Государственная служба Украины по лекарственным средствам. Системы очистки COP, WIP, CIP. Практические аспекты валидации очистки

1.

Государственный учебный центр Надлежащей
Производственной / Дистрибьюторской Практики
Государственная служба Украины по лекарственным средствам
(Гослекслужба Украины)
Системы очистки COP, WIP, CIP.
Практические аспекты валидации очистки
14.11.2013
Кузнецов А.П.
Заместитель начальника экспертного отдела
GMP/GDP центра
1

2. Содержание

Определения
Требования GMP к очистке
Спецификация требований
Разработка и оптимизация программы
очистки
• Приемка и квалификация
2

3. Определения

• CIP (Clean-In-Place)
Автоматическая
очистка,
включающая
системы очистки без предварительного
демонтажа; может быть провалидирована
• WIP (Washing-In-Place), COP (Clean-Out ofPlace)
Очистка, включающая различные системы,
которые помогают снизить объем ручной
очистки и могут быть провалидированы.
Могут
быть
очень
простыми
(распылительная форсунка) и сложными
(сравнимы с CIP).
3

4. Определения

• Валидация очистки (cleaning validation) —
документированное подтверждение того,
что утвержденная процедура очистки
будет обеспечивать такую чистоту
оборудования, которая необходима для
производства лекарственных средств.
4

5. Интерес к CIP: аргументы

• Валидация:
только
автоматические
системы можно истинно валидировать
• Защита: Опасные продукты могут
воздействовать на операторов поэтому
очистка происходит в закрытых системах
• Стоимость: системы всегда требуют
капитальных инвестиций. Окупаемость за
счет снижения энергозатрат, воды,
моющих средств, снижения частоты
контроля дорогими аналитическими
методами.
5

6. Требования GMP к очистке

• 3.10 Трубопроводы, …. и другие системы
обслуживания
должны
быть
спроектированы и расположены таким
образом, чтобы не было углублений,
затрудняющих очистку.
• 3.36 Производственное оборудование
должно быть спроектировано таким
образом, чтобы его можно было легко и
тщательно очищать.
6

7. Требования GMP к очистке

• Очистка
должна
проводиться
в
соответствии с методиками, подробно
изложенными в письменном виде;
• оборудование следует хранить только в
чистом и сухом состоянии.
7

8. Требования GMP к очистке

• 4.26 Необходимо иметь письменные
методики и относящиеся к ним
протоколы предпринятых действий или
сделанных заключений по техническому
обслуживанию, очистке и санитарной
обработке.
• 4.28 Для наиболее важного или
критического оборудования следует
вести журналы, протоколируя в них при
необходимости все работы по … очистке
… с указанием даты и лиц, выполнивших
эти работы.
8

9. Требования GMP к очистке

• 5.19 Перекрестная контаминация должна
быть
предотвращена
с
помощью
соответствующих
технических
или
организационных
мероприятий,
например:
• а)
…производство
по
принципу
кампаний;
• д) применение методик очистки и
деконтаминации
с
известной
эффективностью, так как неэффективно
очищенное
оборудование
является
источником перекрестной контаминации;
9

10. Цикличность CIP

• Рециркуляция ?
• Без рециркуляции ?
• в
основном
предварительное
ополаскивание без рециркуляции
• шаги по очистке могут быть с
рециркуляцией или без рециркуляции
• шаги по ополаскиванию могут быть
разными, но финальное ополаскивание
всегда проводится без рециркуляции
10

11. Спецификация требований

Все требования к системе очистки должны
быть
включены
в
Спецификацию
требований пользователя (User Requirement
Specification)
• URS должна быть согласована и
утверждена
• URS
должна
быть
направлена
потенциальным
поставщикам
оборудования для оценки, согласования
• URS и спецификация на оборудование
являются основой для приемки и
квалификации
11

