиза и по мере
стихания приступа

58. Пробы мочи, взятые в разгар острого внутрисосудистого гемолиза и по мере стихания приступа

Диагностика и лечение дефицита Г-6- ФДГ
• Определение
уровня фермента в
эритроцитах
• Устранение
провоцирующего
фактора
• Переливание
эритроцитарной
массы
• Профилактика ОПН
при массивном
внутрисосудистом
гемолизе

59. Диагностика и лечение дефицита Г-6- ФДГ

60.

Приобретенные
Иммунологические дефекты
аутоиммунный гемолиз
гемолиз, индуцированный лекарствами
изоиммунный и аллоиммунный гемолиз
•( неонатальный и гемолитические трансфузионные реакции)
Механический дефект
быстрый турбулентный ток крови
злокачественная гипертензия
критический аортальный стеноз
несостоятельность протеза клапана
внутрисосудистая коагулопатия (ДВС,
тромботическая тромбоцитопеническая пурпура)
маршевая гемоглобинурия

61.

Инфекции
инфекциях
эндотоксины при бактериальных
паразитарные инфекции
малярия (Plasmodium)
Bartonella bacilliformis ( лихорадка Oroya)
Гемолитические анемии при гиперспленизме
Симптоматичееские гемолитические анемии при
заболеваниях печени, почек и пр.
Аномалии мембраны ( патология стволовой клетки)
пароксизмальная ночная
гемоглобинурия (ПНГ)

62.

Классификация гемолитических анемий в
результате иммунного повреждения
I. Тепловые антитела ( максимально активны при
температуре тела 37) – 80-90% всего гемолиза у взрослых
А. Первичная идиопатическая тепловая
гемолитическая анемия (АНА)
В. Вторичная АНА:
1. ассоциированная с ЛПЗ (напр. ЛХ)
2. ассоциированная с
ревматическими заболеваниями, особенно СКВ
3. ассоциированная с
нелимфоидными новообразованиями (опухоли яичников,
желудка и пр.)
4. ассоциированная с приемом
лекарственных препаратов (напр. метилдопа)

63. Классификация гемолитических анемий в результате иммунного повреждения

64.

III. Смешанные холодовые и тепловые антитела
А. Первичная или идиопатическая смешанная
тепловая аутоиммунная ГА
Б. Вторичная смешанная тепловая аутоиммунная ГА
1. ассоциированная с
ревматическими заболеваниями, особенно СКВ
IV. Индуцированная лекарствами иммунная
гемолитическая анемия :
А. По гаптеновому или механизму лекарственной
адсорбции
Б. Иммунокомплексный механизм
Истинный антительный механизм

65.

АИГА
Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) характеризуется:
• укороченной продолжительностью жизни эритроцитов (ПЖЭ)
•наличием аутоантител, направленных на аутологичные эритроциты, обычно
демонстрируемые положительным прямым антиглобулиновым тестом (Кумбса)
(DAT)
АИГА классифицируется по температуре, при которой аутоантитела оптимально
связываются с эритроцитами:
•при тепловых антителах АИГА (около 80-90% взрослых случаев), гемолиз
опосредуется антителами, которые связываются с эритроцитами при 37 ° C (98,6 ° F)
• при холодовых гемолитических синдромах холод-реактивные аутоантитела
проявляют сродство к эритроцитам оптимально при температурах ниже
температуры тела. У взрослых большинство антиреактивных антител являются
агглютининами изотипа IgM. У детей чаще всего встречаются холодные
гемолизины (обычно IgG). Необычные пациенты со смешанной АИГА проявляют как
холод-реактивные, так и тепло-реактивные аутоантитела

66. АИГА

Каждый из этих типов АИГА может быть подклассифицирован в зависимости
от наличия или отсутствия основных заболеваний:
•в отсутствие основного заболевания АИГА называют первичной или
идиопатической.
• АИГА происходит как проявление или осложнение другого заболевания,
используется термин вторичная АИГА
Простое присутствие другого заболевания у пациента с АИГА не позволяет
классифицировать АИГА как вторичную. Скорее, АИГА следует считать
вторичным только в том случае, если:
i)АИГА и подозрительная болезнь встречаются чаще, чем по отдельности
ii) АИГА проходит на фоне лечения предполагаемого заболевания
iii) предполагаемое аболевание вызывает иммунологические нарушения
ХЛЛ и НХЛ составляют около половины всех вторичных случаев АИГА.
Системная красная волчанка (СКВ) и другие аутоиммунные заболевания также
объясняют большое количество вторичных случаев АИГА. Некоторые лекарства
также опосредуют иммунное повреждение эритроцитов. Три механизма
распознаются, и два из них включают элементы аутоиммунитета, в которых
аутоантитела распознают и связываются с конкретными эпитопами ЭР в
сочетании с лекарствами или их метаболитами или в которых аутоантител
связывается с эпитопами ЭР без присутствия лекарственного средства

67.

