Иммунопатогенез. Принципы лечения и профилактики коронавирусной инфекции. Группы риска коронавирусной инфекции (COVID-19)

1. Иммунопатогенез. Современные принципы лечения и профилактики коронавирусной инфекции. Группы риска коронавирусной

инфекции(COVID-19)
Костинов М.П.
проф. кафедры эпидемиологии и современных технологий
вакцинации ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.
Сеченова» Минздрава РФ (Сеченовский Университет)
2020 г.

2. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

• Патогенез новой коронавирусной инфекции изучен
недостаточно.
• Данные о длительности и напряженности иммунитета в
отношении 2019-nCoV в настоящее время отсутствуют.
• Иммунитет при инфекциях, вызванных другими
представителями семейства коронавирусов, не стойкий
и возможно повторное заражение.
2

3. Иммунопатогенез

В настоящее время нет однозначных данных о специфической роли
адаптивного или врожденного иммунитета у пациентов с COVID-19.
• Существует вероятность, что определение исключительно гуморального
иммунитета (антитела против SARS-CoV-2) приводит к недооценке клеточных
иммунных ответов против SARS-CoV-2. Возможно, что фактическая частота
SARS-CoV-2 намного выше, чем наблюдаемое количество клинически и
серологически подтвержденных случаев COVID-19, так как иммунитет
против инфекции может быть обусловлен клеточными, а не (или не только)
гуморальными иммунными реакциями. Моделирование на животных
позволяет предположить, что эффективность опосредованных Тлимфоцитами иммунных ответов имеет ключевое значение для контроля
инфекций, вызванных MERS-CoV и SARS-CoV. Данные работы также нашли
подтверждение в обсервационных исследованиях у людей, которые
позволяют предположить, что MERS-CoV-специфические Т-клеточные ответы
являются сильным предиктором клинического исхода у пациентов.
Zhao J, et al.. Immunity. 2016;44(6):1379–1391. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.05.006. Coleman CM,, et al. J Virol. 2017;91(1).
3
DOI: 10.1128/jvi.01825-16
.

4. Иммунопатогенез

Тот факт, что у инфицированных SARS-CoV-2
пациентов, госпитализированных со среднетяжелым и
тяжелым течением заболевания, часто выявляют
лимфопению, дает возможность предположить, что
клеточные иммунные ответы у них могут быть
подавлены. Недавние исследования показали, что
уровни CD4 + T-клеток, CD8 + T-клеток и NK-клеток у
пациентов с тяжелым течением COVID-19 были ниже,
чем у больных с легким течением инфекции, что
позволяет предположить у пациентов с тяжелой формой
заболевания наличие значительной иммуносупрессии.
Wang D, Hu B, Hu C, et al.. JAMA. 2020. DOI: 10.1001/jama.2020.1585.
Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Allergy. 2020. DOI: 10.1111/all.14238.
Wan SX, Yi QJ, Fan SB, et al.. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021832v1. [published online ahead of print Feb 12,
4
2020]. DOI: 10.1101/2020.02.10.20021832

5. Иммунопатогенез

Также следует учитывать, что большую часть пациентов с
тяжелым течением составляют пожилые люди, чья иммунная
система имеет свои возрастные особенности, в том числе:
выраженное
снижение
количества
Т-лимфоцитов,
CD4+лимфоцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, NK-клеток,
снижение функциональной активности макрофагов, нейтрофилов,
а также способности вырабатывать антитела в ответ на
чужеродный антиген. С возрастом снижается способность тканей и
клеток к регенерации, что отражается на поддержании
численности короткоживущих популяций иммунокомпетентных
клеток (гранулоцитов, Т- и В-лимфоцитов и др.), происходит
прогрессивное угнетение Т-клеточного звена иммунной системы в
следствии возрастной инволюции тимуса.
5

6. Иммунопатогенез

В этом контексте становится вероятным, что после заражения
SARS-CoV-2 своего рода «гонка» решает ход дальнейших
событий. Либо организм, по средством иммунного ответа, быстро
справляется с SARS-CoV-2 – в лучшем случае без каких-либо
клинических признаков инфекции (или в легкой форме) – либо
вирус вызывает состояние иммуносупрессии, ослабляя, а иногда и
подавляя защиту хозяина. В этом контексте начальная доза
вирусного агента, приводящая к инфицированию, может оказать
решающее влияние на все последующие события. Небольшая
вирусная нагрузка SARS-CoV-2 должна иметь больше шансов
адекватно стимулировать защитный иммунный ответ, чем
высокая, хотя дополнительные факторы, такие как состояние
иммунной системы индивидуума и возможное предшествующее
воздействие других частично перекрестно-реактивных CoV, могут
влиять на результат противостояния между вирусной
репликацией и иммунным ответом.
Raoult D, et al. Cell Stress. 20206 Mar 2

7. Иммунопатогенез

• В ответ на проникновение вируса в организм запускаются как
специфические, так и неспецифические механизмы иммунной
защиты. Эндогенный белок, синтезируемый вирусом в
инфицированных клетках, может активировать вирусспецифические CD8+ T-клетки, способствуя их пролиферации и
дифференцировке, усиливая цитотоксичность. CD4 + T-клетки
также могут дифференцироваться в различные типы Th и
участвовать
в
процессах
гуморального
иммунного
ответа. Кроме того, антитела, продуцируемые В-лимфоцитами,
могут специфически нейтрализовать вирус для блокирования
инфекции. Тем не менее, существует определенный срок для
нейтрализации вирусов с помощью специфических иммунных
реакций, активация которых обычно достигается через 96 часов
после заражения вирусом.
Hamada H,, et al. J Immunol, 2013, 190 (1): 296-306. DOI: 10.4049/ jimmunol.1200571 Zhou YG,, et al. Biorxiv, 2020 [2020-02-24].
[published online ahead of print Feb 20, 2020]. DOI: 10.1101/ 2020.02.12.945576. Braciale TJ, ,, et al.. Nat Rev Immunol, 2012, 12 (4): 2957 DOI:
305. DOI: 10.1038/nri3166. Waffarn EE, ,, et al. Protective B cell responses to flu-no fluke! J Immunol, 2011, 186 (7): 3823-3829.
10.4049 jimmunol.1002090.

