Надлежащая производственная практика (GMP). Тема №8

1.

Тема №8
НАДЛЕЖАЩАЯ
ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ
ПРАКТИКА (GMP)
1

2. Концепция надлежащих практик в фармации

GPP
Розничная
торговля
Разработка ЛС
GLP
Доклинические
исследования
GDP
Оптовая
торговля
КОНЦЕПЦИЯ GХP
GSP
хранение
GMP
Производство
GCP
Клинические
испытания
Регистрация
(лицензирование) ЛС
2

3. Надлежащая производственная практика (GМP)

Производство лекарственных средств - деятельность,
связанная с серийным выпуском ЛС, которая включает
все или хотя бы одну из операций по технологическому
процессу, контролю качества, выдаче разрешения на
выпуск (сертификации) серии, а также закупку
материалов и продукции, хранение, оптовую торговлю
(дистрибуцию) ЛС собственного производства.
3

4.

Надлежащая производственная практика (Good
Manufacturing Practice, GMP) - часть обеспечения
качества, которая гарантирует, что ЛС пос­то­ян­но
производятся и контролируются в соответствии со
стандартами качес­тва, которые соответствуют их
назначению, а также в соответствии с требова­ния­ми
регистрационного досье, досье исследуемого ЛС для
КИ или специфи­ка­ции на эту продукцию. Правила GMP
предназначены в первую очередь для сни­же­ния риска,
присущего любой фармацевтической продукции,
которого нельзя полностью предотвратить путем
проведения испытаний готовой продукции.
4

5.

Для оценки технического уровня производства и
качества лекарственных средств Всемирной
организацией здравоохранения (ВОЗ) была создана
«Система удостоверения качества фармацевтических
препаратов в международной торговле», действующий
в настоящее время вариант которой был принят в 1992 г.
Для участия в Системе необходимо наличие в стране
трех условий:
•государственная регистрация лекарственных средств;
•регулярное государственное инспектирование
фармацевтических предприятий;
•соответствие действующих производств,
требованиям правил GMP.
5

6. Надлежащая производственная практика (GМP)

ВОЗ
PIC/S
ICH
Основные руководства по GMP
Международные организации
WHO Надлежащая производственная практика для медицинских продуктов: основные принципы/ Серия технических
докладов- 2011. - № 961.
PIC/S - Руководство по Надлежащей производственной практике для медицинских продуктов (PE-009-12)
ICH Q7A «Руководство по Надлежащей производственной практике для активных фармацевтических
ингредиентов»[82]
ICH Q9 Управление рисками для качества
ICH Q10 Фармацевтическая система качества
Региональные организации
ЕС
Директива 2001/83/EC
Директива 2003/94/EC
Правила, регулирующие ЛС в Европейском Союзе. Том 4. Правила ЕС по надлежащей производственной практике ЛС
для человека и применения в ветеринарии
Национальные организации
Украина Руководство СТ-Н МЗУ 42-4.0: 2016 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика»
Руководство 42-4.1: 2011 «Лекарственные средства. Досье производственного участка»
СТ-Н МЗУ 42-4.7: 2016 «Лекарственные средства. Установление границ влияния на здоровье для использования при
идентификации риска в случае производства различных лекарственных препаратов с помощью технических средств
общего пользования»
СТ-Н МЗУ 42-4.8: 2016 «Лекарственные средства. Формализованное общее оценки рисков с целью установления
соответствующей надлежащей производственной практики для вспомогательных веществ, используемых в
лекарственных препаратах для человека »
СТ-Н МЗУ 42-3.5: 2016 «Лекарственные средства. Валидация процессов »
Руководство СТ-Н МЗУ 42-3.0: 2011 «Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка (ICH Q8)»
Руководство СТ-Н МЗУ 42-4.2: 2011 «Лекарственные средства. Управление рисками для качества (ICH Q9)»
Руководство СТ-Н МЗУ 42-4.3: 2011 «Лекарственные средства. Фармацевтическая система качества (ICH Q10)»
6

7.

В настоящее время к Системе присоединилось 140
государств.
Казахстан пока не являет­ся участником данного
соглашения, в частности из-за того, что не на всех
предприя­тиях страны производство соответствует
требованиям правил GMP.
Необходимо под­черкнуть, что при регистрации
вновь создаваемых или импортируемых
лекарствен­ных средств должен быть представлен
сертификат на производство, которое должно
соответствовать правилам GMP.
7

8.

