Осложнения длительной терапии препаратами леводопы

1.

Осложнения
длительной
терапии
препаратами
леводопы
Автор: ординатор Гоголева А.Г.
Руководитель: к.м.н., ассистент
Масютина С.М.

2.

Препараты леводопы – «золотой» стандарт
терапии болезни Паркинсона, но…
• По мере прогрессирования
заболевания появляются и нарастают
симптомы, которые связаны с
дисфункцией недофаминергических
систем – аксиальные двигательные,
психические и вегетативные нарушения.
• Через несколько лет после начала
приема леводопы у пациентов меняется
реакция на нее – появляются колебания
двигательной активности (моторные
флуктуации) и насильственные
движения (дискинезии).
Состояние «включения»
Возвращение симптомов,
состояние «выключения»

3.

Изменение ответа на леводопу
Ранняя стадия заболевания
Поздняя стадия заболевания
Время
Время
• Плавный и длительный
клинический эффект
• Дискинезии не
возникают
• Уменьшение длительности
клинического эффекта
• Увеличение риска развития
дискинезий
Дискинезии
Хороший ответ
(«включение»)
Время
• Короткий клинический
эффект
• Возникновение дискинезий
в периоде «включения»
Недостаточный ответ
(«выключение»)

4.

Патогенез флуктуаций и дискинезий
Нейродегенерация (гибель
дофаминергических
нейронов)
Короткий период полужизни
леводопы
Нарушение всасывания
леводопы в кишечнике
Утрата буферных свойств
дофаминергических нейронов + синтез
дофамина глиальными клетками и
серотонинергическими нейронами
Колебание
концентрации
леводопы в
плазме крови
Денервационная гиперчувствительность
дофаминергических рецепторов, повышение
чувствительности глутаматергических рецепторов.
Изменение функционального состояния стриатума
Дискинезии
Колебание
концентрации
дофамина в
базальных ганглиях
Пульсирующая
стимуляция
дофаминергических
рецепторов
Флуктуации

5.

Факторы, способствующие развитию
моторных флуктуаций и дискинезий
В среднем, распространенность моторных флуктуаций и дискинезий
среди больных болезнью Паркинсона увеличивается с каждым
годом приема препарата леводопы примерно на 10%.
Категория
Метаболические
факторы
Ятрогенные
факторы
Нозогенные
факторы
Факторы
• Короткий период полужизни леводопы в крови
вследствие ее быстрого метаболизма
• Длительность применения леводопы
• Суточная и кумулятивная доза леводопы
• Форма назначения леводопы (пульсирующая
стимуляция)
• Раннее начало заболевания (до 50 лет)
• Положительный семейный анамнез
• Высокая чувствительность к леводопе
• Длительность заболевания
• Стадия заболевания

6.

Флуктуации
- циклическое предсказуемое возобновление моторных и немоторных
симптомов перед приемом очередной дозы леводопы и уменьшение их после
приема препарата.
Моторные
Психические
Вегетативные
• Ригидность
• Брадикинезия
• Тремор
• Снижение
подвижности рук и
ног
• Неловкость,
затруднение тонких
движений
• Постуральная
неустойчивость
• Дисфагия, дисфония
• Болезненное
напряжение мышц
• Депрессия
• Тревога
• Раздражительность
• Панические атаки
• Апатия
• Астения
• Замедление мышления
• Психотические
нарушения
• Эйфория
• Возбуждение
• Синдром дофаминовой
дезрегуляции
• Когнитивные нарушения
• Профузное потоотделение
• Приливы
• Гипертермия
• Тахикардия и сердцебиение
• Повышение АД
• Одышка
• Императивные позывы на
мочеиспускание
Сенсорные
Боль
Онемение, парестезии
Акатизия
Синдром «беспокойных ног»

7.

Диагностика флуктуаций (M.Stacy,
2006)

8.

Варианты моторных флуктуаций
Феномен
Клинические проявления
Снижение продолжительности эффекта разовой дозы
«Истощение эффекта леводопы с плавным предсказуемым нарастанием
дозы леводопы»
симптомов к моменту приема очередной дозы.
«Включениевыключение» (on- Резкий переход от состояния относительного благополучия
of)
(на фоне действия леводопы) к обездвиженности.
Отсроченное
Увеличение времени от момента приема леводопы до
«включение»
появления эффекта (обычно >60 мин).
Отсутствие
Периодическое отсутствие эффекта от принятой дозы
«включения»
леводопы («пропущенная доза»).
Неравномерное
Неодинаковая эффективность равных доз леводопы,
действие леводопы в
принятых в разное время суток.
течение дня
Ухудшение после
Нарастание симптомов паркинсонизма после принятия
приема леводопы
очередной дозы леводопы.
«Йо-йоинг»
Хаотичные быстрые колебания состояния пациента между
избыточной двигательной активностью и обездвиженностью,
обычно не имеющие временной связи с приемом леводопы.

