Х-хромосома и дозовая компенсация. Механизм компенсации дозы Х-сцепленных генов

1. Х-хромосома и дозовая компенсация

механизм компенсации дозы
Х-сцепленных генов.
Черепаховая окраска самок кошек является видимым
примером инактивации X-хромосомы. Чёрный и
оранжевый аллели гена окраски меха располагаются
на X-хромосоме. Окраска конкретного участка меха
определяется тем, какой из аллелей гена активен в
данном участке.

2. Тельца Барра

• 1949 г. Мюррей Л. Барр и Эрварт
Бертрам исследовали нервные
клетки мозга кошки в интерфазе
и
обнаружили
темноокрашенные
хроматиновые тельца, которые
отсутствовали в клетках кота.
• Кейт Мур и М.Л. Барр нашли
аналогичные тельца и в клетках
слизистой рта женщин, но не у
мужчин.
• Тельца
Барра
сильно
конденсированный
хроматин
диаметром около 1 мкм,
локализованный неподалеку от
ядерной мембраны, который
ярко окрашивается по Фельгену.
Тельца Барра
Ядро фибробласта женщины, окрашенное
флуоресцентным красителем. Стрелкой
указано тельце Барра

3.

• тельце Барра, или половое хроматиновое тельце – это инактивированная
Х-хромосома.
• Независимо от общего количества Х-хромосом, все они, кроме одной,
инактивируются и обнаруживаются в виде телец Барра.
В клетках пробандов с синдромом Тернера (45,Х) телец Барра не выявляется
при синдроме Клайнфельтера (47,ХХХУ) – два,
при синдроме 48,ХХХХ – три тельца Барра.
количество телец Барра в клетке равно N – 1, где N – число Х-хромосом в
клетке.

4.

• если в женских клетках одна из Ххромосом инактивируется, то
почему не вполне нормальны
женщины с синдромом Тернера,
несущие одну Х-хромосому?
• за счет инактивации одной Ххромосомы пробанды с
кариотипом 47,ХХY (синдром
Клайнфельтера) должны быть как
мужчины с нормальным
кариотипом (46,ХY).

5.

Возможно, что не все
добавочные
хромосомы
инактивируются
в
виде
телец Барра.

6. Гипотеза Лайон

В 1961 г. Мери Лайон и Лиан Рассел
независимо друг от друга
предположили, что инактивация Ххромосом в соматических клетках
происходит случайным образом на
ранних стадиях эмбрионального
развития.

7.

• Гипотеза Лайон основана да
данных о наследовании Хсцепленного гена окраски у
гетерозиготных самок мыши.
• Сходная мозаичная окраска
шерсти наблюдается и у кошек.

8.

• Прямые доказательства в пользу
гипотезы Лайон были получены
при исследовании экспрессии
генов в клонах человеческих
фибробластов.
• Из
биоптата
кожи
были
изолированы
единичные
фибробласты, которые затем
культивировали in vitro.
• Таким
образом,
каждая
культура, или клон, происходила
из одной клетки.

9.

• У человека известно множество мутаций Х-сцепленного гена глюкозо-6фосфат дегидрогеназы (Г6ФДГ).
• Согласно гипотезе Лайон, у гетерозиготной по гену Г6ФДГ женщины
случайным образом могут инактивироваться обе Х-хромосомы.
В 1963 г. Рональд Девидсон с сотрудниками исследовали экспрессию Г6ФДГ
в 14 клонах фибробластов, полученных от гетерозиготной по гену G6PD
женщины.

10.

Иногда инактивацию Х-хромосом в виде телец Барра называют
лайонизацией.

11. Механизм инактивации хромосом

исследован участок Х-хромосомы, обозначенный XIC (от X-inactivation
center), расположенный на проксимальном конце короткого плеча только
в инактивированной хромосоме, но не в ее гомологе.

12.

