Клиническая фармакология прямых антикоагулянтов и тромболитических средств

1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ прямых антикоагулянтов и тромболитических средств.

Принципы современной
фармакотерапии
нарушений гемостаза
1

2.

Термином «гемостаз» обознача
ют все процессы, направленные 
на сохранение крови в 
сосудистом русле, 
предотвращение кровоточивости 
и восстановление кровотока при 
окклюзии (закупорке) сосуда 
тромбом.
2

3. Нормальное состояние крови - равновесие между тремя основными системами:

Нормальное состояние крови - 
равновесие между тремя 
основными системами:
- свертывающей;
- противосвертывающей;
- фибринолитической.
3

4. Гемостаз осуществляется

Гемостаз осуществляется
путем взаимодействия между тремя 
основными компонентами:
- стенкой кровеносных сосудов;
- клетками крови (в первую очередь - 
тромбоцитами);
- плазменными ферментными системами 
(свертывающей, фибринолитической, 
калликреин-кининовой).
4

5.

Три системы
гемостаза
 
Три причины
образования тромба
        
 Повреждение сосуда
Изменение состава крови
Образование фибрина
Свертывающая
Противосвертывающая
Фибринолитическая
 
 
Три этапа образования тромба
Адгезия и агрегация тромбоцитов
Образование тромбина
 
Образование фибрина
Три локализации тромбов
Артерии
Вены
Полости  сердца
Три исхода тромба
   Растворение
Организация
Распространение

6. ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МНОГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

Антитромботические средства
предназначены для предупреждения или
ограничения тромбообразования, а также
разрушения образовавшегося тромба
ИСПОЛЬЗУЮТСЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ МНОГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И
ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
6

7. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ТРОМБОЗА

_
–
–
–
–
–
–
–
–
–
ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ
ГИПЕРЛИПИДЕМИЯ
КУРЕНИЕ
ВЫСОКОЕ АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ
АТЕРОСКЛЕРОЗ
ПОВЫШЕНИЕ ВЯЗКОСТИ КРОВИ
ОЖИРЕНИЕ
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ИНФАРКТ МИОКАРДА
ИНСУЛЬТ ГОЛОВНОГО МОЗГА

8. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ

–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
ГИПОДИНАМИЯ
ИММОБИЛИЗАЦИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ
ОЖИРЕНИЕ
ВАРИКОЗНО РАСШИРЕННЫЕ ВЕНЫ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ
ХИРУРГИЧЕСКИЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА
ТРАВМЫ
БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ
КРОВОПОТЕРЯ
ПОЛИЦИТЕМИЯ И ДЕГИДРАТАЦИЯ

9.

10. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

АНТИАГРЕГАНТЫ
Ингибитоы циклооксигеназы.
Ацетилсалициловая кислота
Индобуфен
Сульфинпиразон (антуран)
Модуляторы системы
“аденилатциклаза-цАМФ”.
Эпопростенол
      Дипиридамол
Пентоксифиллин
Блокаторы гликопротеиновых
рецепторов IIb/IIIa.
Абциксимаб
Тирофибан
Эптифибатид
Блокаторы пуриновых
рецепторов.
Тиклопидин
Клопидогрел
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
I. Прямого действия.
Гепарин натрий
Лиотон 1000
Мазь гепариновая
Кальципарин
Фондапаринукс натрия
Низкомолекулярные гепарины:
Дельтапарин
Нардопаринн
Эноксапарин
Сулодексид (вессед Дуэ Ф)
Прямые ингибиторы тромбина
Гирудин
Лепирудин (рефлудан)
II. Непрямого действия.
Производные кумарина
Аценокумарол (синкумар)
Варфарин
Производные индандиона
Фениндион (фенилин)
ТРОМБОЛИТИКИ
Плазмин (фибринолизин)
Стрептокиназа
Урокиназа
Проурокиназа
Альтеплаза

11. Предтромботическое состояние (тромбофилия, гиперкоагуляция)

Предтромботическое состояние 
(тромбофилия, гиперкоагуляция) 
— состояние повышенной свертываемости крови, возникающее 
вследствие изменения одного или нескольких компонентов 
гемостаза — 
• тромбоцитов (тромбоцитоз, повышение функциональной 
активности тромбоцитов), 
• факторов свертывания крови (увеличение содержания 
протромбина, фибриногена), 
• факторов фибринолиза (снижение содержания плазминогена 
и его активаторов, повышение активности ингибиторов), 
• факторов сосудистой стенки (снижение синтеза 
простациклина, ослабление активности активаторов 
плазминогена).
11

12. АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

12

13. ГЕПАРИН- типичный представитель антикоагулянтов прямого действия. Выделен в 1916 году (J. MacLean) из печени, в связи с чем и получил свое название

