Реакции гиперчувствительности

1. Реакции гиперчувствительности

2.

• Гиперчувствительность —
повышенная
чувствительность организма к какомулибо веществу. Гиперчувствительность
является нежелательной излишней
реакцией иммунной системы и может
привести не только к дискомфорту, но и
к летальному исходу.

3. АЛЛЕРГИЯ (греч. allos - иной, ergon – действую) – иммунная реакция организма на вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повр

АЛЛЕРГИЯ
(греч. allos - иной, ergon –
действую) – иммунная реакция организма
на вещества антигенной или гаптенной
природы,
сопровождающаяся
повреждением структуры и функции клеток,
тканей
и
органов.
(А.Д.Адо, Г.В.Порядин)

4. Аллергические реакции (по R.Cooke, 1930 г.)

Немедленного типа
(15 - 20 мин.)
Замедленного типа
(24 - 48 ч.)

5. 4 типа реакций гиперчувствительности (по Gell and Coombs, 1969 г.):

• Тип I (реагиновый или
анафилактический)
• Тип II (цитотоксический)
• Тип III (иммунокомплексный)
• Тип IV (клеточно-опосредованный)

6. Реакции гиперчувствительности (РГ)

• РГ развиваются в ходе либо гуморального
иммунного ответа (В-лимфоциты), либо клеточноопосредованного
иммунного
ответа
(Тлимфоциты)
• Реакции,
иницируемые
антителами
или
комплексами
Ag-At,
называют
реакциями
гиперчувствительности
немедленного
типа
(Cooke, 1930)
• Реакции,
инициированные
клеточноопосредованными
ответами,
называют
реакциями гиперчувствительности замедленного
типа (Cooke, 1930)

7.

ФАКТОРЫ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАЗВИТИЮ
АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ
НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ
ДЕФЕКТ
Наличие
БАРЬЕРОВ
специфических
аллелей в локусе
1.Эпителия
HLA DR
бронхов
1.Полиморфизмы
(дефицит IgA и
генов:
др.)
• Рецепторы IgE
2.Кожи
(FceRI- )
3.Кишечника
• Семейства ИЛ-4
• Рецепторы
бактериального
липополисахарида
(CD 14)
• Других генов?
ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ
1.Большое количество
аллергенов
2.Лечение
антибиотиками в
раннем возрасте
(до 2 лет)
3.Вакцинация
АЛЛЕРГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ

8. Аллергены

• Аутоаллергены
(аутоантигены)
1. Первичные (ткани
тестикулярного аппарата,
миелин головного мозга,
тиреоглобулин)
2. Вторичные (ткани
организма, измененные под
действием факторов
окружающей среды)
• Экзоаллергены
• 1. Бытовые
• 2. Грибы
• 3. Животного
происхождения
• 4. Лекарственные
• 5. Микробные
• 6. Пищевые
• 7. Растительные

9. Стадии аллергических реакций

• Стадия
иммунных
(иммунологическая)
реакций
• Стадия
биохимических
(патохимическая)
реакций
• Стадия
клинических
(патофизиологическая)
проявлений

10. Стадия иммунных реакций

• Антигенраспознающий рецептор Т-лимфоцита
(ТсR)
распознает
антигенный
пептид,
связанный
с
МНС
АПК.
Т-лимфоциты
дифференцируются в Т-хелперы 2-го типа
Т-клеточные
рецепторы
Т-лимфоцитов

11. Взаимодействие АПК и Т-хелпера

12. Стадия иммунных реакций

• Под
действием
цитокинов,
продуцируемых
Тхелперами,
В-лимфоциты
дифференцируются
в
плазматические клетки, продуцирующие антитела, и в
В-клетки памяти.

13. В-лимфоциты

14. Классификация и строение иммуноглобулинов

15.