• На участке XIC локализован ген, обозначенный XIST (от X-inactive specific
transport).
• Сходный участок XIC и ген Xist были обнаружены также у мыши.
• Оказалось, что протяженность мышиного гена Xist довольно большая,
но он не содержит открытой рамки считывания (ОРС), необходимой
для трансляции белковой молекулы.
• Считается, что длинные молекулы этой РНК – продукты человеческого
или мышиного генов (XIST или Xist) образуют своего рода
молекулярный футляр, что приводит к инактивации хроматина.

13.

• 1996 г. группа исследователей под руководством Грема Пенни показала,
что для инактивации Х-хромосомы необходима транскрипция гена Xist.
• Эти исследователи обнаружили крупную делецию размером 7 т.п.н.,
причем хромосома с делетированным геном Xist никогда не
инактивировалась.

14.

15. Хромосомные мутации: количественная и структурная изменчивость

16.

хромосомные мутации или хромосомные аберрации – изменчивость
хромосом по числу и структуре.
делеции и дупликации генов или участков хромосом,
внутри- и межхромосомные перестройки
передаются потомству в соответствии с законами Менделя и могут
привести к появлению мутантных фенотипов.

17. Количественные изменения хромосом: обзор

Анеуплоидия – в клетках имеется одна или
более добавочных хромосом или же
отсутствует одна или несколько хромосом
(но не весь гаплоидный набор),
потеря одной хромосомы – моносомия,
наличие одной добавочной хромосомы –
трисомия.

18. Нерасхождение хромосом – причина анеуплоидии

Нерасхождение
хромосом
приводит к неравномерному
распределению их в дочерние
клетки

19. Моносомия

Наиболее
часто
встречается
анеуплоидия с утратой
или прибавлением к
гаплоидному набору
одной хромосомы, или
моносомия.

20.

• Моносомия по Х-хромосоме у
человека
(45,Х)
приводит
к
синдрому Шерешевского-Тернера.
• У дрозофилы моносомики по
маленькой четвертой хромосоме
развиваются медленнее, имеют
меньшие размеры и сниженную
жизнеспособность (мухи гапло-IV).
• Мухи – моносомики по более
крупной второй или третьей
хромосомам погибают
ни разу не обнаруживали
популяции дрозофилы.
в

21.

У растений последствия анеуплоидии менее ощутимы.
• Моносомия по отдельным аутосомам обнаружена у
кукурузы
табака
энотеры
Дурмана
• Моносомики у растений менее жизнеспособны, чем диплоиды.
• Отсутствие одной из хромосом набора в клетках спермиев, как правило,
влияет на рост пыльцы и нарушает процесс оплодотворения.

22. Трисомия

• У дурмана (Datura) описаны трисомики
по каждой из 12 хромосомных пар в
кариотипе.
• В каждом из этих случаев наблюдаются
аномалии семенной коробочки, но
сохраняется
способность
к
размножению семенами.

23.

У риса посевного (Oryza sativa) также
описаны трисомики по всем 12-ти парам
хромосом.
нарушается облиственность, анатомическое
строение листьев стеблей, морфология
зерновок, изменяется высота растений.

24. Синдром Дауна

• Синдром Дауна – это единственный случай
трисомии у человека, которая встречается
довольно часто, а пробанды живут
сравнительно долго.
• Это заболевание было описано в 1866 г. Л.
Дауном.
• Трисомия по хромосоме 21 (47, 21+)
• обнаруживают у 1 из 800 новорожденных.

25.

Пробанды с синдромом Дауна очень похожи
друг на друга.
выражена короткая складка эпиканта у
внутренних углов глаз
лицо круглое, уплощенное
выдающийся вперед язык с характерными
бороздками на поверхности часто немного
высунут изо рта
широкие кисти рук с характерным пальцевым
узором.
характерна задержка психического,
психомоторного и умственного развития,
слабый мышечный тонус.

26.