Классификация АИГА
I. Warm autoantibody type
A. Primary or idiopathic warm antibody AIHA
B. Secondary warm AIHA
 1. Associated with lymphoproliferative disorders (e.g., Hodgkin's lymphoma)
 2. Associated with the rheumatic disorders, (e.g., systemic lupus erythematosus (SLE)
 3. Associated with certain nonlymphoid neoplasms (e.g., ovarian tumors) or certain chronic
inflammatory diseases (e.g., ulcerative colitis)
 4. Associated with ingestion of certain drugs (e.g., α-methyldopa)
II. Cold autoantibody type
A. Mediated by cold agglutinins
 1. Idiopathic (primary) chronic cold agglutinin disease (associated with clonal Blymphocyte proliferation with or without symptomatic lymphoma)
 2. Secondary cold agglutinin hemolytic anemia Postinfectious (e.g., mycoplasma pneumonia,
chickenpox or infectious mononucleosis)
B. Mediated by cold hemolysins
 1. Idiopathic (primary) paroxysmal cold hemoglobinuria
 2. Secondary
  a. Donath-Landsteiner hemolytic anemia in children
  b. Congenital or tertiary syphilis in adults

68. Классификация АИГА

III. Mixed cold and warm autoantibodies
A. Primary or idiopathic mixed AIHA
B. Secondary mixed AIHA (e.g., associated with systemic lupus erythematosus)
IV. Drug-induced autoantibody type

69.

70.

T-lymphocyte subsets and cytokine
interactions in AIHA.
Cytokines that were found elevated are highlighted in yellow: IL-2 and IL-12, that induce
the differentiation of CD4+ naïve T cells into Th1 subset, and IL-4, that promotes Th2
switch. Elevated levels of TGF-β favor the differentiation of Th17 subset, which amplifies
the pro-inflammatory and autoimmune response. On the contrary, decreased levels of both
IFN-γ and Tregs CD4+CD25+ were found (highlighted in green). The former resulted in
decreased inhibition of Th2 response, i.e. an amplification of the autoantibodymediated
autoimmune disease, and the latter may cause a lack of down-regulation of inflammatory
and autoimmune pathways.

71. Cytokines that were found elevated are highlighted in yellow: IL-2 and IL-12, that induce the differentiation of CD4+ naïve T

Основные иммунологические аномалии,
вовлеченные в патогенез АИГА

72. Основные иммунологические аномалии, вовлеченные в патогенез АИГА

Клиническая картина
 Определяется типом гемолиза ( вневнутрисосудистый, тепловой и холодовой)
Острое или постепенное начало с развитием желтухи
сплено/гепатомегалия
потемнением мочи
нарастающая гипоксия органов в результате развития
анемии ( ЦНС, ССС)
Сочетание с иммунной тромбоцитопенией – синдром
Фишера-Эванса – с проявлениями геморрагического
диатеза

73. Клиническая картина

74.

Тепловая АИГА
• Частота тАИГА составляет 1 на 75 000-80 000 человек, всех возрастов
• Первичная тАИГА составляет примерно 50%
•симптомы обусловлены анемией, как правило развивающейся в течение нескольких месяцев,
реже - внезапное появление симптомов тяжелой анемии и желтухи в течение нескольких дней.
При вторичной АИГА симптомы и признаки основного заболевания могут затмить
гемолитическую анемию и связанные с ней признаки.
•При идиопатических формах анемия чаще умеренная
• даже у пациентов с тяжелым гемолизом может быть только умеренная спленомегалия
•В очень тяжелых случаях, в том числе с острым началом, у пациентов может наблюдаться
лихорадка, бледность, желтуха , гепатоспленомегалия, гиперпноэ, тахикардия, стенокардия или
сердечная недостаточность