9.

Застывание
Внезапная кратковременная блокада
осуществляемого движения.
Провоцируется началом ходьбы, поворотом,
проходом через узкое пространство или
препятствие, столкновением, отвлечением
внимания. Может быть преодолена с помощью
различных стимулов.
Со временем эпизоды
застывания теряют связь с
фазой действия леводопы и
могут наблюдаться в периоде
«включения»

10.

Лекарственные дискинезии
- насильственные непроизвольные движения, чаще всего по типу хореоатетоза,
иногда дистонии или баллизма, возникающие у пациентов с болезнью
Паркинсона на фоне терапии препаратами леводопы.
L-DOPA
Пика дозы
Лечебного плато
«Включения»
«Выключения»
Двухфазные

11.

Варианты лекарственных дискинезий
Тип
Дискинезии «пика
дозы»
Дискинезии
периода
«выключения»
Двухфазные
дискинезии
Клинические проявления
Быстрые хореиформные или дистонические движения,
обычно более выраженные в верхней половине тела,
возникающие на фоне максимального действия
принятой дозы леводопы.
Медленные дистонические, часто болезненные
движения, обычно в нижней половине тела,
возникающие на фоне ослабления или прекращения
действия принятой дозы леводопы.
Быстрые размажистые (баллистические) движения,
обычно в нижних конечностях, возникающие в фазе
начала и прекращения действия принятой дозы
леводопы.

12.

13.

Поведенческие нарушения как осложнения
дофаминергической терапии
Импульсивно - компульсивные расстройства развиваются на фоне длительной терапии
комбинациями леводопы с АДР. В результате изменения уровня дофамина пациент
теряет способность управлять импульсом, возбуждением или искушением выполнять
действия, которые могут быть вредными для самого пациента или для окружающих.
Синдромы нарушения импульсного контроля
Игромания (гемблинг, лудиомания) – патологическое
пристрастие к азартным играм, может приводить к
значительным финансовым потерям.
Шопинг - навязчивое, бессмысленное приобретение вещей покупки совершаются чаще, чем это необходимо;
приобретаются ненужные вещи; тратится больше времени на
покупки.
Гиперсексуальность – сексуальная расторможенность, вплоть
до парафилий.
Булимия - неконтролируемое потребление пищи в больших
количествах, без рвоты и злоупотребления слабительными
препаратами.

14.

Синдром дофаминовой дезрегуляции
Неконтролируемое потребление дофаминергических
препаратов, развитие зависимости от них.
Повышение дозы медикаментов приводит к увеличению
энергии, силы и продуктивности, на фоне приема высоких
доз дофаминергических препаратов (в период «включения»)
появляется эйфория (+ дисфория периода «выключения»).
Пациенты с нетерпением ожидают приема следующей дозы,
они многократно увеличивают количество приемов
препаратов по собственному желанию и занимаются
самолечением, прилагают усилия, чтобы достать
дополнительное количество препарата.
У пациентов развиваются равнодушие и толерантность к
побочным эффектам препаратов.
Пандинг
вариант поведенческих стереотипий, проявляющийся
бессмысленным повторяющимся поведением сортировкой или раскладыванием тех или иных предметов
в течение длительного времени, изменение порядка
вещей, или более комплексные действия, например
хоббизм (садоводство, рисование, сочинительство).

15.

Острая декомпенсация болезни Паркинсона
- внезапное нарастание симптомов паркинсонизма, сопровождающееся существенным
ограничением функциональных возможностей пациента и сохраняющееся более 24
часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента
противопаркинсонической терапии.
Основные причины
• Отмена, резкое снижение
дозы, замена
противопаркинсонических
средств
• Прием блокаторов
дофаминовых рецепторов,
нейролептиков
• Прекращение глубокой
стимуляции мозга
• Инфекция и другие
интеркуррентные заболевания
• Заболевания ЖКТ с
нарушением всасывания
• Оперативные вмешательства,
травмы, тяжелый стресс
• Метаболические нарушения
Клиника
Нарастание основных симптомов паркинсонизма
Нарушение речи и глотания
Усиление моторных флуктуаций и дискинезий
Психические расстройства
Вегетативная нестабильность
Акинетическая
форма
Резкое нарастание гипокинезии и
ригидности, с развитием
обездвиженности, анартрии и дисфагии
Злокачественная
форма
Проявления акинетической формы +
гипертермия
Дискинетическая
форма
Тяжелые дискинезии с моторными
флуктуациями
Психотическая
форма
Преобладание спутанности сознания и
психотических расстройств

16.