• немногие доживают до 50 лет
• страдают
респираторными
заболеваниями,
• пороками сердца
• заболевают лейкозом в 15 раз чаще, чем
здоровые
• Чаще всего смерть таких людей наступает
от болезни Альцгеймера, то есть от
дегенеративных изменений нервной
системы

27.

причина синдрома Дауна – нерасхождение хромосом 21-й пары в
анафазе первого или второго деления мейоза.

28.

• обнаружена зависимость частоты
рождения детей с синдромом Дауна
от возраста матери.
• Несмотря на это, более половины
детей с синдромом Дауна
рождаются у матерей в возрасте
ниже 35-ти лет, поскольку в этой
возрастной группе рождаемость
намного выше.

29.

• генетическое консультирование.
• Врач генетик говорит
потенциальным родителям о
вероятности появления у них
ребенка с синдромом Дауна.
пренатальное диагностическое
исследование кариотипа плода с
помощью амниоцентеза или
биопсии ворсин хориона.

30.

• Синдром Дауна обусловлен
случайным нерасхождением
хромосом 21-й пары во время
мейоза в материнских или
отцовских половых клетках
• Поэтому это заболевание не
наследуется,
за исключением семейного
синдрома Дауна, который
ассоциирован с транслокацией по
хромосоме 21.

31. Жизнеспособность анеуплоидов у человека

Пробанды с синдромом Патау (47, 13+) или с синдромом Эдвардса
(47,18+) страдают тяжелыми аномалиями и умирают вскоре после
рождения.

32.

• Большинство трисомий летально
еще
на
ранних
стадиях
эмбрионального развития.
• Не менее 15 – 20% зачатий
кончается
спонтанными
абортами, около 30% из которых
ассоциированы с хромосомными
аномалиями плода.
• Вследствие спонтанных абортов в
популяцию людей не попадает
примерно 90% хромосомных
аномалий.

33.

• Среди абортусов наиболее часто встречается кариотип 45,Х.
• Дожившие до рождения дети с таким кариотипом страдают
синдромом Шершевского-Тернера (синдром Тернера).

34.

• Анализируя эти данные, Дэвид Х. Карр пришел
к выводу, что значительная доля абортусов
приходится на трисомию по одной из групп
хромосом.
• Случаи
моносомии
среди
абортусов
встречаются гораздо реже, хотя гаметы с
кариотипом (n – 1) должны формироваться с
такой же частотой, как и гаметы (n + 1).

35. Полиплоидия и ее происхождение

• Кариотип содержит более двух гаплоидных наборов хромосом.
• В зависимости от их числа, различают
триплоидию (3n)
тетраплоидию (4n)
пентаплоидию (5n)
• Среди животных встречается редко
ящерицы
земноводные
рыбы
• Распространена среди растений.

36.

Существует два способа образования полиплоидов:
1. добавление одного или более добавочных наборов хромосом,
идентичных кариотипам родительских видов – аутополиплоидия
(автополиплоидия);
2. комбинация хромосомных наборов разных видов в процессе
гибридизации – аллополиплоидия (от греческого алло – другой).

37.

• А – это гаплоидный набор хромосом любого организма, тогда
А = а1 + а2 + а3 + а4 + …. + аn
Где а1, а2 и т.д. – отдельные хромосомы, а n – гаплоидное число
хромосом.
• кариотип диплоида – АА.

38. Аутополиплоидия

При аутополиплоидии
каждый из
дополнительных
хромосомных наборов
идентичен кариотипам
родительских видов:
ААА (триплоидия),
АААА (тетраплоидия) и
т.д.

39.

• неправильное расхождение хромосом в мейозе -> формируются
диплоидные гаметы.
После их оплодотворения гаплоидной гаметой развивается триплоидный
организм.
• одна яйцеклетка оплодотворяется двумя спермиями, что приводит к
триплоидности зиготы.
• Триплоиды могут появиться в потомстве от скрещивания диплоидных
и тетраплоидных организмов, то есть в результате слияния гамет n и
2n.