ГЕПАРИН- типичный представитель 
ГЕПАРИН
антикоагулянтов прямого действия. 
Выделен в 1916 году (J. MacLean) из 
печени, в связи с чем и получил свое 
название. По химической природе 
является полисахаридом с 
молекулярной массой около 16000 
дальтон.
13

14. ФАРМАКОДИНАМИКА ГЕПАРИНА

• Механизм действия основан на связывании с 
антитромбином III, служащим физиологическим 
ингибитором активированных факторов 
свертывания крови: IХа, Ха, XIa, XIIa и тромбина. 
• Гепарин также обладает способностью подавлять 
агрегацию тромбоцитов, удлиняя время 
кровотечения. 
• Антикоагулянтное действие при однократном в/в 
введении развивается через несколько минут и 
продолжается до 4-5 часов.
• При п/к введении действие начинается через 2030 мин и продолжается 12 часов и больше в 
зависимости от дозы.
14

15. ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЕПАРИНА

• С белками плазмы крови связывается до 
95% гепарина.
• Не покидает сосудистое русло из-за 
сильной связи с белками плазмы крови.
• Не проникает через плаценту.
• Метаболизируется в печени с участием 
гепариназы.
• Выделяется с мочой, преимущественно в 
виде неактивных метаболитов. Период 
полувыведения колеблется в пределах от 
23 мин до 5 часов.
15

16. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА

лечение острого коронарного синдрома
профилактика и лечение венозных тромбозов, эмболии 
легочной артерии
профилактика эмболии у больных мерцательной 
аритмией
профилактика реокклюзии после тромболитической 
терапии
профилактика и лечение артерильных тромбозов и 
тромбоэмболий при заболеваниях периферических 
артерий
лечение диссеминированного внутрисосудистого 
свертывания
профилактика непроходимости сосудистых катетеров
создание искусственной гемофилии при 
экстракорпоральном кровообращении и эфферентной 
терапии 
16

17. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА

1. Введение осуществляется под контролем АЧТВ 
(Активированное частичное тромбопластиновое время)  с тем, чтобы 
через 6 часов после начала введения оно в 1,5-2,5 раза 
превышало контрольный (нормальный) показатель для 
лаборатории конкретного лечебного учреждения и затем 
стойко удерживалось на этом "терапевтическом" уровне.
2. Начальная доза: болюс 60-80 Ед/кг (но не более 5000 
ЕД), затем инфузия 12-18 Ед/кг/час (но не более 1250 
Ед/час или 30000 ЕД за сутки) и определение АЧТВ 
через 6 ч, по данным которого производится коррекция 
скорости инфузии препарата. 
Hirsh J. et al.The Six (2000) ACCP Guidelines for Antithrombotic 
17
Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis //  Chest. 
– 2001. – Vol.119. - №1 (Suppl).-Р.1S-2S.

18. Регулирование и подбор дозы нефракционированного гепарина (по Hirsh J. et al. Guide to anticogulant therapy: Heparin. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association // Cir

Регулирование и подбор дозы
нефракционированного гепарина 
гепарина
(по Hirsh J. et al. Guide to anticogulant 
therapy: Heparin. A statement for 
healthcare professionals from the 
American Heart Association //  
Circulation. – 2001. – Vol. 103.- № 19. - 
P. 2994-3018.)
18

19. СОГЛАСНО НАСТОЯЩИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ:

• не следует превышать дозы 5000 ЕД 
при болюсном введении и 250 ЕД/час 
при внутривенной инфузии
• не рекомендуется использовать с 
целью контроля гепаринотерапии 
определение времени свертываемости 
крови
19

20. Номограммы введения нефракционированного гепарина с использованием относительных и абсолютных значений АЧТВ

Номограммы введения 
нефракционированного гепарина 
с использованием относительных 
и абсолютных значений АЧТВ
(Оганов Р.Г. и соавт. Рекомендации по лечению
острого коронарного синдрома без стойкого
подъема сегмента ST на ЭКГ // Кардиология.
-2001.- № 10. - С. 1-23.)
(Hirsh J. et al.The Six (2000) ACCP Guidelines for
Antithrombotic Therapy for Prevention and
Treatment of Thrombosis // Chest. – 2001. – Vol.119.
20
- № 1 (Suppl).- Р.1S-2S.)

21.

