Математические технологии моделирования вирусной динамики

1. Математические технологии моделирования вирусной динамики

Выполнила Вербицкая Алина Александровна, группа 4ММ
Научный руководитель – доктор физико-математических наук, доцент
Павлова Алла Владимировна

2. Актуальность

• Проблема высокой генетической изменчивости ВИЧ.
• Необходимость в улучшении эффективности противовирусной
терапии и в разработке оптимальных стратегий лечения.
• Необходимость понять закономерности развития популяции
вируса в организме человека.

3. Цели

• Изучение разных подходов к построению моделей вирусной
динамики
• Построение стохастической и дифференциальной моделей
динамики квазивидов ВИЧ, учитывающей действия протекающих
в популяции вируса процессов.
• Анализ воздействия применения противовирусного препарата на
вирусную динамику

4. Стохастическая модель

Четырехбуквенный алфавит, каждая буква соответствует
нуклеотиду
Виртуальный геном (строка длины 1800)
Квазитипы (всего 8, определяются 121-123 и 643-645
позициями)
Популяция (массив геномов, количество остается
постоянным)

5.

Были изучены принципы
работы генетических алгоритмов,
которые включают в себя
процессы:
• рекомбинации
• мутации
• репликации вирусных геномов
• отбора потомков в
зависимости от функции
приспособленности

6. Рекомбинация

Вероятность рекомбинации: 0.5

7. Мутация

Вероятность мутации: 0.2

8. Репликация

• Реализована как умножение количества генов всех типов на
число (20)

9. Отбор

10.

Написана программа в MATLAB, проведены расчеты с параметрами:
Размер популяции – 1000
Длина генома – 1800
Вероятность точечной мутации – 0,2
Вероятность рекомбинации – 0,5
Количество поколений – 1000
Результаты приведены в виде графиков, демонстрирующих
количественное соотношение частиц рассмотренных квазитипов в популяции
для разных значений концентрации AZTμM

11. Результаты работы программы для AZTμM = 0

Количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при концентрации
AZTμM = 0

12. Результаты работы программы для AZTμM = 0,3

Количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при концентрации
AZTμM = 0,3

13. Результаты работы программы для AZTμM = 0

Усредненное количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при
концентрации AZTμM = 0

14. Результаты работы программы для AZTμM = 0,3

Усредненное количество вирусных частиц рассмотренных квазитипов при
концентрации AZTμM = 0,3

15. Анализ степени генетического разнообразия

Определяется
как
число
позиций,
в
которых
соответствующие
символы двух строк A
и B одинаковой длины
различны.

16. Алгоритм

• Сравним все первые гены цепочек во всей популяции, просуммируем
количества разных нуклеотидов
• Затем по формуле числа сочетаний из N по 2 посчитаем количество пар
геномов с одинаковыми нуклеотидами
• Сложим
• Вычтем из общего количества возможных пар геномов
• Получим количество пар геномов с различными нуклеотидами в паре
для первой позиции в геноме.
• Повторим для остальных позиций, просуммируем. Разделим на
количество пар геномов в популяции. Получим среднее расстояние
Хэмминга на популяцию.

17.

При концентрации AZTμM = 0
При концентрации AZTμM = 0,3

18.

При концентрации AZTμM = 0
При концентрации AZTμM = 0,3

19. Дифференциальная модель

• Если численность популяции велика, эволюция может
рассматриваться как детерминированный процесс.
• В этом случае эволюционная динамика популяции может быть
описана системой обыкновенных дифференциальных уравнений
(ОДУ).
• Решением системы будут функции, описывающие динамику
численности квазивидов в популяции с течением времени

20.

• Предположим, что существует n различных разновидностей
нуклеиновых кислот v1,…,vn, каждая характеризуется
определенной последовательностью нуклеотидов, которая
определяет скорость репликации данной разновидности.
• Скорости репликации A1,…,An
• Qij – вероятности того, что при репликации цепочка вида vj в
результате мутации станет цепочкой вида vi

21.

dv
Wv d v v
dt
v v1, v1,
a1Q11 a2Q12
a Q
1 21 a2Q22
W
a1Qn1 a2Qn 2
, vn
anQ1n
anQ2 n
anQnn
n
ai vi
d v i 1n
vi
i 1

22. Примеры начальных условий

(1)
v1 0 10000 vi 0 i 2,8
(2)
vi 0 1250
i 1,8

23. Значения aj

24.

Можно считать, что:
• Вероятность замены одного основания на другое в конкретной
позиции: p = 2*10^-5
• Вероятность того, что ни в одной из позиций (121-123 или 643645) ни одно из кодирующих оснований не изменится:
Qii = (1-3p)^6
• Вероятность конкретной мутации в одном из шести
рассматриваемых оснований: Qij = p(1-3p)^5
• Если для перехода от одного мутанта к другому необходимо более
двух мутаций, считается, что вероятность такого перехода равна
нулю

25.

vi Fi v , i 1,8 ,
F1 (v) a1Q11v1 a2Q21v2 a3Q31v3 a4Q41v4 v1d (v),
F2 (v) a1Q12v1 a2Q22v2 a6Q62v6 a7Q72 v7 v2d (v),
F3 (v) a1Q13v1 a3Q33v3 a5Q53v5 a6Q63v3 v3d (v),
F4 (v) a1Q41v1 a4Q44v4 a5Q54 v5 a7Q74 v7 v4d (v),
F5 (v) a3Q35v3 a4Q45v4 a5Q55v5 a8Q85v8 v5d (v),
F6 (v) a2Q26v2 a3Q36 v3 a6Q66 v6 a8Q86 v8 v6 d (v),
F7 (v) a2Q27 v2 a4Q47 v4 a7Q77 v7 a8Q87 v8 v7 d (v),
F8 (v) a5Q58v5 a6Q68v6 a7Q78v7 a8Q88v8 v8d (v).

26.

• Если считать концентрацию противовирусного препарата в
организме пациента постоянной, система является системой ОДУ
с постоянными коэффициентами.
• Для исследования динамики популяции следует задать начальные
условия – размеры субпопуляций (численности каждого
квазивида) до начала терапии.
• Для численного решения системы уравнений использовался
алгоритм ode15s для решения жёстких систем ОДУ,
реализованный в пакете MATLAB.

27. Результаты

При концентрации AZTμM = 0, начальные условия (1) (однородная
популяция в начальный момент времени)

28.

При концентрации AZTμM = 0, начальные условия (2) (равномерное
распределение квазитипов в популяции в начальный момент времени)

29.

При концентрации AZTμM = 0,03 , начальные условия (1) (однородная
популяция)

30.

При концентрации AZTμM = 0,3 , начальные условия (1) (однородная
популяция)

31.

При концентрации AZTμM = 0,03 , начальные условия (2) (равномерное
количество квазивидов)

32.

При концентрации AZTμM = 0,3 , начальные условия (2) (равномерное
количество квазивидов)

33. Результаты

• Результаты построения моделей показывают, что в процессе
воспроизводства популяция по-прежнему остается неоднородной,
но соотношение численности составляющих ее квазивидов
существенно изменяется в зависимости от условий –
концентрации противовирусного препарата, то есть зависят от
значений функции приспособленности.

34. Графический интерфейс

• В состав MatLab входит среда GUIDE для создания приложений с
графическим интерфейсом пользователя.