40.

Если после репликации хромосом
родительская клетка не делится, то ее
кариотип удваивается.
• подвергая клетки, вступающие в
мейоз, тепловому шоку
• культивируя их при низкой
температуре.
• воздействовать колхицином.
Колхицин блокирует веретено деления и
хромосомы не могут разойтись в анафазе
к полюсам.
После прекращения колхицина клетки
вновь делятся, однако в ядрах содержится
удвоенное число хромосом (4n).

41.

-полиплоиды крупнее
-Увеличение клеточных размеров
-цветки и плоды крупнее
• В культуре известно несколько триплоидных
видов
картофеля (Solanum),
яблони,
бананов,
бессемянных арбузов,
а также триплоидная тигровая лилия Lilium tigrinum.
-размножаются вегетативным путем.
• тетраплоидные сорта
люцерны,
кофе,
арахиса,
яблоки тетраплоидного сорта Макинтош
• октоплоидная земляника

42. Аллополиплоидия

• гибридизация двух генетически близких видов
• Если гаплоидная яйцеклетка вида с кариотипом АА
оплодотворяется спермием вида ВВ, то кариотип гибрида АВ, где
А = а1, а2, а3 … аn
В = b1, b2, b3, … bn

43.

• стерильны, т.к. недостаточно гомологии между хромосомами двух
родительских видов, поэтому в мейозе они не формируют синапс и
ошибочно расходятся в гаметы.
• если воздействовать на предшественники гамет у такого гибрида
агентами, удваивающими число хромосом или такое удвоение
произойдет случайным образом, то в мейозе у каждой из хромосом
появится полный гомолог и образуются гаметы АВ.
• После слияния таких гамет появится тетраплоид с кариотипом ААВВ, или
аллотетраплоид.
• Если известны оба родительских вида, то гибрид называют
амфидиплоидом.

44.

• амфиплоидии у растений – американский
культурный хлопчатник (Gossypium).
26 пар хромосом: 13 пар крупных и 13 пар
очень мелких
у хлопчатника из Старого Света только 13 пар
очень мелких хромосом.
• Дж.О. Бэсли скрестил хлопчатник из
старого света с диким американским, а
затем обработал гибрид колхицином.
фертильный амфиплоидный гибрид с 26
парами хромосом, который очень сильно
напоминал
американский
культурный
хлопчатник.

45.

•У
амфидиплоидов
часто
проявляются
признаки
обоих
родителей
• гибрид редьки (Raphanus sativus) и
капусты (Brassica oleracea), который
был получен в 1927 г. Г.Д. Карпченко.
оба вида имеют по 9 хромосом, при их
скрещивании образуются стерильные
гибриды, т.к. в гаметы попадают
различные случайные комбинации
хромосом
небольшая
часть
гамет
может
содержать полные наборы хромосом
родителей и при оплодотворении дает
фертильных амфиплоидов: 2 Х (9R + 9B)
= 18R + 18B.
не имеет практического значения,
поскольку
корень
напоминает
капустный, а листья – как у редьки.

46.

гибридизация пшеницы и ржи
Гаплоидный набор пшеницы (Triticum)
представлен 7 хромосомами.
• Культурные твердые пшеницы имеют 28
хромосом (4n = 28), а мягкие гексаплоидны (6n
= 42).
• Культурная рожь (Secale ceredale) имеет в
кариотипе 14 хромосом (2n = 14).

47.

• F1 от скрещивания тетраплоидной пшеницы и
диплоидной
ржи
были
обработаны
колхицином, а затем отобраны гексаплоидные
растения, получившие название тритикале
(Triticale).
фертильные сорта тритикале скрещиваются между
собой, а также с родительскими видами, давая
множество различных форм.
одна из форм тритикале обладает высоким
содержанием белка и лизина.
Содержание лизина в пшеничном зерне невелико,
однако урожайность выше.
рожь может произрастать на сравнительно бедных
почвах и в худших климатических условиях
•В
Triticale
эти
полезные
качества
объединяются, что делает эту культуру очень
перспективной, особенно в развивающихся
странах, население которых недоедает.