Начальная доза 
80 Ед/кг болюс, затем 18 
Ед/кг/час инфузия
АЧТВ < 1,2 контрольной 
величины
80 Ед/кг болюс и увеличить 
скорость инфузии на 4 Ед/кг/час
АЧТВ от 1,2 до 1,5 
контрольной величины
40 ед/кг болюс и увеличить 
скорость инфузии на 2 Ед/кг/час
АЧТВ от 1,5 до 2,3 
контрольной величины
Без изменений 
АЧТВ от 2,3 до 3,0 
контрольной величины
Уменьшить скорость инфузии на 
2 Ед/кг/час
АЧТВ > 3,0 контрольной 
величины
Прекратить инфузию на 1 час, 
затем продолжить его, уменьшив 
скорость введения на 3 Ед/кг/час
21

22. Начальная доза 5000 ЕД в/в струйно (болюс), затем постоянная в/в инфузия, начальная скорость введения из расчета 30000 ЕД за 24 часа (концентрация 4

Начальная доза 5000 ЕД в/в струйно (болюс), затем 
постоянная в/в инфузия, начальная скорость введения из 
расчета 30000 ЕД за 24 часа (концентрация 40 ЕД/мл *). 
Первое определение АЧТВ - через 6 часов после болюса с 
последующей коррекцией скорости введения в соответствии с 
номограммой
АЧТВ (сек)
ПРЕКРАПОВТОРИТЬ  ТИТЬ 
БОЛЮС (ЕД) ИНФУЗИЮ
ИЗМЕНИТЬ 
СКОРОСТЬ 
ИНФУЗИИ 
(ДОЗУ), 
МЛ/ЧАС*
ВРЕМЯ 
СЛЕДУЮЩЕГО 
ИЗМЕРЕНИЯ 
АЧТВ
< 50
5000
0
+ 3 (+ 120)
6 час
50-59
0
0
+ 3 (+ 120)
6 час
60-65
0
0
0 (0)
24 часа
86-95
0
0
- 2 (- 80)
24 часа
96-120
0
30
- 2 (- 80)
6 час
> 120
0
60
- 4 (- 160)
6 час
22

23. ОСНОВНЫЕ НЕДОСТАТКИ НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА

ОСНОВНЫЕ НЕДОСТАТКИ 
НЕДОСТАТКИ
НЕФРАКЦИОНИРОВАННОГО ГЕПАРИНА
1. необходимость индивидуального подбора 
дозы под контролем АЧТВ и связанные с 
этим практические сложности
2. необходимость длительного (несколько 
суток) внутривенного введения
3. «реактивация» гиперкоагуляции после 
прекращения инфузии
4. возможность развития иммунной 
тромбоцитопении с парадоксальным 
повышением опасности тромбозов
23

24. НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ

24

25. ФРАКЦИОНИРОВАННЫЕ ИЛИ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ГЕПАРИНЫ (НМГ)

Средняя молекулярная масса  40008000 дальтон.
Механизм действия отличается от 
действия НФГ тем, что эти препараты 
обладают в большей степени 
активностью в отношении фактора Ха, 
но не в отношении тромбина.
25

26. В настоящее время используется около 10 препаратов НМГ. Наиболее известные и зарегистрированные в России:

В настоящее время используется около 10 
препаратов НМГ. Наиболее известные и 
зарегистрированные в России: 
• фраксипарин (надропарин)
• клексан (эноксапарин)
• фрагмин (дальтепарин).
26

27. ФРАКСИПАРИН (НАДРОПАРИН)

Форма выпуска: водный раствор для 
инъекций (2500 ЕД мг в 1 мл) в готовых к 
использованию шприцах по 0,3, 0,6, 1,0 
мл.
Фармакодинамика: После п/к введения 
пик действия наблюдается через 3, а 
длительность эффекта составляет около 
24 часов. 
Фармакокинетика: При подкожном 
введении биодоступность составляет 
98%. Период полувыведения около 3,5 
27
часов. 

28. КЛЕКСАН (ЭНОКСАПАРИН)

Форма выпуска: водный раствор для инъекций 
(100 мг в 1 мл) в готовых к использованию 
шприцах по 0,2, 0,4, 06, 0,8 и 1,0 мл.
Фармакодинамика: После в/в введения 
действие сохраняется в течение 6, после п/к 
введения пик действия наблюдается через 33,5, а длительность эффекта составляет около 
24 часов.
Фармакокинетика: При п/к введении быстро и 
практически полностью всасывается 
(биодоступность 95%). Период полувыведения 
около 4 часов, удлиняется при почечной 
недостаточности и у пожилых, но коррекции 
дозы в этих случаях не требуется. 
28

29. ФРАГМИН (ДАЛЬТЕПАРИН)