8. Иммунопатогенез

В отличие от специфических иммунных реакций,
неспецифические иммунные реакции могут возникать
сразу после заражения. Клетки, участвующие в этой
реакции, такие как макрофаги, естественные клеткикиллеры и γδT-клетки, могут напрямую распознавать
вирусы через TLR . С одной стороны, выделяя большое
количество активных медиаторов, они вызывают
вторичное повреждение в том числе и здоровых
тканей. С другой стороны, они могут ограничивать
роль вируса путем очистки от некротических клеток,
активации системы свертывания и фибробластов
Akira S, Uematsu S, Takeuchi O.. Cell, 2006, 124 (4): 783-801. DOI: 10.1016/j.cell.2006.02.015. Hashimoto Yet al. J Immunol, 2007, 178
(4): 2448-2457. DOI: 10.4049/jimmunol.178.4.2448.
Betakova T, et al. Curr Pharm Des, 2017, 23 (18): 2616-2622. DOI:
10.2174/1381612823666170316123736. Iwasaki A, Pillai PS.. Nat Rev Immunol, 2014, 14 (5): 315-328. DOI: 10.1038/nri3665. 8

9. Иммунопатогенез

В процессе противодействия вирусным инфекциям
специфические и неспецифические иммунные
реакции влияют и тесно взаимодействуют друг с
другом. Если организм, в силу каких-то причин, не
может
выработать
достаточно
сильный
специфический иммунный ответ для эффективного
удаления вируса, организм будет постоянно усиливать
неспецифический
воспалительный
ответ
для
неэффективного удаления вируса, что может усугубить
инфекцию и привести к увеличению площади
повреждения ткани. Ишемическая гипоксия и даже
некроз со временем приведут к неконтролируемому
воспалительному ответу и вызовут цитокиновый
9
шторм
Braciale TJ еt fl. Nat Rev Immunol, 2012, 12 (4): 295-305. DOI: 10.1038/nri3166.

10.

Цитокиновый шторм является важным фактором,
влияющим на исход COVID-19
Синдром цитокинового шторма - это феномен, при котором иммунная
система не регулируется резким увеличением провоспалительных
цитокинов после стимуляции организма микроорганизмами или
лекарственными средствами. При нормальных условиях уровни
провоспалительных цитокинов и противовоспалительных цитокинов в
организме остаются относительно сбалансированными. Когда вирус
проникает в организм, он может ненормально активироваться,
включая дендритные клетки, макрофаги, лимфоциты и естественные
клетки-киллеры и др. иммунные клетки. Эти клетки выделяют
большое количество цитокинов, среди которых провоспалительные
цитокины могут обмануть больше иммунных клеток, чтобы
сформировать цикл положительной обратной связи. Когда цитокины в
организме достигают определенного порога, может быть вызван
шторм цитокинов. Пациенты проявлялись в виде лихорадки, головной
боли, усталости и т. Д., А также диффузной внутрисосудистой
коагуляции, шока, MOF и даже смерти. Переход от легкой к тяжелой
степени у пациентов с COVID-19 может быть вызван цитокиновым
штормом.
10

11.

Цитокиновый шторм - исход COVID-19
Новый коронавирус распознает ангиотензинпревращающий фермент
2 через белок шипов, он заражает организм. Может реплицироваться
в больших количествах , тем самым быстро активируя CD4 + T-клетки,
заставляя их пролиферировать и дифференцироваться в клетки Th1 и
секретировать
IL-6,
гамма-интерферон,
гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и другие
провоспалительные свойства цитокины. Среди них GM-CSF может
активировать моноциты для дальнейшего высвобождения IL-6 и
других факторов, что приводит к образованию цитокиновой бури,
которая заставляет пациентов развить ARDS, MOF и даже
умереть. Следовательно, IL-6 и GM-CSF, высвобождаемые Т-
лимфоцитами и моноцитами, могут быть ключевым
звеном вызванного COVID-19 шторма цитокинов. А участие
моноцитов как неспецифических иммунных клеток предполагает, что
механизм, вызывающий COVID-19, запускающий цитокиновый шторм,
может быть тесно связан с разрушением баланса специфических и
неспецифических механизмов защиты организма.
11
Shimabukuro-Vornhagen A, et al.. J Immunother Cancer, 2018, 6 (1): 56. DOI: 10.1186/s40425-018-0343-9.

12. Стандартное определение случая заболевания COVID-19

Подозрительный на COVID-19 случай
- наличие клинических проявлений ОРИ, бронхита,
пневмонии, ОРДС, сепсиса в сочетании со следующими
данными эпидемиологического анамнеза:
- возвращение из зарубежной поездки за 14 дней до
появления симптомов;
- наличие тесных контактов за последние 14 дней с
лицами, находящимися под наблюдением по инфекции,
вызванной новым коронавирусом SARS-CoV-2, которые в
последующем заболели;
- наличие тесных контактов за последние 14 дней с
лицами, у которых лабораторно подтвержден диагноз
12
COVID-19.