48. Структурная изменчивость хромосом: обзор

второй класс хромосомных аберраций включает структурные
перестройки, в результате которых утрачиваются, добавляются или
перестраиваются участки одной или нескольких хромосом
делеции,
дупликации,
транслокации
инверсии.

49.

• связаны с одним или несколькими разрывами хромосом с
последующей потерей или перегруппировкой генетического
материала.
• хромосомные разрывы могут быть как спонтанными, так и
индуцированными химическими реагентами или радиацией.
• концы хромосом – теломеры – не соединяются с точками разрывов,
однако, при разрыве хромосомы образуются тупые концы, которые
могут соединяться друг с другом.

50. Делеции

• Если разрыв хромосомы происходит в одном или
более местах и потом часть хромосомы
утрачивается, то наблюдается делеция, или
нехватка.
• Делеции могут затрагивать как концевые –
терминальные, так и внутренние районы
хромосом – интеркалярные.
• Синапс между нормальным гомологом и другой
хромосомой пары, несущей интеркалярную
инверсию, приводит к появлению петли на
первой
хромосоме,
компенсирующей
делетированный участок.
Схема, иллюстрирующая принцип делеции.

51.

Для проявления делеции в виде тяжелых симптомов она должна
захватывать довольно протяженный участок хромосомы (синдром
кошачьего крика).

52. Синдром кошачьего крика

• У человека случаи обнаружения моносомии
по аутосомам после рождения ребенка не
известны.
• Описаны случаи рождения детей с
делециями участков хромосом в
кариотипе (сегментными делециями).
• Один из них – синдром кошачьего крика –
описал в 1963 г. Джером Лежен.
• Это заболевание ассоциировано с потерей
части короткого плеча хромосомы 5,
поэтому в кариотипе пробандов имеется,
как и в норме, 46 хромосом, но без
маленького участка пятой хромосомы:
46,5р-.
Особенности строения лица у пациентов с
синдромом кошачьего крика в возрасте 8
мес (A), 2 года (B), 4 года (C) и 9 лет (D)

53.

• Нарушения функций сердечно сосудистой системы, желудка
и кишечника, умственная отсталость.
• Аномалии носоглотки.

54.

Встречается у 1 из 50 000 новорожденных.

55. Дупликации

• Когда какой-нибудь локус или целый участок
хромосомы представлен в гаплоидном геноме
дважды, то говорят о дупликации этого локуса
или хромосомного участка.
• Дупликации появляются
в результате неравного кроссинговера между
конъюгирующими в процессе мейоза
хромосомами
в результате ошибки репликации в интерфазе.
Схема, иллюстрирующая принцип дупликации

56.

Последствия дупликаций
1) могут привести к избыточности генов
2) обуславливают фенотипическую
изменчивость
3) считаются важным источником
генетической изменчивости в процессе
эволюции

57. Избыточность генов и амплификация генов рРНК

• Для поддержания синтеза белков
требуется, чтобы геном содержал избыток
генов рРНК
• Оказалось, что рРНК кодируется
множеством копий генов, входящих в
состав рДНК – избыточность генов.
• У Esherichia coli (E.coli) рДНК занимает
около 0,4% гаплоидного генома, что
соответствует 5 – 10 копиям рибосомных
генов.
• У Drosophila melanogaster рДНК занимает
0,3% гаплоидного генома, это эквивалентно
130 копиям рибосомных генов.

58.

В овоцитах шпорцевой лягушки, Xenopus laevis, высокая избыточность
хромосомных генов достигается путем их амплификации.

59.