Форма выпуска: водный раствор для инъекций 
в ампулах (10000 МЕ в 1 мл) и в готовых к 
использованию шприцах по 0,2 мл, содержащих 
2500 МЕ или 5000 МЕ.
Фармакодинамика: После п/к введения 
действие сохраняется в течение 16 часов.
Фармакокинетика: При п/к введении быстро и 
практически полностью всасывается 
(биодоступность 87%). Период полувыведения 
около 2 часов, удлиняется при почечной 
недостаточности и у пожилых, но коррекции 
дозы в этих случаях не требуется. 
29

30. ОСНОВНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА НМГ

более предсказуемый терапевтический эффект
возможность расчета дозы с учетом массы тела 
больного
нет необходимости контроля за АЧТВ или 
мониторинга других показателей свертываемости
более высокая биодоступность при подкожном 
введении (примерно 90% против 30% для НФГ), 
что обеспечивает возможность подкожного 
введения и длительного применения (до 
нескольких месяцев)
большая «равномерность» терапевтического 
эффекта
отсутствие негативного влияния на профиль 
липидов крови и остеобласты, что особенно важно 
при длительной терапии 
30

31. ЛЕЧЕБНЫЕ ДОЗЫ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ ГЕПАРИНОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА ST НА ЭКГ

Обновленные рекомендации Всероссийского
научного общества кардиологов «Лечение
острого коронарного синдрома без подъема
сегмента ST на ЭКГ» 2003 года:
http://www.cardiosite.ru/
http://www.athero.ru/rusrecoms.htm
31

32.

Фрагмин (далтепарин) - п/к 120 МЕ/кг 
(максимально 10 000 МЕ) каждые 12 
час. 
Фраксипарин (надропарин)- в/в 
струйно (болюс) 86 МЕ/кг, сразу вслед 
за этим п/к 86 МЕ/кг каждые 12 час.
Клексан (эноксапарин) - п/к 100 МЕ/кг (1 
мг/кг) каждые 12 часов. Первой п/к 
инъекции может предшествовать в/в 
струйное введение (болюс) 30 мг 
препарата.
Длительность применения в течение 2-8 
суток.
32

33. СЛЕДУЕТ ПОМНИТЬ, ЧТО:

Низкомолекулярные гепарины не являются 
взаимозаменяемыми.
Каждый из них имеет уникальный спектр 
антитромботического действия и профиль 
клинической эффективности.
Нельзя переносить результаты, полученные с 
одним препаратом, на другой.
Особое внимание следует обращать на 
специфические инструкции по дозировке для 
каждого препарата, так как для выражения доз 
используются различные системы единиц
существуют различные дозировочные формы
33

34. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ЛЮБЫХ ГЕПАРИНОВ

геморрагический синдром любой этиологии
неконтролируемая тяжелая артериальная 
гипертензия
язвенная  болезнь или опухоль желудочнокишечного тракта с высоким риском развития 
кровотечения
инфекционный эндокардит
ретиноангиопатия
тромбоцитопения (менее 100*109/л)
заболевания, сопровождающиеся нарушениями 
процессов свертывания крови
гиперчувствительность к гепарину 
34

35. Взаимодействие

• Эффективность↑ , риск кровотечений: 
АСК, декстран, тетрациклин, 
фенилбутазон, ибупрофен, 
индометацин, варфарин 
• Эффективность ↓: сердечные 
гликозиды, антигистаминные 
препараты, этакриновая кислота
35

36. КЛАСС ПРЯМЫХ ИНГИБИТОРОВ ТРОМБИНА

• В противоположность гепарину 
антитромботическое действие прямых 
ингибиторов тромбина не зависит от 
присутствия в плазме крови 
антитромбина III.
• Прямые ингибиторы тромбина 
представлены следующими препаратами: 
гирудин, гирулог, тромбостоп, гируген и 
др.
36

37.

Появившиеся в последние годы препараты нового 
класса прямых антикоагулянтов, прямые 
ингибиторы тромбина, обладают некоторыми 
преимуществами в сравнении с гепарином, однако 
вопреки ожиданиям не оказывают существенного 
влияния на результаты тромболизиса и прогноз у 
пациентов с острым коронарным синдромом в 
сравнении с гепарином. Высокая стоимость 
существенно ограничивает их применение в 
клинике: 3-х дневный курс внутривенной терапии 
гирудином стоит более 1000 $ США.
37

38. ТРОМБОЛИТИКИ

ТРОМБОЛИТИКИ 
38

39. В отличие от антитромбоцитарных препаратов, прямых антикоагулянтов, действие которых направлено на предотвращение тромбообразования, ме

В отличие от антитромбоцитарных 
препаратов, прямых 
антикоагулянтов, действие которых 
направлено на предотвращение 
тромбообразования, механизм 
действия тромболитических 
средств заключается в 
растворении фибринового тромба. 
39