75. Тепловая АИГА

Криопатический гемолитический синдром
(Cryopathic Hemolytic Syndromes)
Болезнь холодовой агглютинации (БХА) составляет около 10-20% случаев АИГА
14 на миллион
Это чаще встречается у женщин, чем у мужчин
Идиопатическая (первичная) БХА имеет пик заболевания после 50 лет
характеризуется моноклональными IgM-холодными агглютининами и считается
особой формой моноклональной гаммапатии или индолентного ЛПЗ
(пролиферация клональных В-лимфоцитов)
как и др. « эссенциальные» или идиопатические моноклональные гаммапатии, у
некоторых из этих пациентов развивают признаки В-ЛПЗ (ХЛЛ,индолентная НХЛ,
или МВ)
У других пациентов с установленными лимфопролиферативными расстройствами
может развиться БХА как проявление лимфомы. Известно, что случаи, связанные с
симптоматическими лимфопролиферативными нарушениями, представляют собой
вторичную БХА. Однако, поскольку «идиопатические» случаи также, как правило,
свидетельствуют о клональном лимфопролиферативном расстройстве, различие
между этими первичными и вторичными типами БХА не фиксировано

76. Криопатический гемолитический синдром (Cryopathic Hemolytic Syndromes)

хроническая гемолитическая анемия
холодовые агглютинины с высокой тепловой амплитудой, т.е.
агглютинины, которые могут связываться при температуре тела
эпизодический острый гемолиз с гемоглобинурией, вызванной
охлаждением: антитела с более низкой тепловой амплитудой, требующие
более сильного охлаждения для связывания агглютинина с эритроцитами
Вторичная болезнь холодовой агглютинации наблюдается у подростков или
молодых людей с микоплазменной пневмониеи, инфекционным
мононуклеозом и иногда у детей с ветряной оспой
• Большинство пациентов с микоплазменной пневмонией имеют высокие
титры ХА, но клиническая гемолитическая анемия встречается редко,
Гемолиз при инфекциях M. pneumoniae является острым в начале и обычно
появляется, когда пациент восстанавливается после пневмонии,
совпадающий с пиковыми титрами ХА. Гемолиз является
самоогранивающимся, длительностью 1-3 недели
Холодные агглютинины встречаются более чем у 60% пациентов с
инфекционным мононуклеозом, обычно без гемолиза Гемолитическая
анемия в инфекционном мононуклеозе развивается в течение первых 3
недель болезни

77.

Может присутствовать желтуха.
Иногда наблюдается Livedo reticularis Акроцианоз, связанный с пальцами,
носом и ушами, вызван сладжем эритроцитов в микроциркуляции кожи,
изъязвление и некроз кожи встречаются редко
Другие физические данные варьируются и зависят от наличия и характера
основного заболевания
Спленомегалия, характерный признак ЛПЗ или инфекционном
мононуклеозе, может наблюдаться при идиопатической болезни ХА

78.

79.

80.

81.

82.

83.

Пароксизмальная холодная
гемоглобинурия
чаще всего встречается у детей и составляет около 2-5% всех случаев АИГА
гемолитическая анемия Доната-Ландштайнера (Donath-Landsteiner) среди
детей составляет почти треть случаев
В большинстве детских случаев наблюдаются либо специфические
вирусные инфекции, либо инфекции верхних дыхательных путей
неопределенной этиологии
При пароксизмальной холодной гемоглобинурии конституционные
симптомы проявляются во время пароксизма
Через несколько минут до нескольких часов после охлаждения у пациента
развиваются боли в спине или ногах, судороги в животе и головные боли,
обычно озноб и лихорадка
Гемоглобинурия вскоре после появления симптомов
Конституционные симптомы и гемоглобинурия обычно продолжаются
несколько часов
Иногда во время приступа появляются синдром Рейно и холодовая
крапивница; может появиться желтуха

84. Пароксизмальная холодная гемоглобинурия

Феномен Рейно при
АИГА

85. Феномен Рейно при АИГА

Индуцированная лекарствами иммунная
гемолитическая анемия (илИГА)
Частота илИГА составляет около 1 на миллион
Подавляющее большинство является результатом использования
цефалоспоринов II и IIIпоколения, цефотетана и цефтриаксона
анамнез воздействия препарата должна быть выявлен у всех
пациентов с гемолитической анемией или положительным ПАТ
Клиническая картина вариабельна
тяжесть симптомов зависит от скорости гемолиза, которая может
быть медленной, легкой или быстрой и тяжелой
Острая почечная недостаточность и смерть могут сопровождать
тяжелый гемолиз