I тип (анафилактический, реагиновый)
– Синтез IgE плазматическими клетками после
повторного контакта с аллергеном
– IgE связывается с Fc-рецепторами мембран тучных
клеток и базофилов (клеток-мишеней I порядка),
происходит
дегрануляция
и
высвобождение
первичных медиаторов (ранняя стадия, 10-20 минут)
– Антигены взаимодействуют с IgE, фиксированном на
Fc-рецепторах клеток-мишеней
– Высвобождение вторичных медиаторов из клетокмишеней II порядка (моноцитов, макрофагов,
эозинофилов, тромбоцитов, лимфоцитов), также
имеющих рецепторы к IgE и IgG1 (поздняя стадия, 2-6
часов)
– Удаление аллергена и повреждающих медиаторов

16. Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

Первый контакт с аллергеном вызывает IgE ответ

17. Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

• Фаза сенсибилизации:
Ig E связывается с
FcέR1 рецепторами на
тучных клетках и
базофилах
• На тучных клетках и
базофилах высокий
уровень экспрессии
FcέR1
(экспрессирован
конститутивно)

18. Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

19. Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

• Фаза активации –
дегрануляция
тучных клеток с
высвобождением
медиаторов
воспаления

20.

Дегрануляция тучной клетки
(по D.Lawson)
1
2
1 – интактная тучная клетка (мембрана покрыта гранулами)
2 – дегрануляция тучной клетки
7

21. Тучные клетки

Интактная клетка
Дегрануляция

22.

Медиаторы тучных клеток
Содержимое
гранул
Медиаторы –
производные
мембранных
липидов
Цитокины
(Немедленное)
выделение
накопленных
медиаторов
Метаболизм
фосфолипидов
(минуты)
Синтез новых
• Гистамин
• Протеазы
• Гепарин
• Фактор некроза
опухолей(ФНО)
мРНК и белков
(часы)
• Простагландины
• Лейкотриены
• Фактор активации
тромбоцитов (ФАТ)
• Интерлейкины
• IL-1, IL-3
• IL-4, IL-5
• IL-6, IL-8
• TNF (ФНО)

23. Реакции гиперчувствительности I типа

• Немедленный ответ (минуты)
– Содержимое гранул, простагландины,
лейкотриены
– Вазодилатация, увеличение
проницаемости сосудистой стенки, спазм
гладких мышц
• Поздняя фаза (часы)
– Цитокины
– Воспаление, повреждение тканей

24. Последовательность событий в развитии аллергических реакций типа I

• Эффекторная фаза – связана с действием
медиаторов воспаления из тучных клеток
крапивница
астма
ринит

25. Реакции гиперчувствительности I типа

• Локальные реакции
– Кожа: зуд,
крапивница
– ЖКТ: диарея
– Легкие: бронхоспазм
• Анафилаксия
– Зуд, крапивница,
эритема
– Бронхоспазм, удушье
– Отек гортани, хрипота
– Рвота, диарея,
спастические
сокращения
кишечника
– Шок
– Летальный исход

26.

27.

28.

29. Атопическая астма

Антиген во
вдыхаемом
воздухе
Бронх
Бронх
Бронхообструкция
Гиперсекреция
слизи Отек
Циркуляция
специфического
IgE
Дегрануляция
тучных клеток
Тучные клетки,
покрытые IgE
Гистамин
SRS-A ECF-A
PAF

30. Схема развития анафилактического шока

образование комплекса «антиген – антитело»
дегрануляция тучных клеток и базофилов и высвобождение из них
биологически активных веществ
расширение
артериол
увеличение
проницаемости
сосудов
образование
слизи
падение
артериального давления
спазм
бронхиол
нарушения
легочной вентиляции
нарушения микроциркуляции
ГИПОКСИЯ
НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНОГО
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО ЦЕНТРОВ
21

31. II тип (цитотоксический)

– Развивается в ответ на возникновение в
организме
аутоантител
клеток
с
измененными
компонентами
клеточных
мембран
(под
действием
химических
веществ,
лизосомальных
ферментов
фагоцитирующих
клеток,
вирусов,
бактериальных энзимов)
– Образующиеся к антигенам клеток антитела
соединяются с ними и вызывают их
поверждение и, в ряде случаев - лизис