40. Классификация тромболитиков

Классификация тромболитиков
• Первое поколение : системные 
тромболитики (природные активаторы 
плазминогена) – стрептокиназа, урокиназа 
• Второе поколение : фибринспецифические 
тромболитики – ретеплаза, альтеплаза, 
рекомбинантная про- урокиназа  

41. Тромболитики

 Тромболитики
• 3-е поколение: усовершенствованные rt-RA  
(тенектеплаза, ретеплаза, ланотеплаза) 
удлиняют период полувыведения, 
обеспечивают доставку к тромбу            
• 4-е поколение: биосинтетические            
• 5-е поколение: композиция тромболитиков rt- 
RA + урокиназа + плазминоген

42. Действие тромболитиков и антикоагулянтов на факторы свёртывания крови:

Фармакиназа
Фондапаринукс
Ривороксабан
НФГ
Ха фактор
Альтеплаза
ІІа фактор
НМГ
Тенектеплаза

43. Идеальный тромболитик

Идеальный тромболитик
Быстро действующий         
Высокая эффективность в пределах 60-90 м.
Малое  количество побочных действий    
Простой механизм введения      
Простой режим дозирования  
Малый процент реокклюзий         
Благоприятный прогноз после введения 

44. Характеристика тромболитиков:

Название препарата
Характеристика
Фармакиназа
Эберкиназа
Стрептокиназа
Высокоочищенный фермент
штама b-гемолитического
стрептококка группы С
Урокиназа
Ферментом, активным
центром которого
является аминокислота
серин 
Альтеплаза
Рекомбинантний протеин
Тенектеплаза
Рекомбинантний протеин

45. Характеристика тромболитиков:

Название препарата
Период полувыведения
Фармакиназа
Эберкиназа
Стрептокиназа
23 мин.
23 мин.
23-29 мин.
Урокиназа
9-16 мин.
Альтеплаза
4-5 мин.
Тенектеплаза
24 +/-5,5 мин.

46. Характеристика тромболитиков:

Название препарата
Характеристика
Фармакиназа
Эберкиназа
Стрептокиназа
Введение- в/в инфузия 1500000
ЕД в течении 60 мин.1
флакон
Урокиназа
10 000 (100 000, 500 000; 1 000
000) МЕ +2мл воды для
иньекций или 50 мл 0,9%NaCl
или
0,5% глюкозы 
Альтеплаза
Введение-15мг-болюсно,
0,75мг/кг- в течении 30мин.,
0,5мг/кг-в течении 60 мин.2 флакона
Тенектеплаза
Введение- 0.5 мг/кг массы тела
однократно болюсно 

47. Характеристика тромболитиков:

Название препарата
эффективность
восстановления кровотока
через 90 мин. от  начала
терапии
Фармакиназа
Эберкиназа
Стрептокиназа
43-55%, а через 180 мин.- 90%
TIMI, ECS
Урокиназа
Клинически- отличия отсутствуют
Альтеплаза
70%, а через 180мин.- 90%
TIMI, ECS
Тенектеплаза
70%, а через 180 мин.- 90%
TIMI, ECS

48. Характеристика тромболитиков:

Название препарата
Риск развития
геморрагического инсульта
Фармакиназа
Эберкиназа
Стрептокиназа
+
Урокиназа
++
Альтеплаза
++
Тенектеплаза
++

49. ДЛЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИМЕНЯЮТ СЛЕДУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ:

1. альтеплазу 100 мг в/в в
течение двух часов
2. стрептокиназу 250 тыс. Ед
в/в в течение 30 минут,
затем продолжают в/в
введение со скоростью 100
49
тыс. Ед/ч в течение 24 часов

50. Альтеплаза

Наибольший риск внутричерепного крововизлияния
(Lancet 1990;27:121; Lancet1992;339:753;
N.Engl.J.Med1992;327:1; N.Engl.J.Med 1993;329:673)
Для поддержания проходимости коронарных артерий
необходимо срочное в/в введение гепарина, терапию
гепарином продолжают в течении 3-7 дней
летальность при использовании разных
тромболитиков, стрептокиназа, альтеплаза или
анистреплаза- одинаковая (результаты двух больших
иссследований — GISSI-2 (20891 больных) и ISSI-3
(41 229 больных)

51. Тенектеплаза

Найбольший риск внутричерепного
крововизлиянияв (Lancet 1990;27:121;
Lancet1992;339:753; N.Engl.J.Med1992;327:1;
N.Engl.J.Med 1993;329:673)
Для поддержания проходимости коронарных
артерий необходимо срочное в/в введение
гепарина, терапию гепарином продолжают в
течении 3-7 дней (инструкция Метализе,
приказ МЗО Украиниы №436 от 03.07.2006)
тромболитик, который используется на
догоспитальном этапе

