The chinese study valsartan

1. Task №3 The Chinese Study

2. Problem

In the summer of 2018, some batches of the drug valsartan, for which the active
substance was produced by the Chinese company Zhejiang Huahai Pharmaceuticals,
were recalled from the pharmaceutical market. The reason of the recall was the
presence
of
a
dangerous
impurity
N-nitrosodimethylamine (NDMA) in the active pharmaceutical substance. NDMA is
highly hepatotoxic and is classified as a proven carcinogen. Its presence in valsartan is
believed to be caused by the changes in the production method of the active substance.
• What do you suppose was the source of N-nitrosodimethylamine in the active
pharmaceutical substance?
• How should the way it is produced be modified to avoid the appearance of this
impurity?
• Is it possible to effectively purify the supplied substance from NDMA?
• If this is possible, suggest an alternative production scheme which excludes the
appearance of N-nitrosodimethylamine in the substance.
2

3. Key Questions

Source of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in the active
pharmaceutical substance of valsartan (PSV)
Part №1
Changing the method of synthesis:
not to get an admixture of NDMA
maintain the maximum possible yield of
the target product
the development of an alternative
acquisition scheme (is not an obligatory
condition)
Part №2
Purification PSV from NDMA:
methods of purification
criteria for the effectiveness of
purification
the minimum allowable content of
NDMA
methods for determining NDMA
3

4. Source of N-nitrosodimethylamine in PSV

Source of NDMA in the PSV
Variation of synthesis of valsartan [3-12]:
1. Sequence of the connection of a biphenyl
fragment:
•Сначала фрагменты, включая тетразольный
фрагмент, а потом их соединение
•Сначала получение бифенильного
фрагмента, а потом достройка тетразольного
2.Ways to protect groups
3. Methods of the tetrazole fragment
formation:
+NaN3 +Ph3CCl (защита) 80-90%
+NaN3 + n-Bu3SnCl 97.5%
5

5. Source of NDMA in the PSV

6

6.

7

7.

8

8.

Источник N-нитрозодиметиламина в ФСВ
• Синтез Валсартана [3]:
10

9. Хронология событий

Источник N-нитрозодиметиламина в ФСВ
Задача №1
n-Bu3SnCl + NaN3
H2O
-NaCl
Sn(n-Bu)3
-3 n-BuH
- Sn(OH)4
Источник НДМА – получение тетразольного фрагмента
В настоящее время Задача №1 не решаема
11

10. Источник N-нитрозодиметиламина в ФСВ

Побочные реакции
12

11. Источник N-нитрозодиметиламина в ФСВ Задача №1

Задача №2 Способы очистки веществ
Возможность реализации
Относительная
простота выполнения
НДМА + Валсартан
Производство
фармсубстанции
Фильтрование
–
+
+
Перекристаллизация
+
+
–
Экстракция
+
+
–
Перегонка
+
+
–
Сублимация
–
+
–
Колоночная
хроматография
+
+
+
16

12. Побочные реакции

Задача №2 Колоночная хроматография
Выбор условий
НДМА [13]
1,0∙103
растворим
Валсартан [14]
1,409
растворим
1.Пропустить реакционную смесь
через колонку с сорбентом
2.Пропустить воду через колонку
(-НДМА)
3.Промыть колонку метанолом
или этанолом
Способ №2
«Фермент»
Растворимость в воде, мг/л
Способ №1
«Вода»
Вещество
Растворимость в
MeOH/EtOH
1. Поместить в колонку
сорбент, с ферментами
НДМА [15-17]
2. Пропустить реакционную
смесь через колонку
(-Валсартан)
18

13.

Задача №2 Колоночная хроматография
Сравнение способов
Способ №1 «Вода»
Простота
Сорбент = силикагель
Очищение от спектра веществ, хорошо
растворимых в воде
Способ №2 «Фермент»
Простота
Специальный сорбент
Очищение только от НДМА
Возможно осуществить сейчас
Загрязнение продуктами распада НДМА:
MeNH2, NO2-, NO3-, MeOH, CO2
Дешевле
Необходимость очистки отходов
Дороже
Меньшее число стадий очистки
Уменьшение выхода Валсартана, за счет
сорбции в колонке
Валсартан не сорбируется
19

14.

Задача №2
Критерии эффективности очищения
• Процентное содержание примесей
общая
целевого