• Гены, кодирующие рРНК,
расположены в районе
ядрышкового организатора
(ЯОР), который ассоциирован с
ядрышком, где формируются
рибосомы.
• каждый из ЯОР в овоцитах
Xenopus содержит 400 копий
рибосомных генов.

60.

• Дальнейшая амплификация
рибосомных генов происходит
путем избирательной
репликации рДНК в составе ЯОР.
• Поэтому вокруг ЯОР в овоцитах
формируется множество (1500)
мелких ядрышек.

61. Мутация Bar у Drosophila

• Дупликации генов могут
проявляться в фенотипе наподобие
генных мутаций, как например,
фенотип Bar у Drosophila.
• У мух с фенотипом Bar вместо
овальных глаз нормального размера
имеются узкие щелевидные глаза.
• Наследование этого признака
напоминает Х-сцепленное
наследование доминантных
мутаций.

62.

• В начале 20-х годов XX века этот
фенотип был открыт и исследован
Альфредом Х. Стервантом и
Томасом Х. Морганом.
У самок с нормальным фенотипом
(В+/В+) каждый глаз имеет по 800
фасеток,
у гетерозиготных самок (В/В+) – всего
350 фасеток,
у гомозиготных (В/В) – около 70
фасеток.
• Были обнаружены также самки с
фенотипом ультра-Bar (double Bar –
BD/B+), имеющие глаза лишь из
нескольких фасеток.

63.

• Почти десять лет спустя, Кальвин
Бриджес и Герман Меллер сравнили
картину полос на политенных Ххромосомах мух с фенотипом Bar и
мух дикого типа.
• Каждая из политенных хромосом
имеет специфичный рисунок
чередования темных и светлых
хроматиновых дисков.
• Оказалось, что у мух с фенотипом Bar
район 16А Х-хромосомы представлен
дважды, а у мух с фенотипом ультраBar – даже трижды.

64. Роль дупликации генов в эволюции

1970 г. – монография Сусумо Оно «Эволюция путем дупликации
генов», в которой ученый предположил, что дупликации ведут к
появлению новых генов.
Оно не касался механизмов генетической изменчивости, но его
предположения скоро нашли подтверждение.

65.

• Оказалось, что существуют гены, близкие по нуклеотидному составу, но
кодирующие различные продукты.
• К ним относятся гены, кодирующие
трипсин и хемотрипсин,
миоглобин и гемоглобин

66.

• Кроме того, были обнаружены
семейства генов, которые кодируют
продукты с одинаковыми функциями.
• К таким генам относятся гены,
кодирующие
разные полипептидные цепи
человеческого гемоглобина,
Т-клеточные рецепторы,
антигены большого комплекса
гистосовместимости.

67. Инверсии

• Инверсии – это такие хромосомные
аберрации, при которых фрагмент
хромосомы поворачивается по
отношению к ее оси на 180 ͦ.
• Инверсии возникают вследствие
разрывов в двух точках с
последующим встраиванием
инвертированного фрагмента.
• Если инвертированный фрагмент не
содержит центромеры, то инверсия
называется парацентрической, если
содержит центромеру –
перицентрической.
Типы инверсий

68.

Обычно инверсии не влияют
заметным образом на фенотип,
однако у гетерозигот по инверсии
могут формироваться аберрантные
гаметы,
что
проявляется
в
потомстве.

69. Последствия инверсий в процессе гаметогенеза

• Организмы, несущие одну
инвертированную и одну
нормальную гомологичную
хромосому называются
инверсионными
гетерозиготами.
• Синапсис между такими
гомологами возникает только
при формировании
инверсионной петли.

70.

• В отсутствие кроссинговера в инверсионной петле гомологи
расходятся в гаметы в виде двух нормальных хроматид с инверсией.
• Однако, при кроссинговере в пределах инверсионной петли
формируются аномальные хроматиды.

71.