86. Индуцированная лекарствами иммунная гемолитическая анемия (илИГА)

Эффекторные механизмы лекарственного
гемолиза
А. лекарственная адсорбция по гаптеновому механизму: лекарство связывается с неизвестным
белком мембраны эритроцита, к которому присоединяется анти-лекарственное антитело, чаще
IgG. ПАГТ выявляет анти-лек. Антитела на эритроцитах, покрытых лекарством.
Б. тройной комплексный механизм: лекарство связывается бессистемно или в неопределяемых
количествах на мембране эритроцитов, однако, при наличии приобретенных антител к
лекарству , форморуется стабильный 3х-компонентный комплекс с их участием. Fab (антителосвязывающий сайт) распознает как лекарство, так и компонент мембраны, но слабо связывается
только с лекарствоми или только с белком. ПАГТ выявляет только компоненты
комплемента, связанные с эритроцитами (С3)
Л
е
к
а
р
с
т
в
о

87. Эффекторные механизмы лекарственного гемолиза

С. Индукция антител : некоторые лекарство-индуцированные антитела могут
связываться сильно и белками мембраны эритроцитов (обычно белками Rh) в
отсутствии индуцируемого лекарства, что не отличимо от аутоиммунного
характера. ПАГТ выявляет антитела IgG на эритроцитах пациента.
Д. Индуцированная лекарством не-иммунологическая адсорбция белка –
неспецифическая адсорбция под действием лекарства белков плазмы на
мембране эритроцита.ПАГТ выявляет неспецифично связанные IgG и
компоненты комплемента. Этот механизм не укорачивает длительность жизни
эритроцитов in vivo

88.

Гаптеновый механизм или
механизм адсорбции лекарства
Пенициллин
Цефалоспорины
Тетрациклин
6-МР
Карбромал
Толбутамид
Цианиданол
Гидрокортизон
Оксалиплатин
циметидин
Тройной комплексный механизм
Доксепин
оксалиплатин
Гуанидин
циметидин
Гуанин
Диклофенак
Гидрокортизон
Хлорпропамид
Метформин
Рифампицин
Тиопентал
Пробенецид
Цефалоспорины
Диэтилстилбестрол
Амфотерицин В

89.

Механизм аутоантительный
Цефалоспорины
Метилдопа
L-допа
Мефенамовая кислота
Тенипозид
Оксалиплатин
Прокаинамид
Диклофенак
Пентостатин
Флюдарабин
Кладрибин
эфализумаб
леналидомид
Неиммунологичская адсорбция
белков
Цефалоспорины
Оксалиплатин
Карбоплатин
Цисплатин

90.

Неизвестные механизмы иммунного повреждения
Мезантоин
Фенацетин
Инсектициды
Хлорпромазин
Мелфалан
Изониазид
Аминосалициловая
кислота
• Ацетаминофен
• Тиазиды
• Стрептомицин
Ибупрофен
триамтерен
Эритромицин
5-фторурацил
Налидиксовая кислота
Сулиндак
Омепразол
Темафлоксацин
Карбоплатин
Эторикоксиб
левофлоксацин

91.

Лабораторные признаки
Пациенты с тАИГА могут иметь гематокрит менее 10% или могут
иметь компенсированную ГА и почти нормальный гематокрит
редко наблюдаются лейкопения и нейтропения
Количество тромбоцитов обычно нормальное, за исключением
синдрома Эванса
Пациенты с БХА имеют легкую или умеренную анемию, уровни
гематокрита варьируются от 15 до 20%
Пациенты с ПХГ характеризуются быстрым снидением
гематокрита во время пароксизма, рано выявляется нейтропения с
последующим лейкоцитозом
Потребление белков комплемента во время гемолиза может
привести к снижению уровней комплемента
При илИГА лабораторные признаки аналогичны тАИГА г или
могут быть такими же тяжелыми, как и при ПХГ в зависимости от
механизма действия лекарства
У большинство пациентов отмечается анемия и ретикулоцитоз