Правила GMP являются общим руководством,
устанавливающим порядок органи­зации
производственного процесса и проведения
контроля и содержащим мини­мальные
практические указания по современному
правильному ведению производ­ства.
В развитие правил GMP в разных странах создаются
документы и стандарты, регламентирующие и
конкретизирующие условия организации и ведения
процесса производства отдельных видов
фармацевтической продукции.
8

9.

Хронология внедрение GMP в мировой практике:
1963 – первые правила GMP в США (дополнены в 1965,
1971, 1978, 1987, 1992 г.г.)
1968 г. – правила GMP ВОЗ, рекомендованы к
применению в 1969 г., (дополнены в 1992 г.)
1991 г. - правила GMP ЕС – директива 356/91(последнее
изменение к правилам GMP – в 2003 г.)
2003 г. – современные правила GMP ЕС – директива
2003/94, подробные требования установлены
подзаконными Руководствами (Vol. 4 Eudralex)
В настоящее время подобные документы
(Национальные правила GMP) имеются более чем в 40
странах.
9

10.

Внедрение правил GМP требует наибольшее
количество финансово-экономических ресурсов
по сравнению с другими требованиями
«надлежащих практик», поэтому основное
внимание уделяют именно проблемам перехода
к GМP в наиболее экономически развитых
странах СНГ.
Этапность внедрения GМP заключается в
следующем:
1. Создание необходимых нормативнотехнических документов (стандартов,
руководств и др.)
10

11.

2. Создание нормативно-правового поля
(постановления, приказы и пр.)
3. Организация Инспектората GMP/GDP, а
также GLP и GCP в составе
уполномоченного регуляторного органов) с
соответствующими полномочиям
4. Обучение инспекторов, внедрение системы
качества инспектората.
11

12.

Самой авторитетной международной организацией в сфере
GМР является PIC/S. Международная система сотрудничества
фармацевтических инспекций PIC/S-глобальная мировая
организация, объединяющая регуляторные органы в сфере
обращения лекарственных средств, в которую входят 39
организаций из стран, расположенных на 5 континентах Земли.
Членство PIC/S дает следующие преимущества:
Гармонизация стандартов и процедур инспектирования в сфере
производства лекарственных средств;
Возможность заключения двусторонних договоров о взаимном
признании результатов инспектирования;
Доступ на внешние рынки для экспорта лекарственных средств.
12

13.

Правила GMP — это единая система требований по организации
и осуществлению технологических процессов, контрольных
испытаний промежуточных и конечных продуктов на всех
стадиях производственного процесса. В ряде стран GMP
применяют не только на крупных фармацевтических
предприятиях, но и при серийном изготовлении ЛП в аптеках и
наработке препаратов для клинических испытаний.
В настоящее время, действуют не только национальные правила
GMP обязательные к исполнению на уровне отдельных
государств, но и приняты Международные правила GMP (GMP,
ВОЗ), имеющие рекомендательный характер, правила GMP
Европейского союза (GMP ЕС), правила GMP стран — участниц
соглашения по фармацевтическому контролю (GMP PIC),
правила GMP стран — членов Ассоциации стран Юго-Восточной
Азии (GMP ASEAN).
13

14.

Так, первые правила GMP, появившиеся в США в 1963 г. на
фоне печально известного скандала с талидомидом,
обязывали производителей лекарств последовательно и
надежно вырабатывать ЛП надлежащего качества, причем
инициатором разработки GMP был президент США
Д.Ф.Кеннеди, заявивший в 1962г. о необходимости
усиления требований безопасности, качества и
эффективности ЛС, соответствующих своему назначению.
Правила GМР дополняли в 1965, 1971, 1978, 1987, 1989,
1992 гг.
Система GMP непрерывно развивается и
совершенствуется, поэтому в США и ряде других стран
используется обозначение с GMP (current GMP, т. е.
действующие в настоящее время).
14

15. Надлежащая производственная практика (GМP)

Принципы GMP
1.постоянное совершенствование системы качества
2.гигиена, вовлечение персонала и понимание ключевых компетенций
3.надлежащие помещения, оборудование и инженерные системы
4.системность и простота документации
5.управляемые производственные процессы
6.надежность и достоверность контроля качества
7.взаимодействие с партнерами (управление аутсорсинговыми работами)
8.реакция на жалобы и эффективный отзыв продукции
9.постоянная самооценка деятельности
10.валидация процессов
11.роль Уполномоченного Лица
12.принятие решений на основе фактов с учетом потенциальных рисков
по качеству.
15

16.