В случае кроссинговера внутри парацентрической инверсии
образуются две рекомбинантных хроматиды:
одна дицентрическая (с двумя центромерами)
одна ацентрическая (без центромеры)

72.

• Обе эти хромосомы несут дупликации и делеции.
• В анафазе второго мейоза ацентрическая хроматида либо
случайным образом попадает к одному из полюсов клетки, либо
теряется, а дицентрическая – растаскивается сразу к дум полюсам
клетки, образуя конфигурацию в виде дицентрического моста.
• Часто это приводит к разрыву дицентрика и к распределению
получившегося фрагмента в разные гаметы.

73.

• Подобная картина наблюдается и в
случае кроссинговера между
хроматидой, несущей
перицентрическую инверсию, и
нормальной сестринской
хроматидой.
• В результате, рекомбинантные
хроматиды несут дупликации и
делеции.

74.

• у растений, и животных инверсия запирает кроссинговер, и
кроссоверные гаметы не передаются потомству.
• у инверсионных гетерозигот инверсия запрещает выживание
кроссоверных гамет после оплодотворения, если кроссинговер
происходит в пределах инверсионной петли.
• Когда
рекомбинация
затрагивает
парацентрическую
или
перицентрическую инверсию, то 50% гамет оказываются
абортивными, поэтому численность выживших зигот резко
сокращается.

75. Транслокации

Перемещение участка одной
хромосомы
на
другую
называется транслокацией.
Реципрокная транслокация между хромосомами 4 и 20

76.

• При оплодотворении
несбалансированных гамет,
несущих транслокации,
дупликации или делеции,
обычно формируются
нежизнеспособные зиготы, а
выживают 50% зигот,
гетерозиготных по
реципрокной транслокации.
• Таким образом, у носителей
транслокации наблюдается
полустерильность.

77. Транслокации у человека: семейный синдром Дауна

• Начиная с 1959 г., в человеческой популяции было обнаружено
множество транслокаций, среди которых часто встречаются
транслокации с одним разрывом, затрагивающие короткие плечи
негомологичных акроцентрических хромосом.
• При этом фрагменты коротких плеч утрачиваются, а длинные плечи
соединяются, формируя одну большую субметацентрическую или
метацентрическую хромосому.
• Такие транслокации, а также сами рекомбинантные хромосомы
называют робертсоновскими.

78.

• Одна
из
робертсоновских
транслокаций была описана в
семье с синдромом Дауна.
• Более
95%
случаев
этого
заболевания
связаны
с
трисомией по хромосоме 21.
• В этих случаях вероятность
появления в одной и той же
семье
второго
ребенка
с
синдромом Дауна чрезвычайно
мала.

79.

• семейный синдром Дауна связан с тем, что
один из родителей несет транслокацию 14/21.
• У носителей такой транслокации хромосома
21 группы G транслоцированна на хромосому
14 группы D.
• Такая транслокация не проявляется в
фенотипе носителей, но в результате мейоза у
них формируется 1/4 гамет с двумя
хромосомами 21: одной нормальной и одной
транслоцированной на хромосому 14.
• После оплодотворения таких гамет зигота
несет три хромосомы 21, что обуславливает
синдром Дауна.
• в кариотипе пробандов с семейныс
синдромом Дауна и фенотипом, типичным по
трисомии по хромосоме 21, содержится 46
хромосом.

80. Сайты ломкости хромосом у человека

• В начале 70-х годов прошлого века при
исследовании метафазных хромосом в
культуре человеческих клеток было
обнаружено, что некоторые области
хромосом в клетках, полученных от
отдельных индивидов, не окрашивались
специальными красителями.
• В зависимости от линии клеток,
неокрашенные промежутки встречались в
разных участках хромосом.
• Оказалось, что при культивировании клеток
в отсутствие фолиевой кислоты или других
необходимых веществ в этих районах
наиболее часто происходят хромосомные
разрывы, поэтому их назвали сайтами
Схематическое изображение ломкого сайта FRAXA,
ломкости.
связанного с синдромом Мартина — Белл

81.