13. Стандартное определение случая заболевания COVID-19

Подтвержденный случай COVID-19
Положительный
результат
лабораторного
исследования на наличие РНК SARS-CoV-2
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
вне зависимости от клинических проявлений.
13

14.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРОНАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ
Инкубационный период составляет от 2 до 14 суток в
среднем 5-7 суток. .
Для новой COVID-19, характерно наличие клинических
симптомов ОРВИ:
-повышение температуры тела (>90%);
-кашель (сухой или со скудной мокроты)в 80 % случаев;
-одышка (55%);
-миалгии и утомляемость (44%);
-ощущение заложенности в грудной клетке (>20%),
Наиболее тяжелая одышка развивается к 6-8-му дню от
момента заражения. Также установлено, что среди первых симптомов
могут быть миалгия (11%), спутанность сознания (9%), головные боли (8%),
кровохарканье (5%), диарея (3%), тошнота, рвота, сердцебиение. Данные
симптомы в дебюте инфекции могут наблюдаться в отсутствии повышения
14
температуры тела.

15.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРОНАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ
Клинические варианты и проявления COVID-19:
1. Острая респираторная вирусная инфекция легкого
течения.
2. Пневмония без дыхательной недостаточности.
3. Пневмония с ОДН.
4. ОРДС.
5. Сепсис.
6. Септический (инфекционно-токсический) шок.
Гипоксемия (снижение SpO2 менее 88%) развивается более
чем у 30% пациентов.
15

16.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРОНАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ
Различают легкие, средние и тяжелые формы
инфекции:COVID-19
Средний возраст пациентов у пациентов в провинции
Ухань составлял около 41 года, наиболее тяжелые формы
развивались у пациентов пожилого возраста (60 и более
лет).
Среди больных отмечены частые сопутствующие
заболевания: сахарный диабет (20%), артериальная
гипертензия (15%) и другие ССЗ (15%).
16

17.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ КОРОНАВИРУСНОЙ
ИНФЕКЦИИ
Тяжелые формы COVID-19 инфекции:
25% подтвержденных случаев заболевания,
были классифицированы как тяжелые (16% тяжелых
больных, 5% в критическом состоянии и 4% умерших).
При
тяжелом
течении
наблюдаются
быстро
прогрессирующее заболевание нижних дыхательных
путей, пневмония, ОДН, ОРДС, сепсис и септический шок. В
г. Ухань практически у всех пациентов с тяжелым течением
заболевания
развивается
прогрессирующая
ОДН:
пневмония диагностируется у 100% больных, а ОРДС –
более чем у 90% больных.
17

18. «Серебряный возраст» - старение иммунной системы

«Серебряный возраст» старение иммунной системы

19. План

• Дефекты в иммунной системы при
старении
• Воспаление и старение, клинические
проявления
• Пневмококк и старший возраст
• Иммунный ответ на пневмококковые
вакцины у лиц старшего возраста
• Настоящие и будущие перспективы к
долголетию

20. Возраст и различные звенья иммунной системы

беременн
ость
Адаптировано Male D, Brostoff J, Roth D, et al. Immunology 8th Edition Philadelphia, PA: Mosby Elsevier; 2012 , p. 482 eBook

21. Старение и функция тимуса

Молод
ые
ГС
Тимус
SPтимоцит
ы
К
Распределение CD4 + Т клеток на по экспрессии
CD45RA+ и CCR7 :
N – наивные; CM - центральной памяти; EM эффекторы памяти; EMRA - эффекторы памяти
RA
Перифе
рия Памят
Наивн
ые
и
Успешн
ый
тимопо
эз
Стары
еГС
К
Дефект
ный
тимопо
эз
SPтимоцит
ы
Donald B. Palmer The Effect of Age on Thymic Function Front. Immunol., 07 October 2013

22. Клеточные поломки в стареющих клетках

Figure 1
Клеточные поломки в стареющих
клетках
Нарушения
клет. цикла
СФСвСт - секреторный фенотип,
связанный со старением
Cell Systems 2015 1, 180-186DOI: (10.1016/j.cels.2015.09.002)
Ran Zhang, Hou-Zao Chen, De-Pei Liu Cell Systems Volume 1, Issue 3, Pages 180-186 (September 2015) DOI: 10.1016/j.cels.2015.09.002

23. Изменение CD8+ Т-лимфоцитов при длительной антигенной стимуляции

Функциональные различия
между наивными и поздними
CD4+
T-клетками памяти
Наивн
ые
CD4+
Поздни
епамяти
↑↑↑
Способность к
пролиферации
↓↓
↑↑↑
Активность теломеразы
↓↓
↑↑
TCR рестрикция
-
↑↑↑
IL-2 продукция и ответ
↓↓
–
Ответ на IL-15
↑↑
↑↑↑
Экспрессия CD28
↓↓
–
NKR
↑↑
↑↑
Продукция IFN-γ
↑↑↑
–
Цитотоксичность
(перфорин и гранзим)
↑↑
Изменение CD8+ Т-лимфоцитов
при длительной антигенной
стимуляции
Ранняя
дифференци
ровка
Промежуточня
а
дифференциро
вка
Олигоклональнос
ть
CD28 null
NKR экспрессия
Пролиферация
TCR
гипореспонсивнос
ть
Терминальная
Полифункционал
дифференцировка илиьность
старение
Усиление
функций
(TCR+
независимых)
Перепрограммирование CD8 T клеток в
NK-подобные T- клетки при старении
Yu //Epidemiol Health. 2014; 36: e2014005
Pereira and Akbar. // Front Immunol.
2016; 7: 445

24. Старение Т-клеток человека при воздействии персистентной вирусной CMV-инфекции

