Наследственные болезни

1. Наследственные болезни

Наследственные болезни — болезни, связанные с
качественным и количественным нарушением наследственного
материала. Существуют разнообразные классификации
наследственных болезней, которые широко используются в
клинике и в теоретических исследованиях; основные из них:
по уровню нарушения генетического материала:
молекулярные (генные) болезни
хромосомные болезни;
по способу наследования признака:
моногенные
полигенные (мультифакториальные)
Наследственные болезни наследуются не все, нельзя
дословно воспринимать это название, часть из них появляется de
novo.

2.

3. По характеру белка

4.

5. Этиология

Причина возникновения — генные мутации.
Механизм развития заболевания: изменение нуклеотидной
последовательности ДНК —> изменение мРНК —> изменение белка
(структурного или белка-фермента) —> появление патологических
признаков —> болезнь.
Энзимопатии могут возникать при нарушении всех видов обмена :
углеводного — галактоземия, фруктозурия, полисахаридоз,
муковисцидозы;
аминокислотного — фенилкетонурия, алкаптонурия, тирозиноз;
липидного — болезнь Тея-Сакса, гиперхолестеринемия;
пуринового и пиримидинового — синдром Леша-Нихана;
нуклеинового — прогерия;
минерального — болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дегенерация), гипофосфатемия (витамин-D- резистентный
рахит).
Описаны нарушения обмена гормонов, витаминов, дефекты ферментов
эритроцитов и т. д.

6. Фенилкетонурия

Моделью для изучения энзимопатий может служить фенилкетонурия.
Классическая фенилкетонурия вызвана мутацией гена РАН (пи эй эйч),
он картирован (12q 22), идентифицирован и секвенирован (определена
последовательность нуклеотидов). Ген РАН относится к мозаичным
генам и состоит из 13 экзонов и 12 интронов; он детерминирует синтез
фермента фенилаланингидроксилазы — ФАГ.
Заболевание связано с нарушением обмена аминокислоты
фенилаланина. В норме аминокислота фенилаланин превращается в
аминокислоту тирозин, а тирозин — в пигмент меланин. Мутация гена
вызывает уменьшение активности фермента ФАГ, в результате этого
фенилаланин не полностью превращается в тирозин. Фенилаланин
накапливается в крови и частично превращается в
фенилпировиноградную кислоту (ФПК), которая выделяется с мочой и
потом — от больных исходит «мышиный запах». ФПК является
нейротропным ядом (нарушается формирование миелиновой оболочки
вокруг аксонов ЦНС), поэтому у детей развивается повышенная
возбудимость, тремор, судорожные эпилептиформные припадки,
происходит нарушение высшей нервной деятельности, развивается
тяжелая умственная отсталость.

7.

8.

9.

10.

11. Альбинизм, алкаптонурия

• Диагностика фенилкетонурии осуществляется биохимическими (определение
фенилаланина в крови и ФПК в моче), микробиологическими (тест Гартри),
молекулярно-генетическими и клиническим методами. Предупреждение тяжелых
последствий в развитии болезни базируется на диетотерапии: используются
белковые гидролизаты с уменьшенным количеством фенилаланина и специальные наборы продуктов (мед, орехи и др.). Лечение детей проводится до 7-10 лет,
мозг взрослого человека устойчив к высоким концентрациям ФПК.
• При нарушении активности фермента тирозиназы (мутация гена) не происходит
превращение тирозина в меланин и возникает альбинизм. У больных
наблюдаются слабая пигментация кожи, волос, радужной оболочки, изменения в
почках, печени, селезенке.
• В ряде случаев развивается алкаптонурия, причиной возникновения которой
является генетический дефект фермента оксидазы; в результате этого
гомогентизиновая кислота (промежуточный продукт обмена) не расщепляется
полностью до воды и углекислого газа, что происходит в норме, а откладывается в
соединительной ткани (цвет охры) и выводится с мочой (темная моча).
• Данные заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются
с относительно высокой частотой 1 : 10000, при частоте мутантного гена у
гетерозигот в человеческих популяциях 1 : 50 (1 : 75).

12. Скрининг (система первичного обследования)

Профилактика: медико-генетическое консультирование
на разных этапах онтогенеза, исключение браков
между гетерозиготами, а для этого - выявление
гетерозигот с использованием соответствующих
методов.
В настоящее время проводится скрининг всех
новорожденных на:
• фенилкетонурию,
• гипотиреоз,
• муковисцидоз

13. Коллагенозы

14.

15. Гемоглобинопатии

16. Серповидно-клеточная анемия

17.

18.

19.

