Миелопролиферативные заболевания

1. Современные подходы к терапии миелопролиферативных заболеваний

Ростовский государственный медицинский
университет
Бурнашева Е.В.
2014

2. КЛАССИФИКАЦИЯ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ВОЗ, 2008 г.)

Острый миелоидный лейкоз (AML)
Миелодиспластический синдром (MDS)
Миелопролиферативные неоплазии (MPN)
МДС/МПН (MDS/MPN)
Миелоидные и/или лимфоидные опухоли,
ассоциированые с эозинофилией и PDGFR или
FGFR1 перестройками

3. Миелопролиферативные неоплазии

Хронический миелолейкоз, BCR‐ABL1 позитивный
Хронический нейтрофильный лейкоз
Истинная полицитемия
Первичный миелофиброз
Эссенциальная тромбоцитемия
Хронический эозинофильный лейкоз,
неспецифицированный иным образом
Mастоцитоз
Mиелопролиферативное заболевание,
неклассифицируемое

4. Диагностические критерии истинной полицитемии

Основные 1. Hb > 185 г / л (муж.) или > 165 г / л (жен.)
или
Hb или Ht > 99 % референтного значения по возрасту,полу или высоте проживания
или
Hb > 170 г / л (муж.) или > 150 г / л (жен.) при одновременном повышении уровня Hb на 20
г / л от исходного уровня без терапевтической коррекции дефицита железа
или
Повышенная масса эритроцитов 25 % среднего нормального значения
2. Присутствие мутации Jak2 V617F или для других ХМПЗ
Малые
1. КМ с гиперклеточностью по возрасту и трехлинейный рост (панмиелоз)
2. Субнормальный уровень сывороточного ЭПО
3. Рост ЭЭК
Диагностические сочетания
Основные критерии + 1 малый критерий или первый
основной критерий + 2 малых критерия

5. Диагностические критерии эссенциальной тромбоцитемии

1. Постоянное число тромбоцитов более или равно 450 х 109/л
2. В КМ пролиферация в основном мегакариоцитарной линии с
повышенным числом увеличенных зрелых мегакариоцитов. Нет
значительного повышения или сдвига влево нейтрофильного
гранулопоэза или эритропоэза
3. Не отвечает критериям ВОЗ для ИП, ПМФ,ХМЛ или МДС и других
миелоидных неоплазм
4. Присутствие Jak2 V617F или других клональных маркеров либо
отсутствие данных о реактивном тромбоцитозе
Все 4 критерия должны присутствовать

6. Причины реактивных тромбоцитозов

Злокачественные опухоли;
Кровотечения;
Хроническая железодефицитная анемия;
Инфекции;
Состояния после спленэктомии;
Аспленизм другой природы;
Ревматоидный полиартрит, болезнь Бехтерева;
Трансплантации органов;
Операции (особенно ортопедические);
Серповидно-клеточная анемия;
Первичный амилоидоз;
Реактивные тромбоцитозы не дают тромботических осложнений.

7. Тактика «ведения» неуточненных тромбоцитозов.

Когда определить природу тромбоцитоза
не удается, больные подвергаются
диспансерному наблюдению, но
цитостатическая терапия не назначается.
Появление тромбоцитозов может задолго
опережать манифестацию опухолевых
процессов.

8. Дианостические критерии первичного миелофиброза

Основные:
1. Пролиферация мегакариоцитов и атипия вместе с ретикулиновым и / или
коллагеновым фиброзом. При отсутствии ретикулинового фиброза
изменения мегакариоцитов должны сопровождаться повышением
клеточности КМ, пролиферацией гранулоцитов и, часто,угнетением
эритропоэза (префиброзная клеточная фаза болезни)
2. Не отвечает критериям ВОЗ для ХМЛ, ИП, МДС и других миелоидных
неоплазм
3. Присутствие Jak2 V617F или другого клонального маркера либо отсутствие
данных о реактивном фиброзе КМ
Малые:
1. Лейкоэритробластоз
2. Повышение активности сывороточной ЛДГ
3. Анемия
4. Спленомегалия (пальпируемая)
Диагностические сочетания: Все 3 основных критерия + 2 малых критерия

9.