Старение Т-клеток человека при
воздействии персистентной вирусной CMVинфекции
Влияние инфекции CMV на главные
лимфоидные субпопуляции в
периферической крови
Характерные особенности у
CMV-серопозитивных доноров
CD8+ Т
клетки
Увеличены приблизительно на 40%
CD4+ Тклетки
Мало изменены по количеству:
накопление клеток эффекторов
памяти
Отношение
инвертировано у ~ 15% лиц
CD4:CD8
увеличено количество V 2 Тклетки
+CD28- Т-клеток, которые распознают
Экспансия CD4негаивных
клеток
взятые у той же особи эндотелиальные клетки
увеличена доля клеток
NK клетки
CD94/NKG2C
Moss//Curr. Opin. Immunol. 2010,
22:529–534
Fülöp // Front Immunol. 2013; 4: 271

25. Последствия старения В-лимфоцитов для иммунного ответа

• Плохие IgG-ответы на белковые
антигены
• Плохие IgG-ответы на большую
часть полисахаридных
антигенов
• Уменьшение разнообразия IgGантител
• Ограниченное разнообразие
репертуара IgG
Уровни антительного ответа на
вакцинацию против сезонного гриппа
HI – ингибиция гемагглютинации
Frasca//Ageing Res Rev. 2011; 10(3): 330–335

26. Старение иммунной системы слизистых ЖКТ (GALT)

Анаэробы:
Fusobacteria,
Clostridia,
Eubacteria
Бактероиды и
бифидобактерии
sIgA+ B-кл
старые
молодые
Абсолютное количество
секреторных ИгА не изменено, их
качество изменяется
Kohtaro Fujihashi, Hiroshi Kiyono Mucosal immunosenescence: new
developments and vaccines to control infectious diseases Trends in

27.

Старение и гормональный статус
человека
MacNee et. al. //European Respiratory
Journal 2014 44: 1332-1352

28. План

• Дефекты в иммунной системы при
старении
• Воспаление и старение, клинические
проявления
• Пневмококк и старший возраст
• Иммунный ответ на пневмококковые
вакцины у лиц старшего возраста
• Настоящие и будущие перспективы к
долголетию

29. Старение и воспаление

Хронические
воспалительные
процессы,
аутоиммунитет
Кардинальная
особенность
иммунного старения:
Ослабление
способности
отвечать на новые
антигены
Укорочение
ответов памяти
Большая
склонность к
аутоиммунным
Нарушение иммунного надзора
ответам
Повышение чувствительности к инфекциям
Опухоли
Непрекращающеес
я низкоактивное
Клеточное
старение
потеря способности клеток к
делению (предел Хейфлика)
снижение интенсивности
энергообмена, замедление
синтеза РНК и белков
понижение эффективности
репарации
ДНК
и накопление
Goronzy
// Nat
Immunol. 2013 May;
мутаций 14(5): 428–436.
Провоспалительные
цитокины
INFLAMM- AGING
de Araújo// Disclosures

30.

Старение и заболеваемость
Возрастная
динамика
заболеваемости
MacNee et. al. //European Respiratory
Journal 2014 44: 1332-1352

31. План

• Дефекты в иммунной системы при
старении
• Воспаление и старение, клинические
проявления
• Пневмококк и старший возраст
• Иммунный ответ на пневмококковые
вакцины у лиц старшего возраста
• Настоящие и будущие перспективы к
долголетию

32. INFLAMMAGING (старение и воспаление) и чувствительность к пневмококковой пневмонии

Старение клеток – главный фактор усиления
провоспалительного состояния в легких,
ассоциированного с ХОБЛ, основного фактора
риска пневмококковой пневмонии
• В легких старых мышей и пожилых лиц
повышены экспрессия NFkB, концентрация
TNFa и увеличено количество нейтрофилов.
• Повышение концентрации TNFa
ассоциировано в частотой внебольничных
пневмоний у лиц в возрасте 70-80 лет.
• При п/к введении молодым мышам TNFa в
течение 5 дней интраназальное введение
Str. Pneumoniae приводило к увеличению
этих бактерий в легких в 100 раз, а в
циркуляции - в 10 раз, по сравнению с
контрольными животными, получавшими
физиологический раствор.
Academic Press; 1 edition (May

33. Развитие альвеолярных макрофагов и их состав на протяжении жизни

Morales-Nebreda et al.//Eur Respir Rev 2015; 24: 505–509

34.

Возраст и пневмококковая инфекция
Соотношение пневмококковой колонизации и инфекции в разных
возрастных группах
Дети
Взрослые
Старые
Пневмококковая колонизация
Пневмококковые заболевания
Естественные антитела к КПС
Функция естественных АТ к КПС
Adle//Clin Vaccine Immunol. 2017; 24(6): e00004-17

35. План

• Дефекты в иммунной системы при
старении
• Воспаление и старение, клинические
проявления
• Пневмококк и старший возраст
• Иммунный ответ на пневмококковые
вакцины у лиц старшего возраста
• Настоящие и будущие перспективы к
долголетию

36. Иммуногенность ПКВ13 по сравнению с ППВ23 при ревакцинации через 3,5−4 года Клиническое исследование

когорта
1 вакцинация
ПКВ13
(n=417)
2 вакцинация
ПКВ13
(n=108)
ППВ23
(n=108)
Когорта 1
> 65 лет
ППВ23
(n=414)
ППВ23
(n=189)
Дизайн: Фаза 3, рандомизированное, с активным контролем,
модифицированное двойное слепое
Группа привитых: Взрослые 50–64 лет, ранее не привитые ППВ23
1. EMA Oct 2011: European public assessment report (EPAR) for PCV13 (First published in May 2009, last updated in October 2011). EMA/562289/2011
http://www.ema.europa.eu/home

37. Оценка клинических эффектов вакцинации у больных ХОБЛ через 4 года после иммунизации против пневмококковой инфекции с

использованием различных схем
112 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 80 лет, с легким, среднетяжелым, тяжелым и крайне
тяжелым течением ХОБЛ.
Через 4 года после вакцинации в группе пациентов,
вакцинированных по схеме ПКВ13/ППВ23
Число курсов
Частота обострений
Частота
антибактериальных
ХОБЛ
госпитализаций
химиопрепаратов
На 50%
На 47,8%
На 87,5%
Пациентам с ХОБЛ показано введение в комплекс базисной терапии
первоначальной вакцинации ПКВ13 с последующим введением
бустер-дозы ППВ231.
1.
Протасов А.Д., Жестков А.В., Костинов М.П. и др. Анализ отдаленных результатов эффективности и формирования адаптивного иммунитета при
применении разных препаратов и схем вакцинации против пневмококковой инфекции у больных с хронической обструктивной болезнью
легких. Терапевтический архив. 2017. Т. 89. № 12-2. С. 165-174.

38. Эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции ПКВ13 (взрослых 65 лет и старше, n=2034)

На 73% ниже риск госпитализаций по
поводу внебольничных пневмоний у
вакцинированных ПКВ13 по сравнению с не
вакцинированными
John M McLaughlin et. al Effectiveness of 13-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Against
Hospitalization for Community-Acquired Pneumonia in Older US Adults: A Test-Negative Design Clinical

39. План

• Дефекты в иммунной системы при
старении
• Воспаление и старение, клинические
проявления
• Пневмококк и старший возраст
• Иммунный ответ на пневмококковые
вакцины у лиц старшего возраста
• Настоящие и будущие перспективы к
долголетию

40. Разрабатываемые стратегии противодействия иммунному старению и профилактике инфекций

• Иммуноаблативная терапия с пересадкой аутологичных ПГСК
(индуцированных ex vivo) и эктопической пересадкой тимического
эпителия (индуцированного ex vivo)
• Восстановление микроокружающей среды первичных и вторичных
лимфоидных органов, используя факторы роста, гормоны и
цитокины.
• Предполагают, что истощение популяции MDSC или ингибиция их
функции могут улучшить иммунитет у пожилых, включая ответ на
вакцины, инфекции и рак
• Метаболическая коррекция (Zn, Se, 3ЖК, ретиноиды, 1,25диоксихолекациферол, В9 – фолиевая кислота, пробиотики,
пребиотики).
• Терапия IL-7
• Профилактическая вакцинация против CMV и применение лечебной
вакцины для коррекции развивающихся нарушений в иммунной
системе
• Вакцинация против всех вакциноуправляемых инфекций
Pierre Olivier Lang, Sheila Govind, and Richard Aspinall Reversing T cell immunosenescence: why, who, and how Age (Dordr). 2013
Jun; 35(3): 609–620. doi: 10.1007/s11357-012-9393-y PMCID: PMC3636382

41.

ГУППЫ РИСКА ПРИ COVID-19
аутоиммунными заболеваниями
(сахарным диабетом, ревматологическими и др.)
Онкозаболеваниями
при иммунодефицитах
Бронхолегочными заболеваниями
заболеванием почек, ССЗ
поражением ЦНС
аллергическими заболеваниями
Получавших иммуносупрессивные препараты
гематопоэтическими заболеваниями
ЛОР-патологией и др. патологии
Лица находящиеся на карантине и их окружение
Медицинские работники и их семьи
Костинов М.П. 2020 г.

42.

Приоритеты
Физиология серебряного возраста
Гипервосприимчивость к патогенам
Искусство поддержания
долголетия
42

43. Принципы лечения специфическая и неспецифический профилактика контактных, здоровых (медперсонал) при COVID19.

2020 г.

44.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
На сегодня нет доказательств эффективности применения
при COVID-19 каких-либо лекарственных препаратов.
Пациенты,инфицированные 2019-nCoV, должны получать
поддерживающую симптоматическую терапию.
Лечение коморбидных заболеваний, состояний и
осложнений
осуществляется
в
соответствии
с
клиническими
рекомендациями,
стандартами
медицинской помощи по данным заболеваниям и
состояниям, осложнениям .
44

45.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Анализ литературных данных по клиническому опыту
ведения пациентов с атипичной пневмонией, связанной с
коронавирусами SARS-CoV и MERS-CoV, позволяет
выделить
несколько
препаратов
этиологической
направленности, которые, как правило, использовались в
комбинации.
К
ним
относятся
рибавирин,
лопинавир+ритонавир хлорохин, гидроксихлорохин и
препараты
интерферонов,
азитромицин+
гидроксихлорохин
По опубликованным данным, указанные лекарственные
препараты сегодня также применяются при лечении
пациентов COVID-19 инфекцией.
45

46.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Комбинированный препарат лопинавир+ритонавир
используется для лечения ВИЧ-инфекции и является
ингибитором протеазы вируса.
Интерферон
бета-1b
(ИФН–β1b)
обладает
антипролиферативной,
противовирусной
и
иммуномодулирующей активностью. За счет способности
стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов
препараты ИФН–β1b могут оказывать положительный
патогенетический эффект. Напротив, применение ИФН-α
при тяжелой острой респираторной инфекции (ТОРИ)
может быть связано с риском развития ОРДС вследствие
повышения экспрессии провоспалительных факторов.
46

47.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Клинические испытание:
Умифеновир
Ремдесивир
Фавипиравир
47

48.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Рекомбинантный интерферон альфа 2b (ИФН-α2b) в виде
раствора для интраназального введения обладает
иммуномодулирующим,
противовоспалительным
и
противовирусным действием. Механизм действия основан
на предотвращении репликации вирусов, попадающих в
организм через дыхательные пути.
48