20. Классификации генов

Элементарной функциональной единицей наследственности
является ген, его химическая основа — молекула ДНК.
Критерием функции гена является его экспрессия (синонимы:
дерепрессия, активация, работа, включение) в процессе
реализации генетической информации:
ДНК —> РНК —> белок —> признак
По своему функциональному значению гены классифицируются
• на структурные,
• регуляторные
• и гены-модуляторы.

21. Структурные гены

Структурные гены делятся на две группы:
гены I - кодирующие структуру белков (полипептидов),
гены II — структуру р-РНК, т-РНК.
• Регуляторные гены координируют активность структурных генов на
уровне клетки и на уровне организма в процессе онтогенеза, а также
детерминируют синтез регуляторных белков (ген-регулятор лактозного
оперона и ген TFM).
• Регуляторные последовательности (промотор, оператор, терминатор,
энхансер, элемент перед промотором), функции которых выявляются
при взаимодействии со специфическими регуляторными белками.

22.

23. Структурные гены

Структурные гены делят на:
гены «домашнего хозяйства», продукты экспрессии
которых необходимы постоянно для жизнедеятельности
любого типа клеток (гены рРНК, тРНК, гены гистонов, гены
тубулинов и др.),
и гены «роскоши» — тканеспецифические гены,
обеспечивающие специализированные функции клеток, т.
е. гены функционально активные только в определенных
типах клеток и на определенных стадиях развития
организма (гены глобина, инсулина, кристаллина,
иммуноглобулинов (локус HLA) и др.

24.

25. Организация генов

Структурные гены различным образом организованы у
прокариот и у эукариот.
Гены в геноме могут располагаться одиночно (индивидуально от
других генов) или группироваться, образуя транскрипционные
единицы,
- опероны (у прокариот)
- повторяющиеся гены, кластеры генов (у эукариот).
У прокариот основным типом организации генов являются
опероны (нр., лактозный оперон кишечной палочки Е. coli).

26. Оперон

27.

28.

29.

30.

31. Мозаичные гены у эукариот

32.

33. Экспрессия мозаичного гена(эукариоты)

34.

35.

36.

37. Регуляция

Регуляция экспрессии генов происходит на уровне всех матричных
процессов:
• претранскрипционный (спирализация и деспирализация
хроматина, метилирование цитозинов в определенных сайтах
молекулы ДНК и др.),
• транскрипционный (различная степень инициации процесса),
посттранскрипционный (различные варианты процессинга, отбор
в цитоплазме зрелых м-РНК для трансляции на рибосомах),
• трансляционный (изменение интенсивности синтеза белка на
стадии инициации),
• посттрансляционный (после синтеза полипептида активация,
инактивация или компартментализация молекул белка).

38. Регуляция

Для большинства генов важен контроль на уровне транскрипции.
• Строение генов (мозаичные), наличие регуляторных последовательностей
(энхансер, сайленсер и элемент перед промотором),
• специфические последовательности промотора определяют особенности
регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции - сложная инициация
транскрипции:
• для «узнавания» промотора и присоединения к нему РНК-полимеразы
необходимо образование стабильного транскрипционного комплекса
(соединение ТАТА-бокса с ТАТА-фактором ТF2).
Регулирование скорости и интенсивности транскрипции:
• регуляторные белки (сайт - специфические ДНК связывающие) взаимодействуют
с короткими нуклеотидными последовательностями в области энхансера и
элемента перед промотором.
• Комбинационный эффект регуляторных белков(+ - )обеспечивает экспрессию
гена. - наличие сплайсинга: (образование мРНК).
• экзоны сплайсируются, сплайсинг катализируется сплайсосомами. Они узнают
определенные последовательности интронов и удаляют их с образованием
лассоподобных структур. В результате сплайсинга образуется мРНК, которая
намного меньше, чем сам мозаичный ген.

39.

40. Регуляция на гормональном уровне

41. Мутации

Мутации — это внезапные, случайные, ненаправленные, устойчивые
изменения наследственного материала; одни и те же мутации могут
возникать повторно.
Существуют различные классификации мутаций:
по уровню организации живого (молекулярный, клеточный,
организменный, популяционный);
по уровню организации наследственного материала (генные,
хромосомные, геномные);
по преимущественному проявлению в фенотипе (морфологические, физиологические, биохимические);
по способу возникновения (спонтанные, индуцированные);
по влиянию на жизнь организма (летальные, полулетальные);
по типам клеток (соматические, генеративные);
по локализации в клетке (ядерные и цитоплазматические).

42. По уровню организации живого

43.

44. Генные мутации