92. Индуцированная лекарствами иммунная гемолитическая анемия

Мазок крови выявляет ряд особенностей,
характерных для всех типов АИГА:
• полихромазия - ретикулоцитоз, что
отражает увеличение производства и выхода
ретикулоцитов из костного мозга
•Часто наблюдаются сфероциты, что
указывает на наличие либо наследственного
сфероцитоза (HS), либо иммунного
гемолитического процесса
• В более тяжелых случаях можно видеть
фрагменты ЭР, нормобласты и
эритрофагоцитоз моноцитами
• типичны легкий лейкоцитоз и нейтрофилия
• аутоагглютинацию ЭР можно видеть в мазке
крови и в охлажденной крови с
антикоагулянтом у пациентов с хАИГА
Мазок крови б-ного  АИГА
 А) болезнь холодовой агглютинации,  мазок сделан 
при комнатной температуре: агглютинация 
эритроцитов. 
B)  Тепловая АИГА

93. Лабораторные признаки

• Количество ретикулоцитов обычно повышено, однако, на более раннем
этапе более чем у 1/3 пациентов может быть транзиторная
ретикулоцитопения
• Ретикулоцитопения также наблюдается у пациентов с нарушенной
функцией костного мозга, парвовирусной инфекцией, при воздействии
токсических химических веществ или дефицита питания
• Исследование КМ не требуется для диагностики, но обычно выявляет
гиперплазию эритроидного ростка
• Иногда имеются признаки причинного ЛПЗ
• Повышение неконъюгированного билирубина, конъюгированная
(прямая) фракция составляет менее 15% от общего уровня
• уробилиноген мочи увеличивается, но билирубин не обнаруживается в
моче, если не увеличен конъюгированный билирубин
• уровни гаптоглобина в сыворотке снижен, а уровень ЛДГ увеличен
• Гемоглобинурия редко встречается при тАИГА, но часто при БХА и
особенно у пациентов с ПХГ и с некоторыми типами индуцированной
лекарствами иммунной гемолитической анемии

94.

Серологические признаки
ПАТ/DAT обнаруживает антитела и / или комплемент на эритроцитах
Позитивный ПАТ является важной особенностью АИГА:
Реагент антиглобулина широкого спектра обнаруживает как
иммуноглобулин, так и комплемент на ЭР пациента. Более
специфичные реагенты, которые избирательно реагируют с IgG или С3
используются для определения, какие
сенсибилизированные агенты
присутствуют на ЭР
• в отдельных случаях может использоваться моноспецифическая
антисыворотка к IgM или IgA
ПАТ может обнаруживать 3 основные модели сенсибилизации ЭР:
• только IgG, только комплемент и комплемент с IgG
• Каждый образец ассоциирован с активным гемолизом
• IgA и IgM встречаются реже, обычно в сочетании в связи с IgG и / или
комплементом

95.

Прямой антиглобулиновый тест
Кумбса
• Определяет антитела на поверхности
эритроцитов
• Позитивный тест не обязательно
означает наличие гемолиза
– 1/10000 здоровых
– 5-10% госпитализированных
• Определяет 100-500 молекул IgG
– меньшее количество может
приводить к гемолизу
– может не определяться IgA и
IgG4
• Нет корреляции с гемолизом

96. Серологические признаки

Дифференциальное диагностическое основных
моделей сенсибилизации ЭР
Компоненты реакции
Тип АИГА
IgG один
тепловая АИГА
лекарственная ИГА
Комплемент один
тепловая АИГА с подпороговым отложением
IgG
БХА
ПХГ
Лекарственная ИГА
IgG с комплементом
тАИГА
смешанная тепловая и холодовая АИГА
лекксртвенная АИГА

97.

при тАИГА аутоантитела существуют в обратимом,
динамическом равновесии между эритроцитами и плазмой,
т.о. «свободные» аутоантитела могут быть обнаружены в
плазме или сыворотке пациентов непрямым
антиглобулиновым тестом (НАТ). Нахождение свободного
аутоантитела в плазме является феноменом «переполнения»,
зависящего от количества присутствующего антитела и
связывающей аффинности антитела к антигенам ЭР
Интенсивность реакции ПАТ является доза-зависимой от
количества IgG или молекул комплемента, связанных с ЭР

98. Дифференциальное диагностическое основных моделей сенсибилизации ЭР

Иногда пациенты с тАИГА представлены сфероцитарной гемолитической
анемией с отрицательным ПАТ:
3 основных причины отрицательной DAT:
•IgG или сенсибилизация комплемента ниже порога обнаружения
антиглобулиновых реагентов;
• низкоаффинный IgG, вызывающий потерю связанного с клеткой антитела во
время стадий промывки клеток перед прямой реакцией антиглобулина;
• сенсибилизация антителами IgA или IgM, которые многие коммерческие
реактивы ПАТ не могут обнаружить, поскольку они содержат только анти-IgG
и анти-C3
Более чувствительные методы количественного определения ЭР-связанного
IgG позволяют идентифицировать пациентов с так называемой «кумбсотрицательной» АИГА

99.