49.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Хлорохин представляет собой препарат для лечения
малярии и некоторых других протозойных инфекций.
Кроме того, в связи с противовоспалительным и
иммуносупрессивным эффектом, он нашел свое
применение в лечении пациентов с системными
заболеваниями соединительной ткани, такими как
ревматоидный артрит и красная волчанка. Механизм
действия хлорохина против некоторых вирусных инфекций
изучен не до конца,
Гидроксихлорохин схож по своей структуре и механизму
действия
с
лорохином,
благодаря
противовоспалительному и иммунодепрессивному
49

50.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Пациентам с клиническими формами коронаровирусной
инфекции, протекающими с поражением нижних отделов
респираторного тракта (пневмония), может быть показано
назначение
антимикробных
препаратов
(амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны
– левофлоксацин, моксифлоксацин, цефалоспорины 3 и 4
поколения, карбапенемы, линезолид и др) в связи с
высоким риском суперинфекции.
50

51.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Согласно рекомендациям ВОЗ возможно назначение
препаратов
с
предполагаемой
этиотропной
эффективностью off-label, при этом их применение должно
соответствовать этическим нормам, рекомендованным
ВОЗ, и осуществляться на основании Федерального закона
от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в
Российской Федерации», Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об
обращении лекарственных средств", Национального стандарта Российской Федерации
ГОСТ Р ИСО 14155-2014 «Надлежащая клиническая практика», приказа Министерства
здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 200н "Об утверждении
правил надлежащей клинической практики« (зарегистрирован Министерством юстиции
Российской Федерации 23 августа 2016 г., регистрационный № 43357), Хельсинкской
декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах
проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных
на 64-ой Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, 2013 г.
51

52.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия
Кроме того, клиницисты объединили лечение,
применяемое в китайской и западной медицине, включая
лопинавир / ритонавир (Kaletra®), арбидол и капсулу
Шуфэн Цзиду (SFJDC, традиционная китайская медицина),
и добились значительного улучшения симптомов,
связанных с пневмонией, в Шанхайском клиническом
центре общественного здравоохранения, Китай
Отвар Shenfu Sini, могут использоваться даже у пациентов с
тяжелой формой COVID-19
52

53.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия у детей
В связи с отсутствием доказательной базы по
эффективности каких-либо противовирусных препаратов
для этиотропного лечения COVID-19 у детей, назначение
противовирусных препаратов может основываться на
имеющихся данных об их эффективности при лечении
сезонных острых респираторных вирусных инфекций,
вызванных коронавирусами.
С целью профилактики инфекции и при легких формах
заболевания возможно применение препаратов
рекомбинантного интерферона альфа.
Назначение других противовирусных средств в каждом
случае должно быть обоснованно врачоминфекционистом и врачом-педиатром медицинской
организации
53

54.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия у беременных
Этиотропное лечение COVID-19 женщин в период
беременности и кормления грудью в настоящее время не
разработано
Однако в качестве этиотропной терапии возможно
назначение противовирусных препаратов с учетом их
эффективности против нового коронавируса по жизненным
показаниям. В остальных случаях следует учитывать их
безопасность при беременности и в период грудного
вскармливания.
54

55.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Патогенетическая терапия
Достаточное количество жидкости (2,5-3,5 литра в сутки и
более, если нет противопоказаний по соматической
патологии). При выраженной интоксикации, а также при
дискомфорте в животе, тошноте и/или рвоте, отёчном
синдроме, препятствующим употреблению жидкости,
показаны энтеросорбенты (диоксид кремния коллоидный,
полиметилсилоксанаполигидрат и другие).
У пациентов в тяжелом состоянии (отделения
реанимации и интенсивной терапии) при наличии
показаний проводится инфузионная терапия под
обязательным контролем состояния пациента, включая
артериальное давление, аускультативную картину легких,
гематокрит (не ниже 0,35 л/л) и диурез.
55

56.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Симптоматическая терапия
С целью профилактики отека головного мозга и отека
легких пациентам целесообразно проводить инфузионную
терапию
на
фоне
форсированного
диуреза
(лазикс/фуросемид 1% 2–4 мл в/м или в/в болюсно).
С целью улучшения отхождения мокроты при
продуктивном кашле назначают мукоактивные препараты
(ацетилцистеин,
амброксол,
карбоцистеин,
комбинированные препараты, в том числе растительные
средства.
Бронхолитическая ингаляционная (с использованием
небулайзера) терапия с использованием сальбутамола,
комбинированных средств - при наличии бронхообструктивного синдрома.
56

57.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Патогенетическая терапия
- купирование лихорадки (жаропонижающие препараты –
парацетамол, ибупрофен);
- комплексная терапия ринита и/или ринофарингита
(увлажняющие / элиминационные препараты, назальные
деконгестанты);
- комплексная терапия бронхита (мукоактивные,
бронхолитические и прочие средства).
Жаропонижающие назначают при температуре выше 38,0
– 38,5ºС.
57

58.

ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Этиотропная терапия – в перспективе
Блокирование воспалительных факторов- применение
тоцилизумаба (блокатора рецепторов IL-6)
Терапия стволовыми клетками (обладают мощными
противовоспалительными
и
иммунорегуляторными
функциями )
Клиренс иммунных клеток - Этопозид может избирательно
устранять CD8 + Т-клетки и снижать выработку гаммаинтерферона;
ритуксимаб, истощает В-лимфоциты,
алендизумаб, нацелен на клетки, экспрессирующие CD52.
Технология искусственной печени
Заместительная почечная терапия
58

59.

Специфическая профилактика
коронавирусной инфекции
В настоящее время средства специфической профилактики
коронавирусной инфекции не разработаны, хотя ??????
Пассивная вакцинация - сыворотки пациентов, IgG
Проблемы (с получением плазмы в период выздоровления,
уровнем нейтрализующих антител ),
Вакцины:
разрабатываются
ДНК-,
РНК-вакцины,
традиционные живые вирусные вакцины, белок S наиболее многообещающих целей для разработки этих
вакцин
Проблемы (строение, дозы кратность, иммуногнность,
безопасность, эпидемиологическая эффективность, сроки
разработки )
59

60.