12. Спецификация требований

10 «золотых» соображений по CIP:
• вода течет всегда вниз
• легче перекачать воду в емкость, чем из
емкости
• трубопроводы к входу насоса располагать
под наклоном
• все вентили закрывать против потока
• избегать 3х позиционных обратных
вентилей
• поменьше форсунок, покороче их длина,
побольше диаметр
12

13. Спецификация требований

10 «золотых» соображений по CIP:
• располагать системы CIP возле и (если
возможно) в центре использования и
ниже по уровню
• избегать «мертвых зон» (отводов)
• направить все линии под наклоном к
легко открывающимся стокам
• проектируйте
и
устанавливайте
вспомогательные компоненты, которые
не «вибрируют» с включением насоса,
открытием/закрытием вентилей
13

14. Спецификация требований

Оценка возможности очистки (CIP или WIP).
на
этапе
создания
спецификации
требований
пользователя
(URS)
на
технологическое оборудование необходимо
также учитывать очистку (производство очистка - производство).
14

15. Спецификация требований

Оценка возможности очистки (CIP или WIP).
есть
возможность
сделать
систему
закрытой?
дизайн системы или ее отдельных
узлов/деталей
позволяет
провести
автоматическую очистку?
есть в наличии техническая зона для
размещения
основной
конструкции
системы?
15

16. Спецификация требований

В спецификации на технологическое
оборудование (URS) указать возможность
очистки с помощью систем CIP/WIP
Убедиться,
что
у
поставщика
(производителя) оборудования есть опыт
работы с CIP/WIP
Заказать подготовку оборудования под
«внешние»
системы
очистки
или
собственные системы CIP/WIP
Специфицировать все параметры работы
системы и баланс водной системы
16

17. Спецификация требований

Требования к средам
Значение при подключении “Connection
Value”
Эти значения берут из данных поставщиков
машин
для
предлагаемой
типичной
машины. Обычно для сред используются
следующие единицы измерения: “кг/ ч” или
“л/ч” (килограммов в час или литров в час).
17

18. Спецификация требований

“Коэффициент использования”
Относительное время использования среды
Например, “0,1” означает, что во время 1 ч
работы машины на определенную среду
затрачивается только 6 мин (10% рабочего
времени).
18

19. Спецификация требований

“Потребление”
Это результат умножения значения при
подключении
на
коэффициент
использования.
Следовательно,
значение
потребления
выражает ту величину, которая получается,
если все оборудование очищается более
или менее постоянно на протяжении всего
рабочего времени.
19

20. Спецификация требований

“Пиковое потребление”
Если суммировать единичные значения
потребления определенной среды, то в
результате
получится
теоретическое
максимальное потребление среды
20

21. Спецификация требований

“Коэффициент согласованности”
На практике “Пиковое потребление” не
достигается,
так
как
одновременно
очищается не все оборудование.
“Коэффициент
согласованности”
представляет собой расчетное значение,
какая часть оборудования может очищаться
одновременно (“согласованно”).
21

22. Спецификация требований

“Среднее потребление”
Умножение пикового потребления на
коэффициент согласованности дает среднее
значение.
Сложение
значений
для
одной
определенной среды называется “средним
потребление (за рабочий час)”.
Именно это значение рассматривается в
расчетах генерирования определенной
среды.
22

23. Спецификация требований

Баланс водной системы
Значение “Коэффицие
“Коэффици “Среднее
“Пиковое
Оборудован
при
нт
“Потреблени
ент
потре
потребле
ие
подключ
использо
е”
согласов
блени
ние”
ении
вания”
анности” е”
Оборудова
ние 1
1000
0,1
100
1
Оборудова
ние 2
2000
0,5
1000
1
1100
Оборудова
ние 3
5000
0,2
1000
1
Оборудова
ние 4
10000
0,5
5000
1
7100
6000
23

24. Спецификация требований

Тройник для CIP: L(длина)/D(диам.) <1.5
D
L
Плохо
Хорошо
Идеально
Турбулентность (Расход) для CIP
0,15м/с
1,5м/с
1,5м/с
24