Структура GMP включает следующие разделы:
терминология;
управление качеством;
персонал;
задания и помещения;
оборудование;
процесс производства;
документация;
валидация;
работа по контракту;
рекламация и отзыв с рынка;
инспекция
16

17.

Область применения GMP распространяется на производственную зону и зону
складирования.
Правила GMP позволяют свести к минимуму риск производственных ошибок
особенно перекрестной кондаминации и смешивания или перепутывания
готовых продуктов, ошибок, которые не могут быть устранены или
предотвращены только контролем качества готовой продукции.
Это обеспечивается:
четкой регламентацией всех производственных процессов, периодически
пересматриваемых с учетом приобретенного опыта;
валидацией производства;
наличием квалификационного персонала;
разработкой четких и однозначных технологических регламентов и инструкций;
обучением персонала надлежащему выполнению технологических операций;
регистрацией всех этапов производства и отклонений;
надлежащим хранением, регистрацией готового продукта.
17

18.

Валидация (va1idation) - документированное
подтверждение того, что любая процедура, процесс,
оборудование, материал или система действительно
обеспечивают гарантированный уровень качества
продукции.
Впервые понятие «validation» появилось в английском
языке в конце XVII века, но наиболее широкое применение
получил именно в фармацевтической отрасли. Процедура
валидации, как один из ключевых элементов GMP,
впервые была введена в 70-х годах прошлого столетия в
США.
18

19.

Наряду с квалификацией оборудования и систем она
затрагивает все факторы, оказывающие непосредственное
влияние на качество продукта. Поэтому кроме анализа каждой
серии продукта необходимы дополнительные испытания,
подтверждающие стабильность, непрерывность и пригодность
процесса производства к выпуску продукции
гарантированного уровня качества.
Проведение валидации является обязанностью производителя
ЛС, а организация процедуры предполагает высокий уровень
менеджмента, создание постоянно функционирующей группы
по валидации, четкое распределение обязанностей, строгое
соблюдение графика выполнения валидационных работ
19

20.

Объектами валидации являются:
- аналитические методики;
- технологическое и лабораторное оборудование;
- инженерные системы, непосредственно влияющие на
качество полупродукта и/или готового продукта
(чистый воздух, сжатый воздух,
вода, пар, инертный газ и др.);
- компьютерные системы, связанные с процессом и
контролем производства;
- «чистые» помещения и зоны;
- процессы очистки и санитарной обработки
помещений;
- технологические процессы.
20

21.

Виды валидации:
1)перспективная (prospective va1idation) - валидация,
проводимая до начала серийного производства реализуемой
продукции.
2)сопутствующая (concurrent validation) - валидация, проводимая
в процессе серийного производства реализуемой продукции.
3)ретроспективная (retrospective va1idation) - валидация
производства реализуемой продукции, проводимая на основе
собранных ранее данных о производстве и контроле серий ( не
менее 10-25 серий за 12 месяцев).
3)ревалидация (reva1idation) – повторная валидация,
проводимая при изменении в документации и/или условиях
производства (в соответствии с процедурой контроля
изменений), способных влиять на качество полупродукта и/или
готового продукта.
21

22.

Важнейшим установочным документом по валидации
является валидационный мастер-план (ВМП) – документ,
описывающий действия, подлежащие выполнению при
валидации (объекты валидации, описание работ в целом
и относящихся к критическим условиям, этапы, стадии,
график выполнения) и критерии допустимости для
утверждения технологического процесса или его части
для серийного производства.
Данные по валидации процесса должны быть включены
в регистрационное досье. Успех валидации определяется
комплексом факторов, из которых определяющим
является квалификация и обученность персонала, его
способность к пониманию своих задач и стремление к
правильной их реализации.
22

23.

Таким образом, постоянное выполнение всех
мероприятий позволяет получить заданный уровень
качества фармацевтической или медицинской
продукции.
Контроль качества осуществляет отдел технического
контроля качества (ОТК), который проводит отбор
проб, осуществляет входной контроль, валидацию
методов анализа, исследование стабильности
препарата, регистрацию всех анализов, хранение
образцов анализированных объектов и
соответствующей документации, выдачу
документов.
23

24.