Неспецифическая профилактика
коронавирусной инфекции
Мероприятия
по
предупреждению
завоза
и
распространения
SARS-CoV-2
на
территории
РФ
регламентированы
Постановлением
Главного
государственного санитарного врача РФ от 24.01.2020 №2
«О мероприятиях по недопущению распространения
новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2».
и проводится в отношении источника инфекции (больной
человек), механизма передачи возбудителя инфекции, а
также потенциально восприимчивого контингента (защита
лиц, находящихся и/или находившихся в контакте с
больным человеком).
60

61.

Неспецифическая профилактика
коронавирусной инфекции
Мероприятия в отношения источника (больного)
инфекции:
- изоляция больных в боксированные помещения/палаты
инфекционного стационара;
- использование масок у больных, которые должны
сменяться каждые 2 часа,
- транспортировка больных специальным транспортом,
- соблюдение больными кашлевой гигиены,
использование
одноразового
медицинского
инструментария.
61

62.

Неспецифическая профилактика
коронавирусной инфекции
Мероприятия, направленные на
передачи возбудителя инфекции:
механизм
- мытье рук,
- использование медицинских масок,
- использование спецодежды для медработников,
- проведение дезинфекционных мероприятий,
- обеспечение обеззараживания воздуха,
- утилизация отходов класса В.
62

63.

Неспецифическая профилактика
коронавирусной инфекции
Мероприятия, направленные на восприимчивый
контингент:
- элиминационная терапия, представляющая собой
орошение
слизистой
оболочки
полости
носа
изотоническим
раствором
хлорида
натрия,
обеспечивает снижение числа как вирусных, так
бактериальных
возбудителей
инфекционных
заболеваний
- использование лекарственных средств для местного
применения, обладающих барьерными функциями.
- своевременное обращение в лечебные учреждения за
медицинской помощью в случае появления симптомов ОРИ является
одним из ключевых факторов профилактики осложнений.
63

64.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
На
сегодня
нет
доказательств
эффективности
применения в целях профилактики COVID-19 каких-либо
лекарственных препаратов.
Возможно использование медикаментозных средств
неспецифической профилактики COVID-19,
направленное на снижение вероятности заболевания у
потенциально восприимчивого контингента, т.к. данных,
свидетельствующих об их клинической эффективности или
неэффективности, в настоящее время недостаточно.
64

65.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Руководство
по плановой иммунизации во время пандемии COVID-19 в
Европейском регионе ВОЗ
Руководство по состоянию на 20
марта 2020 г.
Примечание: документ будет регулярно
пересматриваться и обновляться по мере развития
эпидемиологической ситуации с COVID-19
д. Приоритезация иммунизации восприимчивых групп
населения вакцинами против пневмококковой инфекции и
сезонного гриппа.
е. Отсрочка внедрения любой новой вакцины/вакцин в
национальный календарь прививок.
65

66.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Здоровые в период эпидемии
Контактировавшие с пациентом с
подтвержденной коронавирусной
инфекцией (COVID-19)
Циклоферон в форме таблеток: принимают на 1, 2, 4, 6, 8-е
сутки. Далее осуществляют перерыв 72 часа (трое суток) и
продолжают курс на 11, 14, 17, 20, 23-и сутки.
Внутрь один раз в сутки за 30 минут до еды, не разжёвывая,
запивая ½ стакана воды, в возрастных дозировках:
детям 4–6 лет: по 150 мг (1 таблетка) на приём;
детям 7–11 лет: по 300–450 мг (2–3 таблетки) на приём;
взрослым и детям старше 12 лет: по 450–600 мг (3–4
таблетки) на приём.
Доза препарата как у здоровых, но с изменением схемы
применения: на 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8-е сутки. Далее
осуществляют перерыв 72 часа (трое суток) и продолжают
курс на 11, 14, 17, 20, 23-и сутки.
(мнение эксперта)
66

67.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Контактировавшие с пациентом с
подтвержденной коронавирусной
инфекцией (COVID-19)
ВИФЕРОН Взрослые, беременные без ограничений, дети с
первого дня жизни:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b в лекарственной форме:
гель для наружного и местного применения, доза – 36.000 МЕ/г.
Схема приема: полоску геля длиной не более 0,5 см. наносят на
предварительно подсушенную поверхность слизистой оболочки
носа и/или на поверхность небных миндалин 2 раза в день, в
течение 3 – 4 недель.
Для взрослых, включая беременных со II триместра и детей
старше 7 лет:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b в форме суппозиториев
ректальных 500.000 МЕ per rectum Схема приема: применять по
1 суппозиторию 2 раза в сутки, через каждые 12 часов, в течение
14 дней. Затем по 1 свече 2 раза в сутки через день, в течение 3
дней.
Детям до 7 лет, в том числе новорожденным и недоношенным с
гестационным возрастом более 34 недель:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b в форме суппозиториев
ректальных 150.000 МЕ per rectum Схема приема: применять по
1 суппозиторию 2 раза в сутки, через каждые 12 часов, в течение
14 дней (мнение эксперта).
67