25. Спецификация требований

Ответвления труб
Вертикаль вверх
хуже
Вертикаль вниз
Горизонталь
лучше
25

26. Разработка и оптимизация программы очистки

4 наиболее существенных фактора:
Температура раствора для очистки
Концентрация чистящего агента
Время контакта раствора для очистки
Энергия, переданная раствору для очистки:
Расход + давление (совместный
эффект)
Турбулентность
Контроль этих факторов означает:
Эффективность
Воспроизводимость
Надежность
26

27. Разработка и оптимизация программы очистки

Оптимизация удаления загрязнений с
поверхности:
Энергия
• расход + давление
Время
Температура
Концентрация
Стратегия цикла очистки
27

28. Разработка и оптимизация программы очистки

Составление программы очистки
оценка необходимости добавок (чистящие
агенты, моющие средства). Применяют для:
увлажнения (увеличения смачиваемости)
растворения
омыления
эмульгирования
разложения
28

29. Разработка и оптимизация программы очистки

Разработка цикла очистки - Оптимизация
Провести испытания с изменением:
Концентрации чистящего агента
Времени контакта с поверхностью
Температур растворов
Других параметров, которые возможно
изменять
Утвердить автоматический цикл для
эффективной,
воспроизводимой
и
надежной процедуры
ПРОВОДИТСЯ ДО ВАЛИДАЦИИ ОЧИСТКИ !
29

30. Разработка и оптимизация программы очистки

Длительность мойки и ополаскивания:
• Минимизация расхода времени и
количества воды
• Использование
кондуктометров
и
датчиков общего органического углерода
(ТОС) для определения оптимального
времени мойки
• Отбор
проб
и
использование
аналитических
методов
контроля
остатков загрязнений
30

31. Разработка и оптимизация программы очистки

Температура и время контакта:
Основаны
на
химических
свойствах
загрязнений
щелочная мойка 60-70 град. С, 5-15 минут
кислотная мойка 25-35 град. С, 5-10 минут
Ополаскивание
PW/WFI:
удаления
загрязнений после питьевой воды
ополаскивание для отбора проб (расчетный
объем)
Сушка воздухом 60-80 °С, фильтрация через
HEPA до отсутствия капель влаги
31

32. Приемка и квалификация

Система очистки является системой прямого
воздействия на продукт и подлежит
дополнительно
квалификации
для
выполнения правил GMP.
32

33. Приемка и квалификация

• Проверка петли
• Верификация
функционирования
операций
узла,
в
том
числе
последовательности,
включения
и
выключения
• Тестирование аварийных сигналов и
блокировок
• Проверка соответствия P&ID
• Проверка изометрических чертежей
33

34. Приемка и квалификация

Калибровка КиП
Очистка и пассивация
Настройка насосов
Тестирование давления
Промывка и продувка контуров и дренаж
системы
• Проверка коммуникаций
• Проверка энергоснабжения
34

35. Приемка и квалификация

Калибровка КиП
Очистка и пассивация
Настройка насосов
Тестирование давления
Промывка и продувка контуров и дренаж
системы
• Проверка коммуникаций
• Проверка энергоснабжения
35

36. Этапы квалификации

IQ (квалификация монтажа)
Является ли оборудование подходящим,
правильно установлено (материалы, Ra
поверхности, уклоны, сварка и т.д.)
36

37. Этапы квалификации

IQ (квалификация монтажа)
• Действительность
калибровки
критических КиП
• Проверка P&ID на предмет критических
компонентов
• Проверка сварочной документации
• Проверка документации по пассивации
для резервуара для хранения и
распределительной петли
37

38. Этапы квалификации

IQ (квалификация монтажа)
• Верификация документации проверки
петли
касательно
критических
компонентов
• Сертификация
материалов,
контактирующих с продуктом
• Документация
на
PLCпрограммируемый
логический
контроллер
• Проверка
установки
критических
компонентов
38