Персонал
GMP предполагает наличие на каждом предприятии
достаточного количества высококвалифицированного
персонала, опытного и заинтересованного в получении
продукта высокого качества.
Права и обязанности персонала и руководящих
сотрудников определены индивидуальными
инструкциями.
Каждый работник предприятия ясно представляет
выполняемые им производственные обязанности, несет
строго определенную персональную ответственность на
своем участке работы и ведет производственную
документацию.
24

25.

Сотрудники предприятия должны обучаться по
программам, адаптированным к их конкретной работе.
Непрерывное обучение и контроль персонала всех
уровней — неотъемлемая часть GMP.
Особое внимание уделяют личной гигиене персонала,
которая должна быть адаптирована к различным
особенностям конкретного производства, медицинскому
обследованию и осмотрам с целью недопущения
микробной загрязненности ЛП и полупродуктов.
Комбинезоны, бахилы, нижнее спецбелье должны быть
из безворсовой ткани, технологическая одежда может
быть однократно или многократно применения,
распиратор — на 1 час работы.
25

26.

Помещения
Здания и помещения по требованиям GMP должны
проектироваться, строиться и содержаться с учетом
их пригодности для проведения необходимых
производственных процессов, исключения
возможности ошибок при выполнении операций на
всех стадиях, недопущения скопления пыли,
перекрестной контаминации и т. п.
Здания и помещения должны быть расположены
вдали от загрязненных производств и других
возможных источников загрязнения окружающей
среды.
26

27.

Конструктивные особенности помещений должны
исключать попадание в них пыли, микроорганизмов,
насекомых, животных, обеспечивать возможность
поточного процесса, максимальную группировку
помещений одного класса чистоты, рациональное
размещение оборудования и материалов, различных
видов сырья для предотвращения их смешивания,
соблюдения гигиенического режима, исключения
перекреста производственных потоков и потока
персонала, прохода через производственные помещения
и других ситуаций, приводящих к контаминации
используемых объектов.
27

28.

Системы электроснабжения, освещения,
водоснабжения, канализации, кондиционирования
должны быть размещены так, чтобы исключать
загрязнение помещений при их обслуживании.
Помещения должны использоваться строго по
назначению и аккуратно эксплуатироваться; работы по
ремонту не должны наносить вреда качеству
продукции.
Температурный режим, влажность, вентиляция,
освещение должны соответствовать назначению
помещения и не оказывать прямого или косвенного
отрицательного влияния на правильность работы
оборудования.
28

29.

Все производственные помещения классифицируют на
классы А, В, С, Д по степени загрязненности воздуха
механическими частицами и микроорганизмами. При этом в
производстве стерильных растворов отдельно
предусмотрены требования к помещениям, находящимся в
двух состояниях: оснащенном и функционирующем, т. е. в
рабочем режиме. Указаны классы помещений для
производства ЛП различных категорий микробной чистоты,
требования к материалам, применяемым при их отделке,
правилам содержания в безупречной чистоте, уборке,
стерилизации воздуха, освещению, расположению
коммуникаций и т. п.
Цель всех правил — предотвратить микробную
контаминацию помещения, оборудования, ЛС.
29

30.

Оборудование
Разнообразное по назначению и конструкции
оборудование, применяемое при производстве
ЛС, может стать источником весьма опасных
примесей.
Поэтому правила YMP требуют использования
оборудования, внутренние поверхности которого
должны быть гладкими и изготовленными из
нетоксичного, стойкого материала, не
реагирующего с сырьем, материалами и
конечным продуктом.
Все движущиеся части должны быть изолированы.
30

31.

Организация производства
Данная составляющая GMP призвана направить процесс
производства на обеспечение высокого качества
продукции и свести к минимуму ошибки персонала.
Цель — сориентировать каждого работника на высокую
ответственность и добросовестность при выполнении им
производственных обязанностей, наладить внутренний
контроль, учет и проверки на производстве.
В производстве используются лишь те компоненты, на
которые утверждены нормативные документы (НД) и
стандарт предприятия. Особое внимание уделяется
сопровождающей документации и всестороннему
контролю качества поступающей серии сырья.
31

32.