52. Тактика при ТЛТ инсульта

53. Признаки геморрагической трансформации при лечении ТЛТ инсульта

Появление менингеального синдрома
Развитие общемозгового синдрома
Психомоторное возбуждение
Вегетативные расстройства ( гиперемия
лица, склер, повышение температуры тела)
Усиление неврологического дефицита
Появление локальных геморрагий(«улыбка
вампира»)

54. Признаки геморрагической трансформации

Появление менингеального синдрома
Развитие общемозгового синдрома
Психомоторное возбуждение
Вегетативные расстройства ( гиперемия
лица, склер, повышение температуры тела)
Усиление неврологического дефицита
Появление локальных геморрагий(«улыбка
вампира»)

55. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТРОМБОЛИЗИСА

Реперфузионные аритмии.
Кровотечение незначительное (из места 
пункции, изо рта, из носа).
Кровотечение тяжелое (желудочно-кишечное, 
внутричерепное). Частота кровотечений: 
желудочно-кишечные - 5%, внутричерепные - 
0,5-1,0%.
Лихорадка. Возникает у 5% больных. 
Артериальная гипотония. Возникает у 10-15% 
больных.
Сыпь. Возникает у 2-3% больных. 
55

56. АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Активное внутреннее кровотечение.
Подозрение на расслоение аорты.
Геморрагический инсульт любой
давности.
Инсульт или транзиторные
ишемические атаки в течение
последнего года.
56

57. ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Тяжелая неконтролируемая гипертензия: АД >
180/110.
Тяжелая постоянная гипертензия в анамнезе.
Черепномозговая травма или другие
внутримозговые заболевания.
Недавняя травма (2-4 недели) или хирургическая
операция (< 3 недели).
Пункция неприжимаемых сосудов.
Недавнее (2-4 недели) внутреннее кровотечение.
Для стрептокиназы: использование препарата в
прошлом или аллергические реакции
Геморрагический диатез или одновременный прием
антикоагулянтов (MHO > 2-3)
Беременность
Пептическая язва
57

58. Выбор тромболитика существенно не влияет на результаты лечения: нет различий в смертности при использовании тканевого активатора плазмин

Выбор тромболитика существенно 
не влияет на результаты лечения: 
нет различий в смертности при 
использовании тканевого 
активатора плазминогена, 
стрептокиназы или урокиназы. 
58

59. Показания для проведения ТЛТ при инфаркте миокарда

Если время от начала ангинозного приступа не 
превышает 12 часов, а на ЭКГ отмечается подъем 
сегмента ST ≥0,1 mV, как минимум в 2-х 
последовательных грудных отведениях или в 2-х 
отведениях от конечностей, или появляется 
блокада ЛНПГ. Введение тромболитиков 
оправдано в те же сроки при ЭКГ признаках 
истинного заднего ИМ (высокие зубцы R в правых
прекордиальных отведениях и депрессия 
сегмента ST в отведениях V1-V4 с направленным 
вверх зубцом T).
Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым
инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. 2007 г. ВНОК

60. ТЛТ через 12-24 часа после начала симптомов

-
-
Кардиогенный шок без
возможности проведения
реваскуляризационных процедур
Рефрактерная ишемия миокарда у
пациента с несомненным
инфарктом миокарда с подъемом
сегмента ST

61. Противопоказания для проведения ТЛТ

Абсолютные противопоказания к ТЛТ
 ранее перенесенный геморрагический инсульт или НМК 
неизвестной этиологии;
 ишемический инсульт, перенесенный в течение 
последних 3-х месяцев;
 опухоль мозга, первичная и метастатическая;
 подозрение на расслоение аорты;
 наличие признаков кровотечения или геморрагического 
диатеза (за исключением менструации);
 существенные закрытые травмы головы в последние 3 
месяца; 
изменение структуры мозговых сосудов, например, 
артерио-венозная мальформация, артериальные 
аневризмы
Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом
сегмента ST ЭКГ. 2007 г. ВНОК

62. Противопоказания для проведения ТЛТ

Относительные противопоказания:
 устойчивая, высокая, плохо контролируемая АГ в анамнезе;
 АГ - в момент госпитализации – АД сис. >180 мм рт.ст., диаст. >110 мм 
рт. ст);
 ишемический инсульт давностью более 3 месяцев;
 деменция или внутричерепная патология, не указанная в «абсолютных 
противопоказаниях»;
 травматичная или длительная (более 10 мин), сердечно-легочная 
реанимация или оперативное вмешательство, перенесенное в течение 
последних 3-х недель;
недавнее (в течение предыдущих 2-4-х недель) внутреннее  
кровотечение;
 пункция сосуда, не поддающегося прижатию;
 для стрептокиназы – введение стрептокиназы более 5 суток назад или 
известная аллергия на нее;
 беременность;
 обострение язвенной болезни;
 прием антикоагулянтов непрямого действия (чем выше МНО, тем выше 
риск кровотечения).