32. II тип (цитотоксический)

• Время реакции - минуты или часы
• Реакция обусловлена антителами IgG
или IgM и комплементом (комплементзависимый цитолиз)
• В
реакции
принимают
участие
фагоциты и NК-клетки

33. Реакции гиперчувствительности II типа

• Комплемент-опосредуемые реакции, приводящие к
непосредственному лизису клеток-мишеней или обеспечивающие
переход объектов в состояние, когда они становятся доступными
фагоцитирующим клеткам

34.

Клеткамишень
Тип II гиперчувствительности – опсонизация
антителами клетки-мишени (при взаимодействии с
комплементом), приводящая к активации клеток
воспаления и фагоцитозу
C3b
Антитело
Ферменты
лизосом
Фагоцит

35. Тип II - комплемент-опосредованный механизм

Тип II - комплементопосредованный механизм
• Трансфузионные реакции
• Эритробластоз плода (гемолитическая
болезнь новорожденных)
• Аутоиммуная гемолитическая анемия
• Некоторые лекарственные реакции

36. Гемолитическая болезнь новорожденных

37. Гемолитическая болезнь новорожденных

38. Аутоиммунная гемолитическая анемия

• Вырабатываются антитела к
антигенам эритроцитов
• Часто ассоциирована с
другими заболеваниями,
например,
лимфопролиферативными
• В мазке могут быть
обнаружены деструктивные
формы эритроцитов,
положительна
антиглобулиновая проба
Кумбса

39. Индуцированные лекарствами реакции гиперчувствительности II типа

• Некоторые лекарственные средства действуют как
гаптены, оказывая сенсебилизирующий эффект. В
комбинации с компонентами крови они индуцируют
образование антител. Повреждение клеток-мишеней
может быть обусловлено либо цитотоксическим
эффектом, либо фагоцитозом
• Эритроциты
– пенициллин, аминазин, фенацетин
• Гранулоциты
– хинидин, амидопирин
• Тромбоциты
– сульфаниламиды, тиазиды

40.

Схематическое изображение аллергической
реакции цитотоксического типа
I
лизис
II
4
2
2
6
3
5
5
1
I – цитотоксическое разрушение; II – комплемент-зависимый лизис
1 – аллергены клеточной мембраны; 2 – иммуноглобулины IgG; 3 – комплемент; 4 –NK; 5 –
клетка-мишень; 6- цитотоксическое действие

41.

Тип II гиперчувствительности – АТ- зависимая
клеточно-опосредуемая токсичность с
активацией цитотоксичных клеток
(натуральных киллеров или NK клеток)
NK
Антитело
Fc
рецептор
Перфорин и
ферменты
клетка-мишень
• Реакция отторжения трансплантата
• Деструкция объектов, слишком больших для фагоцитоза, таких
как опухолевые клетки или паразиты

42. NK, атакующие опухолевые клетки

43. АТ-опосредованная дисфункция клеток

Тип II гиперчувствительности – аутоантитела
стимулируют рецепторы клеток-мишеней и
нарушают их функцию
АТопосредованная
дисфункция
клеток
клетка-мишень
• Миастения gravis: мышечная слабость
• Болезнь Graves: гипертиреоз
Активация клеток с
высвобождением
внутриклеточных
веществ

44. Миастения gravis

Антирецепторные
антитела нарушают
нормальное
функционирование
рецепторов.
При большой
миастении антитела к
ацетилхолиновым
рецепторам
повреждают нервномышечную передачу

45. Болезнь Грейвса (гипертиреоз)

• АТ (именуемые тиреоидстимулирующими иммуноглобулинами)
связываются с рецепторами клеток щитовидной железы

46. Болезнь Грейвса (гипертиреоз)