Скорость гемолиза у пациентов с тАИГА варьирует и зависит только от силы
антиглобулиновой реакции. Подкласс IgG из тепловых аутоантител, по-видимому, влияет на
выживаемость ЭР. IgG1, наиболее часто встречающийся подкласс и аутоантитела IgG3, повидимому, более эффективны в снижении продолжительности жизни ЭР, чем подклассы IgG2
или IgG4
Аутоантитела при тАИГА обычно связываются со всеми распространенными типами
человеческих эритроцитов, используемых на тестовых панелях банками крови. Однако они не
являются «не-специфическими». Скорее, аутоантитела от любого данного пациента
распознают один или несколько антигенов, общих почти для всех человеческих эритроцитов,
так называемых «общественных» антигенов. Почти половина всех тепловых антител
пациентов с АИГА имеют аутоантитела, специфичные для эпитопов на белков Rh . Эти
аутоантитела реагируют со всеми человеческими эритроцитами, кроме тех, у которых фенотип
Rh-null. Аутоантитела с такой специфичностью обозначаются совместно как Rhассоциированнные . Остальные пациенты с тепловыми антителами при AИГА имеют
аутоантитела IgG, которые реагируют с Rh-нулевыми ЭР. Аутоантитела, специфичные к этим
так называемым не- связанным с Rh- антигенами группы крови, включают Wrb, Ena, LW, U, Ge,
Sc1 и K.

100.

101.

102.

Холодовые агглютинины непосредственно агглютинируют эритроциты при
температурах ниже температуры тела, максимально при 0-5 ° C (32-41 ° F).
Агрегация обратима при нагревании. У здоровых лиц часто выявляются
холодные агглютинины в низком титре, но при хронической болезни
холодовой агглютинации титры могут варьироваться от 1: 1000 до 1: 512
000. Холодовые агглютинины обычно представляют собой IgM, но также
отмечаются могут быть IgA или IgG , иногда с IgM. В смешанной тепловой
и холодовой АИГА одновременно обнаруживаются как тепло-реактивные
IgG-аутоантитела, так и холодовые агглютинины IgM.
ПАТ положителен с анти комплементными реагентами. Холодовые
агглютинины не обнаруживаются ПАТ, потому что легко диссоциируют с
эритроцитов не только in vivo, но и во время стадий отмывания по
антиглобулиновой методике. Напротив, C4b и C3b ковалентно связаны с
эритроцитами-мишенями через тиоэфирные связи.

103.

• Большинство ХА взаимодействуют с антигенами системы I / i,
предшественниками антигенов группы крови ABH и Lewis.
• I антигены в изобилии находятся на эритроцитах взрослых, но слабо
представлены у новорожденных или эритроцитах пуповинной крови.
Обратное относится к антигенам i.
• Анти-I являются принципиально специфичными для ХА
пациентов с M. pneumoniae и в некоторых случаях лимфом.
ИБХА, у
• Анти- i специфичность преобладает у пациентов с инфекционным
мононуклеозом и у некоторых пациентов с лимфомами. Некоторые ХА
одинаково хорошо реагируют со взрослыми и неонатальными
эритроцитами. Эти антитела распознают антигены вне системы I / i,
включая антигены группы крови Pr, M или P. ХА, связанные с ветряной
оспой, часто проявляют анти-Pr специфичность. При гемолитической
анемии инфекционного мононуклеоза, в дополнение к обычным IgM антиi холодовым агглютининам, в некоторых случаях встречаются холодреактивные неагглютинирующие анти-i -антитела IgG совместно с IgM
холод-реактивными анти-IgG-антителами («ревматоидные факторы»).
Последний может затем сшивать эритроциты, покрытые IgG для
получения агглютинации

104.

