Похожие презентации:
Современные представления о канцерогенезе
1. Современные представления о канцерогенезе
Д.м.н., профессор С.А.Берзин1
2.
Механизм канцерогенеза заложен вкаждой клетке организма.
Он представлен в геноме двумя видами
генов: протоокогенами и генами
супрессорами.
2
3.
Протоонкогены в норме управляютпроцессами деления и дифференцировки
клеток.
Гены супрессоры- контролируют мутации
и особенно –поведение протоонкогенов,
не позволяя им экспрессировать.
Поэтому их называют антионкогенами.
3
4.
Мутации– это нормальный процесс,без которого невозможна
адаптация клетки, органа,
организма к постоянно
меняющимся условиям среды.
Но они могут привести к
приобретению как полезных, так и
вредных для организма свойств.
4
5.
Опухолевые свойства клеткаприобретает в результате мутаций
протоонкогенов.
Протоонкогены в этом случае
становятся онкогенами.
5
6.
Онкогенов, принимающих участие вопухолевой трансформации известно
более ста: as,myc,fos,mos,myb,plt,met,erb
и другие.
Генов супрессоров известно боле 40, но
их действительное число –равно числу
онкогенов (Р53, P27,BRCA-1,BRCA-2 и др)
6
7.
Задача супрессорных генов, - недопустить размножения клеток с
вредными для организма свойствами.
Контроль за этим осуществляется
генами-супрессорами в определённых
периодах клеточного цикла, в т.н.
точках проверки –в фазу S , т.е. до
разделения хромосом.
7
8.
Если супрессорные гены нормальны,торезультат неприемлемой мутации может
быть вырезан, а хромосома достроена по
имеющемуся образцу.
Если излечение невозможно – клетка
отправляется в апоптоз (естественное
умирание).
8
9.
Если же мутация произошла всупрессорном гене (Р-53 или его
аналогах), то патологические мутации,
получат возможность передаваться
всему вновь образующемуся клону.
А самым частым изменением в геноме в
этих случаях является снятие тормоза с
протоонкогена.
9
10.
В результате протоонкоген становитсяонкогеном и экспрессирует, то есть
начинает продукцию белков,
трансформирующих нормальную клетку в
опухолевую.
10
11.
Таким образом, мутации в генахсупрессорах, могут способствовать иинициации (появлению) генетического
зачатка опухоли, и его промоции
(тиражированию).
11
12.
Опухолевые мутации в геномах клетокмогут происходить случайно. И
возможность таких случайностей тем
больше, чем чаще делятся клетки.
Поэтому очаги застойной пролиферации
без лечения в клинической практике
представляют риск малигнизации.
12
13.
Опухолевые мутации значительно чащепроисходят при воздействии на геном
направленных мутагенов:
• экзогенных химических агентов
(ароматические углеводороды,
нитрозосоединения),
13
14.
• Эндогенных: продукты метаболизмажелчи, гормоны, стрессовые пептиды
• Физических факторов: ионизирующее
излучение,УФЛ,СВЧ
14
15.
Все эти факторы приводят кпоявлению в последовательностях
нуклеотидов ДНК новых соединений,
которые меняют биохимическую
структуру протоонкогенов и геновсупрессоров.
Это и является сущностью
опухолевых мутаций.
15
16.
Перестройка первичной структуры ДНК,ослабляет связи в структуре хромосом.
Это приводит к нарушениям целостности
хромосом, открывает возможности
делеций и транслокаций их
фрагментов.
16
17.
При этом протоонкогены и генысупрессоры получают возможностьразобщиться.
Трансформирующие гены (онкогены) в
хромосомах, как правило, размещаются
именно в точках разрыва
17
18.
В других случаях онкогенможет оказаться соседствующим
с промоторной зоной генома большими концевыми
повторами (LTR)
18
19.
Онкоген может быть внесён в геномнормальной клетки и извне –
опухолеродным экзогенным вирусом:
ДНКовым (вирусом Эпштейна-Барра,,
вирусом папилломы человека, или
РНКовым : вирусом Т-клеточного лейкоза
или лимфомы.
19
20.
РНКовые вирусы передвстраиванием в геном
поражённой клетки- с помощью
фермента - обратной
транскриптазы, превращаются в
ДНКовые.
20
21.
Онкоген опухолеродных вирусов имеетне вирусное, а клеточное
происхождение.
Появился он в онкогенных вирусах в
результате его захвата из клеток
вирусами, изначала неонкогенными
21
22.