Стандарт предприятия на сырье включает описание сырья,
ссылку на НД, указание возможных поставщиков, инструкции по
отбору проб и входному контролю, требования качества, условия
хранения, сроки годности. Сырье должно иметь этикетку с
указанием названия продукции, номера серии, срока годности.
Сырье должно храниться в помещениях, изолированных от
основного производства.
Забракованное сырье должно быть промаркировано и с
документальным оформлением возвращено поставщику.
На все ситуации обращения (движению) сырья на предприятия
заводится маршрутная карта
В производство сырье выдается лишь по разрешению ОКК.
Взвешивание сырья для использования в производстве
выполняет один сотрудник под контролем другого
32

33.

Технологический процесс должен осуществляться
квалифицированным и обученным персоналом, знающим
данное производство, в строгом соответствии с
технологическим регламентом и письменными
инструкциями. Все виды выполняемых операций, условия
и длительность их проведения регистрируются и
документируются.
Особое внимание к осуществлению технологических
стадий и условий выполнения операций уделяется в
производстве стерильных препаратов. Необходимо
исключить возможность смешивания стерилизованного и
нестерилизованного продуктов.
33

34.

Большую опасность представляет неправильная
маркировка как готовой, так и промежуточной
продукции, что может привести к трагическим
представлениям.
Поэтому маркировка должна содержать все
необходимые сведения о продукте.
Этикетки и другие маркировочные материалы,
предназначенные для каждого наименования,
должны храниться в отдельных помещениях и
выдаваться в работу лишь при соответствующем
письменном распоряжении.
34

35.

Готовые продукты до получения разрешения на их
реализацию следует хранить в карантинных условиях. На
каждый вид продукции составляется досье, содержащее
материалы, касающиеся разработки препарата, и
характеристику процесса получения каждой серии.
В процессе производства сотрудники ценовых лабораторий
и ОтК регулярно осуществляют контроль качества,
включающий определения соответствия используемого
сырья и других объектов требованиям нормативной
документации (НД), санитарного состояния цехов,
работающих мест, оборудования, выполнения всех
операций, технологических режимов.
35

36.

Документация
Особое внимание GMP уделяют тщательности разработки,
составления, проверки, утверждения, распределения
документации. Содержание документов должно быть
однозначным. Изменения должны быть запротоколированы,
доступ к информации защищен. Все записи следует осуществлять
во время проведения процесса. Основными документами
являются: технологические регламенты, инструкции,
производственные регистрирующие записи, аналитические
методики, спецификации качества и другие стандарты
предприятия, содержание каждого из которых регламентируется
правила GMP.
Важным разделом GMP является самоинспекция — проверка
самим производителем соответствия фармацевтического
производства всем требованиям GMP, проводимая по плану и в
двух случаях, в частности, при отзыве продукции с рынка.
36

37.

Для оценки технического уровня производства и
качества ЛС ВОЗ была создана «Система удостоверения
качества фармацевтических препаратов в
международной торговле», действующий вариант
которой был принят в 1992 г. для участия в «Системе
удостоверения качества фармацевтических препаратов в
международной торговле» необходимо наличие в
стране 3 условий:
государственной регистрации ЛС;
регулярного государственного инспектирования
фармацевтических предприятий;
соответствия действующих производств требованиям
YMP.
37

38.

Предприятия фармацевтической отрасли можно условно
разделить на три основные категории:
1)лидеры, получившие сертификат GMP или готовые его
получить;
2)предприятия, не имеющие перспектив модернизации и
развития; таких производств, по оценкам, около 30%;
3)предприятия, занимающие промежуточную позицию,
оснащенные относительно современным оборудованием;
Для перехода к работе по правилам GMP им необходимо
провести частичную реконструкцию, пересмотреть нормы и
правила организации производства усовершенствовать
систему документации и т. п.
38

39.

Основные источники финансирования для внедрения
GMP:
собственные средства предприятий;
кредиты банков;
средства бюджета развития;
капитальные вложения фармацевтических фирм;
средства, полученные предприятиями от налоговых
льгот, которые представляет фармацевтической
промышленности государство;
иностранные инвестиции;
мощные дистрибьютерские фирмы и собственные
торговые сети фармпроизводителей или дочерние
предприятия, занимающиеся оптовой торговлей ЛС.
39

40.

Контрольные вопросы:
1. Хронология внедрение GMP в мировой
практике
2. Этапность внедрения GМP
3. Международной организацией в сфере
GМР
4. Правила GМP
5.Структура GМP
6.Валидация, ревалидация.
40

41.

Спасибо за внимание!
41