Клинические проявления гипертиреоза:
потеря массы тела, тремор, мышечная
слабость и т.д.
Вследствие воздействия АТ возникает
припухлость передних поверхностей
нижних конечностей и в орбитах за
глазными яблоками, что приводит к
экзофтальму и обусловлено
опосредуемой Т-лимфоцитами
стимуляцией фибробластов
Диагноз подтверждает обнаружение
повышенного содержания тиреоидных
гормонов и тиреоидстимулирующих
иммуноглобулинов

47. III тип (реакции иммунных комплексов)

– Первичными компонентами реакции являются
растворимые иммунные комплексы «АГ-АТ» и
комплемент (анафилатоксины С3а С4а, С5а)
– Циркулирующие в крови антигены имеют
растворимую форму
– Реакция развивается через 3 - 10 часов
– Реакция
обусловлена
растворимыми
иммунными комплексами с участием IgG или
IgM

48. Реакции гиперчувствительности III типа

• Иммунокомплексные реакции. Комплексы
растворимых антигенов и IgG или IgM
накапливаются в циркулирующей крови или
тканях, активируя каскад системы
комплемента
• Гранулоциты, выделяя литические ферменты,
вызывают повреждение тканей
• Реакция развивается через несколько часов
после антигенной стимуляции

49. Реакции гиперчувствительности III типа

• Патофизиологические механизмы связаны
с местом поступления антигена
– Подкожная инъекция (реакция Артюса)
• Локализованные эритема и уплотнение
– В/венное введение (сывороточная болезнь)
• Возникает через 7-10 дней
– Лошадиная сыворотка
• Проявляется лихорадкой, ознобами, кожной сыпью….
– Ингаляции (гиперчувствтвительные
пневмониты)
• Продолжительная экспозиция антигена с
образованием иммунных комплексов и отложением
на альвеолярных мембранах

50. Тип III реакций гиперчувствительности

Путь поступления
Место отложения
Возникающее
иммунных комплексов заболевание
В/венный (высокие
дозы)
Сосудистая стенка
Васкулит
Базальная мембрана
клубочков почек
Гломерулонефрит
Полость суставов
Артрит
Подкожный
Периваскулярная зона Реакция Артюса
Ингаляционный
Альвеолярнокапиллярное
пространство
(интерстиций)
Легкое фермера

51. Компоненты системы комплемента

• C3b: способствует фагоцитозу иммунных
комплексов (и микробов)
• С3а, С5а (анафилотоксины): увеличивают
проницаемость сосудистой стенки
• С5а: хемоатрактант для нейтрофилов и
моноцитов
• С5-9 (мембраноатакующие комплексы):
повреждение мембран и лизис клеток

52.

53.

54.

55. Иммунокомплексный васкулит

56. Гломерулонефрит

• Реагирование
антител с базальной
мембраной
клубочков
• Отложение
иммунных
комплексов

57. Сывороточная болезнь

• Заболевание вызывают антитела лошадиной или бычьей сывороток.
Агрегаты IgG активируют комплемент

58. Реакция Артюса

• Введенный подкожно антиген
• Локальное повреждение кожи
вследствие воспаления кровеносных
сосудов
• Острый ответ на повторное введение
подобного антигена (отек, геморрагия,
изъязвление)
• В тяжелых случаях - некроз тканей

59. Реакция Артюса

• Кожная реакция на
повторное введение
гепарина –
болезненная
эритематозная
бляшка (пятно) с
очажками некроза

60. Легкое фермера

• Ингаляция частиц заплесневелого сена
– протеины грибов

61. Системная красная волчанка

• Системное иммунокомплексное заболевание
– Комплексы формируются в циркуляции
– Осаждаются в различных органах

62. Заболевания в патогенез которых вовлечены реакции гиперчувствительности типа III