68.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Гриппферон® (Grippferon®)
Действующее вещество:
Интерферон альфа-2b (Interferon alfa-2b)
Здоровые
Контактировавшие с пациентом с
подтвержденной коронавирусной
инфекцией (COVID-19)
С целью профилактики ОРВИ и гриппа
при контакте с больным и/или при переохлаждении препарат
впрыскивают в разовой возрастной дозировке 2 раза в день
однократно;
- при сезонном повышении заболеваемости препарат применяют в
возрастной дозировке однократно утром с интервалом 24–48 ч;
- при необходимости профилактические курсы повторяют
Капли Гриппферон:
После каждого закапывания рекомендуется помассировать пальцами
крылья носа в течение нескольких минут для равномерного
распределения препарата в носовой полости.
Спрей Гриппферон:
Для введения препарата следует снять защитный колпачок, ввести
распылительное устройство в носовой ход и сильно нажать на
распылительный механизм (1 доза — 1 нажатие). Перед первым
применением следует несколько раз нажать на распылительный
механизм до появления облачка спрея
По одной дозе 1 раз в день в течение 3 нед. (мнение эксперта)
По одной дозе 2 раза в день в течение 3 нед(мнение эксперта)
68

69.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Здоровые
Ингавирин® - Имидазолилэтанамид пентандиовой
кислоты (дикарбамин, витаглутам): для
профилактики ОРИ прием по одной капсульной
формы средства ( взрослые 90 миллиграмм/60 мг –
дети 7-18 лет) в сутки течение 7 дней [1].
Контактировавшие с
пациентом с подтвержденной
коронавирусной инфекцией
(COVID-19)
Прием по одной капсульной формы средства
(взрослые 90 миллиграмм/60 мг – дети 7-18 лет) в
сутки в течение 14 дней (с учётом инкубационного
периода COVID-19)(мнение эксперта).
69

70.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Здоровые
Когацел - Взрослые:
проводится 7-дневными циклами: 2 дня по 2 табл. 1 раз в
день, 5 дней перерыв, затем цикл повторить. проводится 7дневными циклами: 2 дня по 1 табл. 1 раз в день, 5 дней
перерыв, затем цикл повторить.
Контактировавшие с пациентом с
подтвержденной коронавирусной
инфекцией (COVID-19)
Вероятно, схему и длительность применения стоит
изменить и увеличить до 14 дней по схеме: 2 таб. (взрослые)
или 1 таб. (дети) 1 раз в день в течение 14 дней, учитывая
максимальную продолжительность инкубационного
периода COVID-19 (мнение эксперта). Затем повторять
схему приема препарата по инструкции: Взрослые 2 дня
по 2 табл. 1 раз в день, 5 дней перерыв, затем цикл
повторить.
У детей от 3 лет 2 дня по 1 табл. 1 раз в день, 5 дней
перерыв, затем цикл повторить.
70

71.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Здоровые
Контактировавшие с пациентом с
подтвержденной коронавирусной
инфекцией (COVID-19)
Арбидол (умифеновир)- Взрослые:
200 мг (1 капсула) 2 раза в неделю
Дети: разовая доза в возрасте от 2 до 6 лет составляет 10 мл
(50 мг) суспензии или 50 мг (1 таблетка), от 6 до 12 лет – 100
мг (2 таблетки или 1 капсула), старше 12 лет – 200 мг (4
таблетки или 2 капсулы) 2 раза в неделю в течение 3 нед.
Взрослые: 200 мг (1 капсула) 3 раза в неделю
Дети: разовая доза в возрасте от 2 до 6 лет составляет 10 мл
(50 мг) суспензии или 50 мг (1 таблетка), от 6 до 12 лет – 100
мг (2 таблетки или 1 капсула), старше 12 лет – 200 мг (4
таблетки или 2 капсулы) 3 раза в неделю в течение 2 нед.
(мнение эксперта), затем еще 1 неделя по обычной
схеме: 2 раза в нед. как у здоровых
71

72.

Медикаментозная профилактика коронавирусной
инфекции:
Полиоксидоний (азоксимера бромид таблетки 12 мг,
сублингвально
-взрослым по 12 мг, по 1 таблетке в день в течение 10 дней
- детям старше 10 лет по 1 таблетке в день в течение 7 дней
-детям от 3-х до 10 лет по ½ таблетке 1 раз в день в течение 7
дней
Здоровые
Контактировавшие с пациентом с
подтвержденной коронавирусной
инфекцией (COVID-19)
азоксимера бромид, суппозитории,
-взрослым - 12 мг 1 раз в сутки , курс 10 суппозиториев,
-детям с 6 лет до 18 суппозитории 6 мг 1 раз в день, курс 10
суппозиториев
азоксимера бромид, лиофилизат для
-взрослым интраназально по 6 мг в сут по 3 капли в
каждый носовой ход 3 раза в сутки в течение 10 сут.
- интраназально ежедневно по 1-2 капли в каждый носовой
ход 3 раза в день курсом до 10 суток. Дозировка
рассчитывается в соответствии с весом ребенка.
Схема приёма препарата как у здоровых, но в течение 14
дней (мнение эксперта)..
72

73.

Заключение
Несмотря на то, что SARS-CoV-2 выглядит гораздо менее вирулентным,
чем SARS-CoV-1 и MERS-CoV, это связано со значительной смертностью
среди восприимчивых людей с сопутствующими заболеваниями. Более
того, шумиха и распространение паники, распространяющиеся в СМИ и
социальных сетях, предвещая начало новой смертельной пандемии,
вызывают глобальную истерию. Таким образом, нынешняя эпидемия
COVID-19 приводит к социальной, а не вирусной катастрофе. Хотя будущее
развитие
стратегии
этой
эпидемии
общественного
остается
непредсказуемым,
здравоохранения
должны
классические
следовать
рациональным схемам. Разработка ответных мер не может быть
стандартизирована как «один размер подходит всем», но должна быть
адаптирована с учетом местной эволюции эпидемии и соответствующих
социально-экономических условий.
Didier R. et al. doi: 10.15698/cst2020.04.216 2020 Mar 2
73