• Природа повышенной ломкости не вполне ясна.
• Возможно, в этих районах хромосом хроматин не конденсирован.
• Фактически все исследования сайтов ломкости выполнены на
делящихся клетках in vitro, при этом выявилась корреляция между
некоторыми заболеваниями, включая умственную отсталость и рак, и
наличием определенных сайтов ломкости хромосом.

82. Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белла)

• Большинство сайтов ломкости не связано с
какими-либо заболеваниями.
• у больных с синдромом ломкой Х-хромосомы,
или
синдромом
Мартина-Белла
такая
ассоциация очевидна.
• поражает около 1 из 1250 мужчин и 1 из 2500
женщин и наследуется по доминантному типу.
• Для заболевания характерна умственная
отсталость, которая проявляется у 80%
мужчин-носителей ломкого сайта и у 30%
женщин, несущих хотя бы одну ломкую Ххромосому из двух.
• Кроме
умственной
отсталости,
для
пораженных мужчин характерно узкое лицо,
выдающийся
вперед
подбородок,
увеличенные ушные раковины и яички.

83.

• В сайте ломкости Х-хромосомы локализован ген FMR-1 – один из генов,
нуклеотидная последовательность которых содержит многократно
повторяющийся тринуклеотид.
• Такие тринуклеотидные повторы характерны, например, и для хореи Генингтона.
• Ген FMR-1 содержит повтор СGG в нетранслируемой области, примыкающей
к кодирующей последовательности на 5’-конце.
У здоровых людей число повторов колеблется от 6 до 54,
у «носителей» синдрома – от 55 до 200.
У больных число повторов CGG превышает 200.

84.

• Считается, что при большом
числе этих повторов (более
200) происходит
метилирование
последовательности самого
повтора и смежных с ним
сайтов, что приводит к
инактивации гена.
• В норме ген FMR-1 кодирует
РНК-связывающей белок,
который обнаружен в головном
мозге.
Расположени FMR1 гена

85.

• Интересно, что повторы CGG в сайте ломкости Х-хромосомы довольно
нестабильны.
• Индивиды, несущие 6 – 54 повтора, передают их своим потомкам равно как
и носители из группы риска, имеющие 55 – 200 повторов, что увеличивает
численность повторов у потомства.
• Это явление антисипации приводит к тому, что проявление болезни в
последующих поколениях тяжелее, чем в предыдущих, поскольку
численность тринуклеотидных повторов из поколения в поколение
нарастает.

86.

• Хотя
точные
механизмы
тринуклеотидной экспансии не
вполне ясны, уже известно
несколько факторов, влияющих
на
нестабильность
таких
повторов.
• Оказалось,
что
экспансия
повторов у больного ребенка
(свыше 200 повторов CGG)
происходит при передаче гена
от матери-носителя (55 – 200
повторов), но не от отца.

87. Сайты ломкости хромосом и рак

• В 1996 г. Карло Кроци и Кей Хюбнер со своими коллегами обнаружили
ассоциацию между аутосомным сайтом ломкости и заболеваемостью
раком.
• Они показали, что в клетках из опухоли легкого часто мутирует ген FHIT
(fragile histidine traid), локализованный в ломком сайте хромосомы 3.
• В линиях клеток, полученных из таких опухолей, были обнаружены
делеции этого гена, возникшие в результате разрывов-воссоединений
ДНК, которые приводят к его инактивации.

88.

• Ген FHIT находится в локусе FRA3B,
который задействован также при раке
пищевода, прямой кишки и желудка.
• Вследствие своей локализации в ломком
сайте, ген FHIT особенно чувствителен к
разрывам
ДНК,
индуцированным,
например, канцерогенами.
• Ошибки репарации этих разрывов могут
привести к появлению специфических для
рака мутаций.