При пароксизмальной холодовой гемоглобинурии оставшиеся в
живых эритроциты обычно покрыты комплементом. ПАТ может
быть положительным для комплемента во время и сразу после
обострения.
• Неагглютинирующее антитело IgG Donath-Landsteiner отвечает
за осаждение 1rС и C1q компонентов комплемента на клетках;
однако оно связывает ЭР только на холоде и не определяется
ПАТ. ПАТ остается отрицательным между обострениями.
Антитело обнаруживается с помощью теста Donath-Landsteiner, в
котором сначала свежая сыворотка пациента инкубируется с
эритроцитами при 4 ° С (39,2 ° F) для связывания антитела. Затем
смесь нагревают до 37 ° C (98,6 ° F), чтобы активировать
комплемент, образование мембранатакующего комплекса(С5-9) и
лизис эритроцитовчто приводит к интенсивному гемолизу
• Титры антител обычно низкие, редко превышающие 1:16. Антитело
Donath-Landsteiner проявляется специфично для антигена группы
крови P, который обнаруживается на лимфоцитах и фибробластах
кожи. Последнее обнаружение может объяснять эпизоды
холодовой крапивницы при пароксизмальной холодной
гемоглобинурии, явление, которое может передаваться пассивно
сывороткой в нормальную кожу

105.

Холодовая крапивница

106.

• Лабораторные данные при АИГА, индуцированной
лекарственными средствами, могут быть
сходными с лабораторными данными при АИГА с
тепловыми антителами или криопатическом
гемолитическом синдроме, в зависимости от
механизма индукции аутоантител и целевого
антигена .

107. Холодовая крапивница

Дифференциальный диагноз
1. ВС, синдром Zieve, клостридиальный сепсис и гемолитическая
анемия, предшествующая болезни Wilson, напоминают АИГА в
нескольких отношениях:
ВС может проявляться во взрослом возрасте, и спленомегалия может
присутствовать как при ВС, так и при AИГА. Однако семейная история
при ВС часто позволяет выявить других пациентов. Самое главное,
что среди этих заболеваний ПАТ положителен только при АИГА.
Укусы паука коричневого отшельника (Loxosceles reclusa) могут
вызывать тяжелый гемолиз и ПАТ-положительный для IgG и / или
комплемента. Сфероциты и фрагментированные ЭР выявляются в
мазке крови
2. Др. приобретенные типы гемолитической анемии : отсутствие
сфероцитов в мазке крови и крови и отрицательный ПАТ
3. ПНГ(PNH) : гемоглобинурия, которая может наблюдаться у пациентов
с криопатическим А ИГА, но не у пациентов с тепловыми
аутоантителами. ПАТ отрицательный при ПНГ

108.

4. ТТП и ГУС отличаются от АИГА фрагментацией эритроцитов и
относительным отсутствием сфероцитов в мазке крови и
присутствием тромбоцитопении, чего не хватает в большинстве
случаев АИГА

109. Дифференциальный диагноз

110.

Лечение
1.Преднизолон 1 мг/кг/дн перорально
2.Метилпреднизолон 1 г/дн в/в капельно за 30 мин 35 дн
первичный ответ у 2/3
2. Спленэктомия
ответ у 2/3
3. Иммунодепрессанты
10% рефракторный к стероидам и спленэктомии.
имуран, циклофосфан, мелфалан, циклоспорин А ,
микофенолата мофетил, даназол, IgG, АЛГ

111.

4. Ритуксимаб (Мабтера) еженедельно в/в в дозе 375
мг/м2 4 дозы. Лучше результаты лечения новороженных и
детей, чем взрослых
5. Новые молекулы: ofatumumab, alemtuzumab, bortezоmib ,
anti-FcRn, TNT003 ( ингибитор сериновой протеазы C1S,
пептидный ингибитор
C3 активации, IgG-специфическая эндогликозидаза EndoS,
ингибиторы киназ, биспецифические антитела и пр.
6. Эритропоэз-стимулирующие агенты
7. Возможен эффект от плазмафереза, danazol, cyclosporine
A и vincristine-нагруженных тромбоцитов, ВД в/в IgG у
детей

112.

Основные методы лечения АИГА

113.

Как я лечу тепловую АИГА

114.

анемия
ретикулоцитоз
Непрямой билирубин
сыворотки крови
спленомегалия
Гемолитическая
анемия
+ иммунный
гемолиз
-
Врожденнй
сфероцитоз
Прямой
антиглобулиновый
тест Кумбса
Повышение ЛДГ
Уробилинурия
Снижение
гаптоглобина
Альтернативный
диагноз нормохромных
анемий:
•Кровотечение
• АХЗ
•ХБП ( низкий ЭПО)

115.

116.

117.