Заболевания
Антиген
Симптомы
Системная красная
волчанка
Ядерные антигены
Нефрит, поражения
кожи, артрит…
Постстрептококковый
гломерулонефрит
Стрептококковый
антиген
Нефрит
Узелковый периартериит Антиген гепатита В
Системный васкулит
Сывороточная болезнь
Чужеродные белки
Артрит, васкулит,
нефрит
Реакция Артюса
Чужеродные белки
Кожный васкулит

63. Реакции гиперчувствительности IV типа

• Опосредуют реакции Т-клетки - TH1 (CD4+) и TH2
(CD8+), сенситизированные при локальном контакте
с антигеном (антиген-специфичные Т-клетки);
антитела не участвуют в реализации реакций этого
типа
• Вовлечены TD клетки памяти
– Первый контакт вызывает сенситизацию
– Последующие контакты - реализацию реакции
• Реакции отсрочены на один или более дней-недель
(отсроченный тип гиперчувствительности)
– Отсрочка объясняется миграцией макрофагов и
Т-клеток к месту воздействия чужеродных
антигенов
• Активация цитокинов или цитотоксинов вызывает
повреждение, либо активируются макрофаги и NK
клетки

64. Тип IV реакций гиперчувствительности

• Активированные Т-клетки могут
действовать двумя путями
– CD4+ Т-клетки выделяют цитокины,
активирующие макрофаги, которые
фагоцитируют клетки (отсроченный тип
гиперчувствительности)
– CD8+ Т-клетки напрямую «убивают» клетки
мишени (прямая клеточная
цитотоксичность)

65. Отсроченный тип гиперчувствительности

• Экспозиция антигена
– Антиген-презентирующие клетки представляют антиген
CD4+ Т-клеткам
– Т-клетки дифференцируются в эффекторные клетки и
клетки памяти (ТН1)
• Повторная экспозиция антигена
– ТН1 перемещаются к месту экспозиции антигена
– Высвобождаются цитокины, активирующие макрофаги и
усиливающие воспаление
• Результат
– Макрофаги уничтожают антиген – (+)
– Отрицательные последствия воспаления и повреждение
тканей

66. Тип IV реакций гиперчувствительности

• Чаще всего реакции проявляются на
коже: зуд, краснота, припухлость, боль
– Кожный тест при туберкулезе
– Ядовитый плющ
– Металлы
– Латекс (перчатки)
• Может развиться анафилактический
шок

67. Отсроченный тип гиперчувствительности

Периваскулярное скопление CD4+ Т-лимфоцитов (иммунопероксидазная окраска)

68. Реакции гиперчувствительности IV типа

• Пример отсроченной реакции
гиперчувствительности – положительная
проба Манту
• У пациента имел место контакт с
антигеном
• Введение (неактивного) ТВ антигена в
кожу
• Оценивают покраснение уплотнение,
максимум – через 1-3 дня

69.

70.

71. Реакции гиперчувствительности IV типа

Реакции
гиперчувствительности IV
типа
Пролонгированная реакция
гиперчувствительности отсроченного типа
может привести к гранулематозному
воспалению
• Периваскулярно расположенные CD4+ Тлимфоциты замещаются макрофагами
– Макрофаги активированы, похожи на эпителий –
«эпителиоидные» клетки
– Макрофаги иногда сливаются в «гигантские»
клетки
• Гранулема – скопление эпителиоидных
макрофагов

72. Формирование гранулемы

73. Гранулема

74. Гранулема у пациента с лепрой

75. Реакции гиперчувствительности IV типа

• Т-клеточно-опосредованная цитотоксичность
– CD8+ Т-лимфоциты распознают антигены на
поверхности клеток
– Т-клетки дифференцируются в цитотоксичные
Т-лимфоциты (CTLs), которые «убивают»
антиген-несущие клетки
– В иммунном ответе цитотоксичные Тлимфоциты уничтожают пораженные вирусами
и опухолевые клетки
– В реакциях Т-клеточно-опосредованной
цитотоксичности мишенями являются другие
клетки
• Клетки трансплантированных органов
• Клетки островков поджелудочной железы
(сахарный диабет I типа)