Но в нормальных клетках содержатся ит.н. ЭНДОВИРУСЫ,т.е. структуры,
совершенно идентичные экзогенным. И
свойства которых они могут
приобретать.
22
23.
Экспрессия генов эндогенного вирусаможет резко активизироваться под
воздействием ионизирующей радиации,
химических канцерогенов, при
заражении экзогенными вирусами, а
иногда и спонтанно.
При этом наблюдается продукция
вирусных частиц.
(Вирус – это «взбесившийся» ген)
24.
эндогенные ретровирусы иногдаприобретают онкогенность.
24
25.
Появившийся любым путём в геномеклетки онкоген, не тормозимый генами
супрессорами - ЭКСПРЕССИРУЕТ
25
26.
Экспрессия онкогена – это продукциякодируемых им белков, структура
которых очень мало отличается от
структуры тех, которые продуцируются
нормальными генами. Иногда это
различие заключается лишь в одной
аминокислоте.
26
27.
Благодаря воздействию белков онкогенакамбиальные или стволовые клетки
тканей приобретают совершенно иной
фенотип.
Они теряют способность
дифференцироваться - то есть остаются
« вечно молодыми» и теряют
способность к апоптозу – естественному
умиранию, то есть становятся и
«бессмертными».
27
28.
В зрелых тканях возможность деленийклеток строго регламентирована (60-80). Это
зависит от наличия в хромосомах теломеров, уменьшающихся с каждым
делением.
Не редуцируются они только в
эмбриональных и стволовых клетках,
28
29.
Механизмом, способствующимпостоянному размножению
опухолевых клеток, является
отмена ответа на сигналы к его
торможению
29
30.
В опухолевых клетках выявленагиперэкспрессия факторов
роста, а также гиперэкспрессия
вне и внутриклеточных
рецепторов к ним .
Это эпителиальные факторы
роста: EGFR, HER-2neu, и др.
30
31.
Экспрессия множества факторовроста и рецепторов к ним в
опухолевых клетках указывает
на наличие в них механизма
самостимуляции
31
32.
Клетки опухоли синтезируют факторроста сосудистого эпителия(VEGF).
Под его воздействием сосудистая
сеть хозяина врастает в опухоль и
осуществляет её питание.
32
33.
С образованием в опухолевомзачатке сети кровеносных и
лимфатических сосудов клетки
опухоли получают возможность
мигрировать по их руслам и
образовывать новые очаги метастазы.
33
34.
В опухолевых клетках мало опорныхструктур - актиновых филаментов,
которые нормальную клетку
растягивают. Опухолевые клетки компактны.
На поверхности их мембран - мало
или совсем нет адгезивных молекул,
обеспечивающих связь (склеивание) с
соседними - Поэтому они легко
разъединяются между собой и с
матриксом.
34
35.
Опухолевые клетки содержат рецепторык мотогенам, веществам, стимулирующим
в норме движение лейкоцитов,
макрофагов, фибробластов и других
клеток.
Опухоль сама вырабатыает мотогены
(Skatter-factor –SF)
35
36.
В кровеносных сосудах опухоли неразвиты средняя и наружная оболочки.
Эндотелий рыхлый и истончён.
Иногда они представляют собой тканевые
каналы, лишённые эндотелия. Их стенки
не представляют препятствия
проникновению в просвет опухолевым
клеткам
36
37.
Опухолевые клетки запускают механизмвнутрисосудистого свёртывания.
Они лучше приживляются, если входят в
состав микротромбов.
Фибрин защищает их от клеточного
иммунитета, и литических антител.
37
38.
Клетки из метастазов - болеетрансплантабельны, чем из
первичной опухоли
38
39.
Имунный статус хозяина в моментпоявления опухолевых клеток
неполноценен. В старческом
возрасте он естественно снижен.
Кроме того, химические и
физические канцерогены
подавляют его тоже.
39
40.
В клетках опухолей антигенный статусмало отличается от статуса тканей
хозяина.
Более того, их особенностью является
потеря поверхностных антигенных
структур. Это дополнительно ослабляет
их иммуногенность.
40
41.
Всё это уже изначала предопределяетневысокую активность иммунного
ответа.
41
42.
Система естественнойпротивоопухолевой
резистентности это:
• Макрофаги
• Естественные киллеры
• Нейтрофилы
• Естественные антитела
• Интерфероны
• Фактор некроза опухоли
42
43. Специфический иммунный ответ
Цитотоксические лимфоциты,уничтожающие клетки опухоли, имеющие
специфические антигены.