39. Этапы квалификации

ОQ (квалификация функционирования)
• Правильно
ли
функционирует
установленное оборудование:
насосы
последовательность вентилей CIP
концентрация моющего средства
тестирование
степени
покрытия
устройства
распыления
(тест
с
флуоресцеином)
39

40. Этапы квалификации

Тест
с
флуоресцеином:
поверхности
смачиваются
раствором
флуоресцеина
спрыскиванием
тонко
распыленным
раствором и оставляют для высыхания
Перед мойкой проводится контроль с
помощью ультрафиолетовой лампы –
визуально, результат – положительный.
После проведения процедуры очистки опять
проводится визуальный контроль (UV). Если
его результат положительный, необходимо
изменить процесс очистки
40

41. Этапы квалификации

ОQ (квалификация функционирования)
Функционирование критических КиП
Тестирование аварийных сигналов и
блокировок
Верификация последовательности очистки,
включая:
Тесты последовательности для клапанов для
операций наполнения и смешивания
Тесты последовательности для клапанов для
операций промывки и продувки
41

42. Этапы квалификации

ОQ (квалификация функционирования)
Эксплуатационное
испытание,
демонстрирующее
скорость
потока,
давление,
температуру,
проводимость/рН/концентрацию
детергента
Тест производительности системы, в том
числе
адекватности
давления
в
соответствующих точках разбора.
Тест при отказе электропитания
Обзор наличия и правильности SOP
42

43. Этапы квалификации

РQ (квалификация эксплуатации или
процесса)
3 последовательные очистки
процедура
очистки
с
нормальными
параметрами
проанализировать уровень загрязнений и
сравнить с критериями приемлемости
РV (валидация процесса очистки)
3 последовательные очистки с контролем
чистоты системы (оборудования для
очистки) – в случае рециркуляции
загрязнений в системе очистки
43

44. Состав системы CIP

Простая схема установки CIP
Подача
Платформа
CIP
Емкость
Возврат
44

45. Состав системы CIP

Принципиальная конструкция установки CIP
1. Подача моющей среды (воды) по системе
труб, в некоторых случаях также с
использованием дополнительной емкостихранилища
2. При необходимости добавление в воду
моющего средства
3. Насос низкого/высокого давления
4. Подача по трубопроводу моющей среды
(раствора моющего средства или чистой
воды) на производственное оборудование
45

46. Состав системы CIP

Принципиальная конструкция установки CIP
5. Распределительный шкаф с клапанами и
программным управлением
6. Установка встроенных разбрызгивающих
устройств
7. Подсоединение оборудования к системе
стока жидкости или к баку-хранилищу, для
того чтобы сбора использованной моющей
среды
8. Повторное использование моющей среды
или удаление ее в систему стока жидкости
46

47. Состав системы CIP

Охват форсункой поверхности
1 цикл
8 циклов
47

48. Заключение

Полуавтоматические и автоматические
системы очистки– комплексный вопрос,
который нельзя решить без досконального
знания
всех
аспектов
и
хорошего
сотрудничества всех членов группы проекта.
Ключевую роль здесь играют специалистыпроектанты и технологи, которые знают
проблематику процессов.
Правильное проектирование систем –
предпосылка успешной валидации очистки
48

49. Литература

Руководство
СТ-Н
42-4.0:2013
Лекарственные
средства.
Надлежащая
практика производства
Статья AN OVERVIEW OF CIP TECHNOLOGY,
Seiberling
Статья Increasing Plant Efficiency Through CIP,
BioPharm International, Simon Forder, John M.
Hyde
Авторский сайт www. cleaningvalidation.com
Cleaning
and
cleaning
validation:
A
biotechnology perspective, pub PDA, 1996
Лекция Системы CIP/SIP, Иржи Монинец,
GMProject
49