Заболевания надпочечников

1. О.А.Малиевский Заболевания надпочечников

2. Биосинтез стероидных гормонов

Холестерин
HO
P450scc
O
O
OH
P450c17
HO
3β-HSD
3β-HSD
O
O
HO
3β-HSD
P450c17
17-гидроксипрогестерон
P450c21
OH
O
O
11-дезоксикортикостерон
P450arom
P450c11
HO
HO
O
кортикостерон
P450 aldo
O
HO
альдостерон
O
O
OH
OH
P450arom
OH
O
O
17β-HSD
17β-HSD
O
P450c11
HO
OH
O
OH
эстрон
андростендион
O
11-дезоксикортизол
O
O
O
OH
O
OH
P450c21
дегидроэпиандростерон
O
P450c17
прогестерон
P450c17
17-гидроксипрегненолон
Прегненолон
HO
O
OH
кортизол
тестостерон
эстрадиол
HO

3. Эффекты кортизола

• Усиливает глюконеогенез, повышает
уровень гликемии
• Усиливает липолиз
• Подавляет синтез белков

4. Регуляция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Регуляция гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы
Стрессовый фактор
Головной мозг
гипоталамус
+
гипофиз
+
Кора надпочечников
КРГ
АКТГ
-
кортизол
Периферические ткани
-

5. Эффекты альдостерона

• Усиливает реабсорбцию Na и воды,
повышает уровень Na в крови,
поддерживает АД
• Усиливает экскрецию К, снижает его
уровень

6. Система ренин-ангиотензин-альдостерон

Ангиотензиноген
(печень)
АПФ
(легкие)
↓ АД
Ренин
(ЮГА)
+
Ангиотензин - 1
Ангиотензин - 2
альдостерон
↑ натрия, ↓ калия
↑ Осмолярность плазмы
↑ Периферическое
сосудистое
сопротивление
↑ Вазопрессин
↑ Объем внеклеточной
жидкости
↑ АД
-

7. Первичный гипокортицизм

• дисгенезия надпочечников
• врожденная дисфункция коры
надпочечников (адрено-генитальный
синдром)
деструкция надпочечников: аутоиммунный
гипокортицизм (часто правило сочетается с
другими аутоиммунными заболеваниями),
туберкулез надпочечников и др.

8. Гипокортицизм (надпочечниковая недостаточность)

• первичный (поражение надпочечников)
• вторичный (поражение гипофиза и
дефицит АКТГ)
• третичный (поражение гипоталамуса и
дефицит кортиколиберина)

9. Т.Аддисон, 1855

описал 11 больных
с клиникой гипокортицизма,
установил связь с туберкулезом
надпочечников

10. Симптомы, обусловленные дефицитом кортизола

Снижение синтеза
гликогена, усиление
глюконеогенеза
гипогликемии
Повышение АКТГ
гиперпигментация

11. Симптомы, обусловленные дефицитом альдостерона

Снижение
реабсорбции
натрия в почках
артериальная гипотония,
астенический синдром (утомляемость,
слабость, головокружения,
ортостатические обмороки,
пристрастие к соленой пище,
гипонатриемия,
Повышение
реабсорбции
калия
гиперкалиемия

12. Симптомы, обусловленные дефицитом тестостерона

Усиление катаболизма
Мышечная гипотрофия,
снижение физической
работоспособности,
повышение остаточного
азота

13. Нозологическая структура первичного гипокортицизма

10
20
40
30
АПС 1 типа
АПС 2 типа
Триплет А
Идиопатический

14. Аутоиммунный полигландулярный синдром

АПС 1 типа
Гипопаратиреоз 76-96%
АПС 2 типа
Гипокортицизм 80-100%
Слизисто-кожный кандидоз 17-100% АИТ 69-97%
Гипокортицизм 70-100%
СД 1 типа 35-52%
Перв. гипогонадизм 26-45%
Витилиго 5-50%
Алопеция 30%
Перв. гипогонадизм 3-6%
Мальабсорбция 23%
Пернициозная анемия 16%
Пернициозная анемия 14%
Хрон. активный гепатит 12%
Аутоиммунный тиреоидит 10%
Витилиго 4%
СД 1 типа 2-5%

15.

16. Триплет А (синдром Оллгрова)

• Ахалазия пищевода
• Алакримия (синдром «сухого
глаза»)
• Адреналовая недостаточность
(резистентность к АКТГ)

17. Клиника синдрома триплет А (синдром Оллгрова)

автономная и периферическая нейропатия
атрофия диска зрительного нерва,
атаксия, паркинсонизм
задержка психического развития
минералокортикоидная недостаточность
гиперкератоз ладоней

18.