118.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (
ПНГ)
( синдром Marchiafava-Micheli )
В результате соматической мутации на уровне СКП
развивается повышенная чувствительность клеток крови к
литическому действию комплемента
Дефект обусловлен нарушением синтеза
гликозилфосфатидилинозитола-гликолипида, который
заякоривает в мембране эритроцитов белки взаимодействующие
с комплементом, в том числе:
протектин ( СD59, ингибитор мембраноатакующего
комплекса)
фактор ускорения распада (СD55)
С8-связывающий белок
А также СD58, СD87( рецептор урокиназы), ФХЭ,ЩФ и
низкоаффинный рецептор Fc-фрагмента IgG
Синтез гликозилфосфатидилинозитола нарушается вследствие
дефектов в результате мутации гена PIG-A

119.

Патогенез
PIG - A ген кодирует протеин
гликозилтрансферазу молекулярной массой
60 kDa. которая нарушает первый этап в
синтезе гликолипида GPI –якоря
(glycosylphosphatidylinositol). В результате
клоны, потерявшие GPI атакуются
протеинами системы комплемента
PIG - A протеин
GPI Anchor

120.

Гликозилфосфатидилинози
тол
( GPI)– якорь для
мембранных белков
Поверхностные белки клеток
крови, которые заякоривает
GPI

121.

Клиника ПНГ
Синдром ПНГ клинически проявляется 3 группами симптомов:
приобретенный внутрисосудистый гемолиз, обусловленный
патологической чувствительностью мембраны эритроцитов к
действию комплемента
тромбозы крупных сосудов ( церебральных, подкожных вен,
синдром Бадд-Киари, селезеночной и портальной вен,
мезентериальных вен, артерий)
дефицитом гемопоэза средней и тяжелой степени, подобно АА
Физикальные симптомы включают:
бледность - анемия
лихорадка – инфекция
кровотечения – кожные проявления тромбоцитопении
специфические симптомы венозных и артериальных тромбозов
пациенты с ПНГ имеют 10-20% шанс развития апластической
анемии, а у 20-25% больных апластической анемией развивается
ПНГ клон ( АА-ПНГ-синдром)

122.

УЗИ печени при
синдроме Бадда-Киари
( хвостатая доля
сдпвливает НПВ)
 Проба Хэма – 2-лизис эритроцитов
в подкисленной свежей сыворотке,
3- после инактивации комплемента
нагреванием

123.

Лабораторная диагностика
Проточная цитометрия с CD59 и CD55 - золотой стандарт - на
гранулоцитах/моноцитах и эритроцитах . В зависимости от
присутствия этих молекул на поверхности клеток они делятся на тип
ПНГ клеток
I, II, или III. Тип I клеток имеет нормальный
уровень CD55 и CD59; тип II сниженный уровень; и тип III их
отсутствие . Присутствие большого количества клеток типа III
является фактором риска ггемолиза и тромбозов.
FLAER –метод ( меченый флюоресцентно АЕРолизин) основан на
способности бактериального белка аеролизина селективно связываться
с GPI-заякориваемыми белками и вызывать гемолиз
Исторические тесты:
Сахарозный тест: активацию комплемента обеспечивает низкая
ионная сила инкубационного раствора.
Тест Ham ( 1937 г) : эритроциты больного инкубируют с донорской
сывороткой, подкисленной до рН 6,2. В этих условиях активируется
комплемент , и дефектные эритроциты
лизируются
Вспомогательные тесты:
ЛДГ
гаптоглобин сыворотки КАК
Ретикулоциты гемоглобинурия
исследование к/м

124. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия ( ПНГ) ( синдром Marchiafava-Micheli )

Лечение ПНГ
• Переливание эритроцит-содержащих сред
• Моноклональное антитело eculizumab( Солирис),
блокирует комплемент на уровне C5 ,
предотвращая формирование терминального
комплекса комплемента, снижает уровень
гемолиза и зависимость от трансфузий
• Антикоагулянты ( НМГ, тромболизис, варфарин )
• иммуносупрессивная терапия при тяжелой
аплазии кроветворения, как при АА
• Коррекция дефицита железа и фолиевой кислоты

125. Патогенез

126. Гликозилфосфатидилинозитол ( GPI)– якорь для мембранных белков

127. Клиника ПНГ

128. УЗИ печени при синдроме Бадда-Киари ( хвостатая доля сдпвливает НПВ)

Дефицит голюкозо- 6фосфат дегидрогеназы
Different Isozymes
Level needed for protection vs ordinary oxidative stress