Эта система способна реагировать на
опухолевый узел, содержащий 10тыс. и
более клеток.
43
44.
Но обычно иммунные реакцииоказываются слабыми.
Лимфоциты и глобулины лимфы и
крови, адсорбируясь на опухолевых
клетках образуют т.н. иммунные
комплексы. С их образованием
опухолевые клетки становятся и
неузнаваемыми и недосягаемыми для
эффекторных звеньев иммунитета.
44
45.
Из опухоли в кровь поступают веществавначале дезорганизующие функции
иммунитета.
В стадии генерализации опухоль все
функции иммунитета выключает
полностью.
45
46.
Развивающиеся в иммунной системе носителяопухоли изменения очень похожи на
происходящие в женском организме при
беременности . Организм не только не
отторгает развившуюся опухоль, напротив способствует её росту и развитию
46
47.
Если по отношению к развитой опухолине предпринимается активных мер, то
она захватывает жизненно важные
органы и отравляет организм продуктами
своей жизнедеятельности.
Это приводит к подавлению или
разрушению функций органов
жизнеобеспечения.
47
48.
Cole W. в 1961г. были обобщеныклинические данные о 120 больных с
доказанной спонтанной регрессией
злокачественных опухолей.
Среди них 25 случаев составили
нейробластомы, 14 - рак почки, 13 хорионкарциномы,10 - меланомы, 9 саркомы мягких тканей, 7- рак
мочевого пузыря, 6 - остеогенные
саркомы, и 32 - другие злокачественные
опухоли.
48
49.
На практике такие случаи - казуистика.Возможность остановить развитие
опухолевой болезни складывается при
унесении из организма или
эффективном разрушении клинически
определяемой опухолевой массы.
Это достигается оперативным, лучевым,
термическим и лекарственным
методами лечения.
49
50.
С уходом клинически определяемоймассы опухоли создаются условия
разблокирования иммунитета.
Если количество оставшихся опухолевых
клеток будет адекватным возможностям
разблокированного иммунитета - будет
достигнуто выздоровление.
50
51.
• Если между оставшимися элементамиопухоли и иммунитетом сложится тот
или иной продолжительности паритет
–наступит ремиссия.
• Если же оставшаяся масса опухоли
будет неадекватна возможностям
иммунитета, то разовьются
продолженный рост, рецидив или
метастазы.
51
52.
Такое же, неблагоприятное течениеболезнь примет , если в периоде
ремиссии иммунитет будет резко
ослаблен тяжёлой инфекцией, травмой,
психической депрессией.
52
53.
Таким образом, факторы,провоцирующие запуск механизма
опухолевой трансформации клетки многочисленны. Это физические и
химические экзо и эндогенные
канцерогены, онкогенные вирусы.
Но пусковое звено этого механизма унитарно. Им является экспрессия
онкогена, спровоцированная мутацией
гена-супрессора и протоонкогена.
54.
Из выше сказанного, возникновениеопухолевых процессов представляется
грозящим каждому индивидууму
буквально с рождения.
В действительности же это
преимущественно удел лиц пожилого и
старческого возраста, а в молодом – лиц
с дефектами систем защиты
55.
В период высокой жизненнойактивности системы защиты –
сдерживают возможности развития
опухолей, но субстрата не уничтожают.
55
56.
• От возникновения очага опухоли доклинических проявлений проходит при:
• плоскоклеточном раке лёгкого 3-29 лет
• аденокарциноме
2-40 лет
• низкодифференцированном
3-46 лет
• раке прямой кишки
до 50 лет
56
57. Для снижения риска возникновения опухолевых заболеваний следует:
• не подвергаться массивным илидлительным воздействиям
канцерогенных факторов внешней
среды (радиация, УФЛ,СВЧ -10%)
• ограничить или устранить воздействие
бытовых к/г факторов: курения (30%),
нерационального питания (30%)
57
58.
• желательно минимизировать эффектэндогеннных канцерогенов:
• избытка гормонов (эстрогенов,
андрогенов, тиреотропных,
гонадотропных,АКТГ, пролактина,
надпочечных стероидов и др.)
• стрессовых пептидов
58
59.
Всё это особенно важно принеблагоприятной опухолевой
наследственности и ещё более – при ВИЧ
инфицировании.
59