10. Генетические нарушения

• JAK2 V617F‐ PV – 96%, PMF- 65%, ET – 55%
• MPL W151L/K‐ PMF, ET
• JAK exon 12‐ PV
• KIT D816V‐ Mastocytosis
• PDGFRA, PDGFRB, FGFR1

11. Генетические нарушения

TET2 mutations PV~16%, ET~5%, PMF~17%, Blastphase MPN~17%
ASXL1 exon 12 Blast-phase MPN~19%
CBL exons 8 and 9 PMF~6%
IDH1/IDH2 exon PMF~4%,Blast-phase MPN~20%
IKZF1 (IKAROS family zink finger 1) Blast-phase
MPN~19%

12. Прогностические факторы тромботических осложнения для ИП и ЭТ

Категории риска
Возраст старше 60
лет или тромбозы
в анамнезе
Сердечнососудистые
факторы риска*
Низкий
нет
нет
промежуточный
нет
да
высокий
да
Гипертромбоцитоз более 1500 х 10*9/л – потенциальный
фактор кровотечения при ЭТ
*Артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, диабет,
курение

13.

Факторы риска для ПМФ
По шкале IPSS (International Prognostic Scoring System)
-Возраст >60 лет
-Конституциональные симптомы
-Hb <100г/л
-Лейкоциты > 25х109/л
-Бласты ПК ≥1%
Низкий риск:
Средний риск 1:
Средний риск 2:
Высокий риск:
Количество факторов
0
1
2 (медиана ОВ 48 мес)
≥3 (медиана ОВ 27 мес)

14.

Факторы риска для ПМФ
По шкале IPSS (International Prognostic Scoring System)
-Возраст >60 лет
-Конституциональные симптомы
-Hb <100г/л
-Лейкоциты > 25х109/л
-Бласты ПК ≥1%
Низкий риск:
Средний риск 1:
Средний риск 2:
Высокий риск:
Количество факторов
0 (медиана ОВ 11,3 года)
1 (медиана ОВ 7,9 лет)
2 (медиана ОВ 4 года)
≥3 (медиана ОВ 2,3 года)

15. Цель терапии при ЭТ и ИП

Избежать наступления и повторения тромботических
и геморрагических осложнений
Минимизировать риск развития ОЛ и миелофиброза
Устранить конституциональные симптомы
Лечить осложнения (тромбоз и геморрагии)
Контроль ситуации в случае повышенного риска
(беременность, хирургические операции)

16. Цель терапии при ПМФ

Продление жизни
Излечение? (АллоТСК)
Паллиативная помощь
Улучшение качества жизни

17. Лечение истинной полицитемии

Все пациенты - кровопускания и низкие дозы аспирина
Группа высокого риска – циторедуктивная терапия:
1я линия – гидроксикарбамид, интерферон;
бусульфан у лиц старше 70 лет;
2ялиниия – интерферон, гидроксикарбамид;
пипоброман,бусульфан, Р32 у лиц с ожидаемой
короткой продолжительностью жизни

18. Клинические проявления эссенциальной тромбоцитемии

Бессимптомное течение (30%);
Спленомегалия за счет депонирования тромбоцитов
(50-56%);
Гепатомегалия (20-50%);
Снижение массы тела;
Потливость;
Субфебрилитет;
Кожный зуд;

19. Лечение эссенциальной тромбоцитемии

Все пациенты - низкие дозы аспирина
Группа высокого риска, тромбоциты более 1500 х
10*9/л – циторедуктивная терапия:
1я линия – гидроксикарбамид;
2я линиия –анагрелид, интерферон,

20. Лечение первичного миелофиброза

Анемия:
Эритропоэтин
Кортикостероиды (0,5-1мг/кг/д)
Андрогены(тестостерон энантат 400-600мг в нед или
флюоксиместерон 10мгх3р/д))
Даназол (600мг/д)
Талидомид - 50мг/д +/- преднизолон 15-30мг/д (ответ
около 20%)
леналидомид при наличии del(5)(q31) (ответ около
20%)

21. Лечение первичного миелофиброза

Спленомегалия и обусловленные ею
конституциональные симптомы:
Гидреа
Кладрибин (5мг/м2/д в течение 5
ежемесячных курсов)
Мелфалан (2,5мг 3р/нед)
Бусульфан (2-6мг/д)
Облучение?
Спленэктомия?
дней
№4-6

22. Новые препараты в лечении миелопролиферативных заболеваний

Ингибиторы JAK2:
Руксолитиниб
SAR302503
CYT387
SB1518 (pacritinib)
Ингибиторы mTOR
Everolimus (RAD001)
Ингибитор HSP90

23. Новые препараты в лечении миелопролиферативных заболеваний

Ингибиторы HDAC
Панобиностат
Гивиностат
Вориностат
Иммуномодуляторы
Талидомид
Леналидомид
Помалидомид

24.

Спасибо за внимание!