19. Тест Ширмера (норма > 15 мм через 5 минут

Тест Ширмера
(норма > 15 мм через 5 минут

20. Диагностика первичного гипокортицизма

Дефицит
кортизола:
• повышение АКТГ
• кортизол <80 нмоль/л
Дефицит
альдостерона:
• гиперкалиемия
• гипонатриемия
• повышение
ренина

21. Активность кортикоидов

Препарат
ГК
МК
Подавление
роста
Гидрокортизон
1
1
+
Преднизолон
4
0,5
++
Дексаметазон
30
0,05
+++
Кортинеф
15
150
-

22. Коррекция глюкортикоидной недостаточности

Гидрокортизон «Кортеф»
Доза 10-12 мг/м2 в 3 приема
Максимальная доза – в
утренние часы
При интеркуррентных
заболеваниях:
самостоятельное (!)
увеличение дозы в 3-5 раз

23. Коррекция минералокортикоидной недостаточности Флудрокортизон «Кортинеф» 50-200 мкг в день – в 2 приема

24. Острая надпочечниковая недостаточность

• кровоизлияния в надпочечники (синдром
Уотерхауса-Фридериксена): менингококцемия,
ДВС-синдром, коагулопатии и
тромбоцитопении
• криз у больных с хронической
надпочечниковой недостаточностью
(аддисонический криз)
• ВДКН (сольтеряющая форма)

25. Клиника острой надпочечниковой недостаточности

• клиника основного заболевания
• гиповолемический шок (выраженная
артериальная гипотония, коллапс,
тахикардия, акроцианоз. анурия)
• абдоминальный синдром (боли в животе,
рвота, жидкий стул, симптомы «острого
живота»)

26. Диагностика острой надпочечниковой недостаточности

• наличие заболевания с высоким риском
надпочечниковой недостаточности
• гиперкалиемия (!)
• гипонатриемия
• гипогликемия

27. Неотложная терапия острой надпочечниковой недостаточности

• лечение основного заболевания
• раннее начало терапии при подозрении на острую
надпочечниковую недостаточность,
• доступ к центральной вене, катетеризация мочевого
пузыря, увлажненный кислород
• гидрокортизон в/в или в/м 5 мг/кг, затем 200-300
мг/м2 в сутки (на 4-6 инъекций)
• инфузионная терапия солевыми растворами (не
содержащими калий) и 5-20% глюкозой 2-3 л/м2
• после восстановления ОЦК - допамин внутривенно
5 мкг/кг/мин.

28. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адрено-генитальный синдром)

группа заболеваний с аутосомно-рецессивным
наследованием, характеризующихся снижением
активности ферментов, участвующих в синтезе
гормонов коры надпочечников
• дефицит 21-гидроксилазы (!)
• дефицит 11-гидроксилазы (гипертоническая форма)
• другие формы

29. Наиболее частые мутации в гене CYP 21

1761 ins T
SW
P 30 L
NC
1
Cluster
E6
SW
Del 8 bp
SW
2
Int 2 spl
S W or S V
3
I 172 N
SV
4
5
G 291 S
SW
6
V 281 L
NC
• SW – сольтеряющая форма
• SV – простая вирильная форма
• NC – неклассическая форма
7
G 318 X
SW
8
9
R 356 W
S W or S V
R 483 X
SW
10
P 453 S
NC

30. Биосинтез стероидных гормонов

Холестерин
HO
P450scc
O
O
OH
P450c17
HO
3β-HSD
3β-HSD
O
O
HO
3β-HSD
P450c17
17-гидроксипрогестерон
P450c21
OH
O
O
11-дезоксикортикостерон
P450arom
P450c11
HO
HO
O
кортикостерон
P450 aldo
O
HO
альдостерон
O
O
OH
OH
P450arom
OH
O
O
17β-HSD
17β-HSD
O
P450c11
HO
OH
O
OH
эстрон
андростендион
O
11-дезоксикортизол
O
O
O
OH
O
OH
P450c21
дегидроэпиандростерон
O
P450c17
прогестерон
P450c17
17-гидроксипрегненолон
Прегненолон
HO
O
OH
кортизол
тестостерон
эстрадиол
HO

31. Вирильная форма ВДКН

• повышение АКТГ, уровень кортизола и
альдостерона нормальный за счет гиперплазии
коры,
• Избыток тестостерона:
- у мальчиков: гонадотропиннезависимое (ложное)
преждевременное половое развитие по
изосексуальному типу с 3-4 лет
- у девочек: нарушение формирования пола
(ложный женский гермафродитизм)

32. Степени вирилизации у девочек

• 1 степень: гипертрофия клитора, нормальный вход во
влагалище
• 2 степень: гипертрофия клитора, частичное сращение
больных половых губ
• 3 степень: сформирована головка клитора,
урогенитальный синус
• 4 степень: пенисообразный клитор с фиксацией к
промежности, урогенитальный синус открывается на
стволе (иногда регистрируются в мужском паспортном
поле с диагнозом гипоспадия, крипторхизм)
• 5 степень: пенисообразный клитор, пинеальная уретра
(регистрируются в мужском поле с диагнозом
крипторхизм)

33.