76. Т-клеточно-опосредованная цитотоксичность

77. Контактная гиперчувствительность

• Простые химические соединения могут связываться с
эпидермальными протеинами кожи
• Образуются гаптен-пептидные комплексы, которые
связываются с молекулами главных комплексов
гистосовместимости антиген-презентирующих клеток
и распознаются как чужеродные
• Могут инициироваться как CD4+, так и CD8+ Тклеточные ответы
• Металлы – ртуть, никель, хром, золото, палладий
• Растения – примула, ядовитый плющ

78.

79. Механизм IV типа гиперчувствительности

poison Ivy
skin
Mo
urushiol
serum protein
APC
Inflammation
Th1

80.

81.

82.

83. Острое отторжение трансплантата почки

Лимфоциты,
окружающие
артериолы
Лимфоциты,
окружающие
почечные
канальцы
T клетки (CD3),
окружающие
почечные
канальцы

84.

Тип по GellCoombs
I
II
III
IV
IV
Иммунный
реагент
Ig E
Ig G
Ig G
TH1
CTL
Антиген
Растворимый Ag
Клеточноили матрикс
ассоцииро
ванный Ag
Растворимый Ag
Растворимый Ag
Клеточноассоции
рованный
Ag
Эффекторный
механизм
Активация
тучных
клеток
КомплементF Комплемент
cR+
фагоциты
фагоциты, NK
клетки
Активация
макрофагов
Цитотоксичность
Реакции
гиперчувствительности
Аллергический
ринит, астма,
системная
анафилаксия
Ряд лекарственных аллергенов
(например,
пенициллин)
Контактный
дерматит,
туберкулиновая
реакция
Контактный
дерматит
Сывороточная
болезнь, реакция
Артюса

85. Современные методы гипосенсибилизации

• Введение малых доз аллергена
• Введение модифицированного аллергена
• Введение синтетических коротких эпитопов
аллергена
• Введение высоких доз ИЛ-12, ИФ-g
• Введение растворимых рецепторов к ИЛ-4
• Введение At против IgE
• Угнетение синтеза ИЛ-5

86.

87. Новые препараты для лечения иммунообусловленных заболеваний

Омализумаб
• Омализумаб (Xolair; производитель Genetech/Novartis/Tanox/Sankyo) представляет собой
моноклональное антитело, которое избирательно связывается с важнейшим
медиатором аллергических реакций иммуноглобулином Е. В июне 2003 г. омализумаб
был одобрен FDA для лечения аллергической астмы от среднетяжелой до тяжелой
степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных кортикостероидов.
Алефацепт
• Алефацепт (Amevive; производитель Biogen Idec) — это белок, который связывается
с антигеном СD2, принимающим участие в активировании Т-лимфоцитов. В январе 2003
г. был одобрен FDA для лечения взрослых пациентов с хроническим псориазом
среднетяжелой или тяжелой степени, которым рекомендована системная терапия или
фототерапия.
Эфализумаб
• Эфализумаб (Raptiva; производитель Genetech/Xoma/Serono) представляет собой
моноклональное антитело, которое связывается с α-комплексом CD11, который
включает в себя антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов LFA-1,
принимающий участие в активировании Т-лимфоцитов. В октябре 2003 г. был одобрен
FDA для лечения взрослых пациентов с хроническим псориазом среднетяжелой или
тяжелой степени, которым рекомендована системная терапия или фототерапия.
Эпинастина гидрохлорид
• Эпинастина гидрохлорид — представитель класса антагонистов рецептора гистамина
Н1. Раствор для местного применения, содержащий эпинастина гидрохлорид (Elestat;
производитель Allergan), в октябре 2003 г. был одобрен FDA для профилактики
раздражения глаз, вызванного аллергическим конъюнктивитом.