63. Идеальный тромболитический препарат

Идеальный
тромболитический
препарат
Быстрое начало действия
Высокая эффективность в пределах 60-90 мин с
улучшением кровотока (степень 3 по шкале
TIMI)
Низкая частота побочных эффектов (особенно
кровотечения и инсульта)
Низкая частота повторных окклюзий
Простота введения (болюс в сравнении с
длительной инфузией)
Простой режим дозирования
Хороший прогноз в долгосрочном периоде
Экономия ресурсов (финансовых, трудовых,
бюджетных)

64. Идеальный тромболитический препарат

Идеальный
тромболитический
препарат
Быстрое начало действия
Высокая эффективность в пределах 60-90 мин с
улучшением кровотока (степень 3 по шкале
TIMI)
Низкая частота побочных эффектов (особенно
кровотечения и инсульта)
Низкая частота повторных окклюзий
Простота введения (болюс в сравнении с
длительной инфузией)
Простой режим дозирования
Хороший прогноз в долгосрочном периоде
Экономия ресурсов (финансовых, трудовых,
бюджетных)

65. Тромболитические препараты-2008

Метализе
тенектеплаза
Единственный разовый болюс
Доказанная эквивалентность с альтеплазой (rtPA)
+ Улучшенный профиль безопасности
Актилизе
альтеплаза,
rt-PA
«Золотой стандарт» до 2000 года, лучшие 
результаты снижения летальности в период до 
5 лет после ИМ, болюс + инфузия 90 минут
Не антигенна, как и rt-PA. проходимость КА и 
Пуролаза 
рекомбинантная летальность = СК, при более высокой частоте 
ВЧК 
проурокиназа
Стрептокиназа
Уступает по результатам проходимости КА и 
летальности, антигенен, нельзя назначать 
повторно, доступен по цене

66. Какие факторы наиболее важны при выборе дозы тромболитика?

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Тип инфаркта миокарда
Возраст пациента
Пол пациента
Время от начала клинической
симптоматики
Масса тела пациента
Клиренс креатинина

67. Тенектеплаза (Метализе™)

“N”
Y
Asn на
Thr в 103
Gln на
Asn в 117
дисульфидные связи
“K”
Y
“T”
Тенектеплаза
(Метализе™)
Ala-Ala-Ala-Ala
на Lys-His-Arg-Arg
между 296 и 299
Активный сайт 478
COOH
Y
NH2
сайты гликозилирования
448
Более выражена
фибриноспецифичность по
сравнению с альтеплазой
Более длительный период
нахождения в плазме, чем у
альтеплазы (20 мин и 4-6 мин)
±0,5 мг/кг однократный болюс
Устойчивость к ИАП-1 !

68. Проведение тромболизиса на догоспитальном этапе сокращает время от появления симптомов до начала лечения

На 47
минут
меньше

69. ASSENT-2: оценка безопасности и эффективности применения тенектеплазы при остром инфаркте миокарда

Рандомизированное сравнение тенектеплазы
при однократном болюсном введении (от 30
до 50 мг с коррекцией по массе тела) и
альтеплазы при ускоренном введении у 16
949 пациентов с острым инфарктом миокарда
30-дневная смертность не изменилась при
применении тенектеплазы по сравнению с
альтеплазой
Однако применение тенектеплазы
сопровождалось выраженными
преимуществами в отношении безопасности
ASSENT-2 Investigators, Lancet 1999

70. «Прерванный инфаркт миокарда»

Aborted myocardial infarction
Прерванный инфаркт миокарда – полное
отсутствие или незначительная зона
некроза миокарда после ишемии
1.
прекращение подъема сегмента ST и последующий
за терапией возврат его вниз до < 50% от его
исходного уровня на первичной ЭКГ
2.
концентрация креатинфосфокиназы (КФК) к концу
1-х суток
не превышает более чем в 2 раза ее верхнюю норму

71. Алгоритм проведения тромболизиса на догоспитальном этапе

Убедитесь в том, что от начала симптомов прошло не
более 6 часов:
Метализе® официально разрешен к применению при
остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST
или внезапно возникшей блокадой левой ножки пучка
Гиса
Убедитесь в правильности поставленного диагноза:
Для подтверждения диагноза достаточно выполнения
стандартной 12-канальной ЭКГ, которую
интерпретируют на месте или передают по телефону в
клинику для консультации со специалистом и
принятия решения о ТЛТ с помощью Метализе ®
Убедитесь в отсутствии у больного абсолютных
противопоказаний к тромболизису при ИМ