Девочка, 5 лет. Врожденная дисфункция коры надпочечников

34.

35. ВДКН, дефицит 21-гидроксилазы, сольтеряющая форма

36.

Девочка, 11 лет. Врожденная дисфункция коры надпочечников
(зарегистрирована в мужском паспортном поле)

37. Сольтеряющая форма ВДКН

• Дефицит альдостерона: синдром рвоты и срыгиваний с 2-4
недель жизни (все новорожденные с ВДКН считаются
потенциально сольтеряющими)
• дегидратация, гиповолемический шок, гиперкалиемия !,
гипонатриемия
• дефицит кортизола: гипогликемия
• избыток тестостерона:
- у мальчиков: в периоде новорожденности не проявляется
- у девочек – нарушение формирования пола (ложный
женский гермафродитизм)

38. Лечение ВДКН

• при всех формах: гидрокортизон «Кортеф»
15-20 мг/м2
• при сольтеряющей форме: дополнительно
флудрокортизон «Кортинеф» 100-200
мкг/сутки
• у девочек – пластика наружных гениталий
(в грудном возрасте) и влагалища (в
пубертатном возрасте)

39. Профилактика сольтеряющих кризов

• обучение родителей
• на фоне интеркуррентных заболеваний
самостоятельное увеличение дозы
гидрокортизона в 3-5 раз
• При рвоте: раствор гидрокортизона в/в или в/м
100 мг/м2 в сутки в 4 приема
• дополнительно поваренная соль 3 г/сутки

40. Неотложная терапия сольтеряющего криза

• инфузионная терапия 150 мл/кг в сутки с
исключением калийсодержащих растворов
• гидрокортизон 5 мг/кг в/м каждые 4 часа
• при выраженной гипонатриемии: 10% р-р NaCl

41. Обоснование неонатального скрининга ВДКН

• высокая частота в популяции
• у мальчиков: высокая летальность при
недиагностированных случаях сольтеряющей
формы, поздняя диагностика вирильной
формы
• У девочек: при выраженной вирилизации
регистрация в мужском паспортном поле

42. Неонатальный скрининг

• 1989: фенилкетонурия
• 1993: врожденный гипотиреоз
• 2006: врожденная дисфункция коры
надпочечников, муковисцидоз,
галактоземия

43. Нормальный 17-ОПГ: <30 нмоль/л (срок гестации >36 недель) <60 (срок гестации <36 недель)

Нормальный 17-ОПГ:
<30 нмоль/л (срок гестации >36 недель)
<60 (срок гестации <36 недель)
Ребенок здоров

44. Сомнительный уровень 17-ОПГ: 30-60 нмоль/л (срок гестации >36 недель) 60-100 (срок гестации <36 недель)

Сомнительный уровень 17-ОПГ:
30-60 нмоль/л (срок гестации >36 недель)
60-100 (срок гестации <36 недель)
Повторное определение 17-ОПГ в пятне
крови. Вызов ребенка в центр неонатального
скрининга для повторного тестирования

45. Высокий уровень 17-ОПГ: >60 нмоль/л (срок гестации >36 недель) >100 (срок гестации <36 недель)

Высокий уровень 17-ОПГ:
>60 нмоль/л (срок гестации >36 недель)
>100 (срок гестации <36 недель)
Определение 17-ОПГ, К, Na в сыворотке
крови. Осмотр эндокринолога и генетика

46. Принцип проведения пренатальной диагностики и лечения 21-гидроксилазного дефицита

Тест на
беременность
(<6 недель)
Начало терапии
дексаметазоном
Биопсия ворсин
хориона
8 - 12 недель
Пол
плода
Продолжение
терапии
дексаметазоном
МУЖ
Отмена терапии
дексаметазоном
норма
Отмена терапии
дексаметазоном
ЖЕН
патология
CYP21
генотип

47. Вторичный гипокортицизм

гипокортицизм, обусловленный дефицитом АКТГ

48. Причины вторичного гипокортицизма

• врожденный гипопитуитаризм
• деструкция гипоталамо-гипофизарных
структур: опухоли ЦНС, черепно-мозговая
травма, нейроинфекции, нейрохирургические
вмешательства, облучение ЦНС,
инфильтративные процессы (гистиоцитоз,…)
• ятрогенный (длительное лечение
глюкокортикоидами)

49. Структура вторичного гипокортицизма

идиопатический
пангипопитуитаризм
6,2
6,2
краниофарингеома
дисгерминома
25
62,6
септо-оптическая
дисплазия (синдром де
Морсье)

50. Вторичный гипокортицизм

• изолированная глюкокортикоидная недостаточность
(астенический синдром, гипогликемии)
• отсутствие минералокортикоидной недостаточности
(нет артериальной гипотензии, гипонатриемии и
гиперкалиемии)
• отсутствие гиперпигментации (низкий уровень АКТГ)
• дефицит других гипофизарных гормонов (СТГдефицит, несахарный диабет, вторичный гипотиреоз)