72. Методика введения Метализе

Требуемая доза должна вводиться однократно,
внутривенно, в виде болюса, в течение 5-10 секунд
Для применения МЕТАЛИЗЕ® может быть использован
ранее установленный венозный катетер, но только в случае,
если он заполнялся 0,9% раствором натрия хлорида
Если использовался венозный катетер, то после
введения МЕТАЛИЗЕ® он должна быть хорошо
промыт (в целях полной и своевременной доставки
препарата в кровь)
МЕТАЛИЗЕ® не совместима с раствором глюкозы, и не
должна применяться с помощью капельницы, содержащей
глюкозу
Какие-либо другие лекарственные препараты добавляться в
инъекционный раствор или в магистраль для инфузий не
должны

73. Антитромботическая стратегия после тромболизиса

1.
2.
3.
Антитромботическая
стратегия
после тромболизиса
Аспирин – нагрузочная доза 165325 мг, затем по 75-150 мг/сут
неопределенно долго
Клопидогрел – нагрузочная доза
300 мг (75 мг у пациентов старше
75 лет), затем по 75 мг/сут первые
4 недели
Блокаторы ГП IIb/IIIa – только при
инвазивной стратегии лечения

74. Антитромботическая стратегия после тромболизиса (2)

-
-
-
Антитромботическая
стратегия
после
тромболизиса
(2)
НФГ - В/в болюс 60 МЕ/кг (не более 4000 МЕ), далее 
инфузия со скоростью 12 МЕ/кг/ч (не более 1000 МЕ/ч). Подбор 
дозы под контролем АЧТВ (в 1,5-2 раза выше нормы). АЧТВ 
определять через 3, 6, 12 и 24 ч от начала терапиии. Через 6 
часов после каждого изменения дозы.  Длительность инфузии 
24-48 часов
Эноксапарин - В/в болюс 30 мг, далее п/к в дозе 1 мг/кг 2 
раза в сутки до 8-го дня болезни. Первые 2 дозы для п/к 
введения не должны превышать 100 мг. У лиц старше 75 лет 
начальная в\в доза не вводится. Поддерживающая 
уменьшается до 0,75 мг/кг (первые 2 дозы не должны 
превышать 75 мг). При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин 
препарат вводится п/к в дозе 1 мг/кг один раз в сутки.
Фондапаринукс – В/в болюс 2,5 мг; со вторых суток под 
кожу живота в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки до 8-го дня болезни
.

75. ASSENT-3 исследование с целью сравнения нефракционированного гепарина и низкомолекулярного гепарина в комбинации с фибринолизисом

Проспективное рандомизированное многоцентровое
исследование, 6 095 пациентов с острым инфарктом
миокарда были рандомизированы для одной из трех
открытых схем:
Полная доза тенектеплазы в сочетании с
низкомолекулярным гепарином (эноксапарин) в
течение максимум 7 дней (n=2 040)
Половина дозы тенектеплазы в сочетании с
дозированным по весу низкодозовым
нефракционированным гепарином и 12-часовая
инфузия абсиксимаба (n=2 017)
Полная доза тенектеплазы в сочетании с
дозированным по весу нефракционированным
гепарином в течение 48 часов (n=2 038).

76. ASSENT-3: основные выводы в отношении эноксапарина

Комбинация тенектеплазы при однократном болюсном
введении и эноксапарина снижает частоту ишемических
осложнений при ОИМ по сравнению с
нефракционированными гепаринами.
Комбинация ТНК плюс эноксапарин удобна в
применении, при этом нет необходимости следить за
свертываемостью крови.
Исследование ASSENT-3 подтвердило, что эноксапарин
может быть полезным в дополнение к тромболитической
терапии.
Однако исследование ASSENT-3 PLUS показало, что
эноксапарин может вызывать нежелательные эффекты у
пожилых (повышается риск фатальных кровотечений).

77. РАННИЙ Тромболизис = Сохранение жизни!

a
et
m
se
y
l
Вероятнее всего в обозримом будущем
большинство пациентов будут получать реперфузию быстрым
фибринолизисом, скорее, чем мы произведем драматические
изменения в системе и методах лечения наших пациентов.
Allan M. Ross, 2006
“Эффективное и своевременное использование какого либо
реперфузионного метода терапии более важно,
чем выбор самого метода терапии”
ACC/AHA guidelines 2004