Коррекция острой декомпенсации
• Госпитализация (при необходимости в ОИТ)
• Коррекция противопаркинсонической терапии
• В случае отмены леводопы - возобновить прием, лучше жидкой лекарственной формы (препараты
назначают в более низкой дозе - 50 - 100 мг 3 - 4 раза в сутки, затем постепенно увеличивают дозу каждые 3
дня до получения эффекта, но не более чем до 700 - 800 мг леводопы в день)
• В случае снижения дозы - увеличить на 100 мг каждые 3 суток до достижения эффекта
• В случае отмены АДР или ингибитора КОМТ – повторное назначение препарата, или увеличение дозы
леводопы
• В/в капельное введение амантадина сульфата (ПК-Мерц) - 500 мл (со скоростью 60 капель в минуту) в
течение 5 - 10 дней; в тяжелых случаях инфузии ПК-Мерц проводятся 2-3 раза в сутки (с последующим
обязательным переходом на прием амантадина внутрь - 100 - 200 мг 3 раза в день).
• ИВЛ при нарушении дыхания
• Введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств
• Миорелаксанты периферического действия (дантролен по 5 - 10 мг/кг/сут - в/в или в/м), бензодиазепинов
(реланиум - по 2 мл в/в или в/м)
• Коррекция водно-электролитных и микроциркуляторных нарушений (реополиглюкин - 400 мл в/в
капельно, инфузионные электролитные растворы), при дегидратации с целью достижения эуволемии вводят
физиологический раствор, раствор Рингера, 0,45% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы, раствор
альбумина.
• Антибактериальная терапия для профилактики гипостатической пневмонии
• Малые дозы гепарина (2,5 - 5 тыс. единиц подкожно 2 раза в день) или фраксипарина (0,3 мл подкожно 2
раза в сутки) до разрешения акинетического криза для профилактики тромбоза глубоких вен голени и
возможных тромбоэмболических осложнений
• Антипиретические средства для снижения температуры
• Профилактика трофических расстройств (повороты в постели каждые 2 часа, регулярная обработка мест
костных выступов камфорным спиртом, использование противопролежневых матрасов).

17.

Профилактика
• Откладывание момента
назначения леводопы при
поддержании мобильности
пациента с помощью других
противопаркинсонических
препаратов (у молодых)
• Назначение минимальных
необходимых доз леводопы в
сочетании с другими
препаратами (у пожилых)

18.

Коррекция моторных флуктуаций
Изменение схемы назначения леводопы (изменение дозы и кратности
приема, использование препаратов с замедленным высвобождением).
Назначение препаратов, удлиняющих действие разовой дозы леводопы
(ингибиторы МАО-В и КОМТ).
Добавление других противопаркинсонических средств, уменьшающих
выраженность симптомов паркинсонизма в период ослабления действия
препаратов леводопы (АДР, амантадин).
Флуктуация
«Истощение
конца дозы»
Меры коррекции
• Увеличение числа приемом леводопы при сохранности
суточной дозы
• Переход на прием препарата леводопы
пролонгированного действия
• Добавление ингибитора КОМТ (Сталево)
• Добавление или замена АДР (В/С)
• Добавление или замена ингибитора МАО-В
• Добавление амантадина
• Оптимизация всасывания леводопы

19.

Флуктуация
Меры коррекции
Замедленное
начало действия,
отсутствие
«включения»
• Оптимизация всасывания леводопы (прием не позже чем
за 1 ч до еды и не раньше чем через 2 часа после еды,
изменение диеты с приемом белковой пищи в вечернее
время, прием антацидов, прием леводопы в растворенном
виде (С), вместе с препаратом аскорбиновой кислотой.
Феномен
«включениявыключения»
Застывания
Добавление или замена АДР
Добавление ингибитора КОМТ
Добавление или замена ингибитора МАО-В
Добавление амантадина
Прием леводопы в растворенном виде
Нейрохирургическое лечение (А)
• Обучение приемам преодолевания застываний (С),
тренинг ходьбы и постуральной устойчивости
• Повышение/снижение дозы леводопы
• Добавление/замена АДР
• Добавление/замена ингибитора МАО-В
• Добавление амантадина
• Нейрохирургическое лечение

20.

Коррекция дискинезий
Дискинезия
Дискинезия
«пика дозы»
Меры коррекции
• Снижение разовой дозы леводопы с увеличением числа ее
приемов (С) или прием препарата леводопы вместе с пищей
• Снижение дозы, или отмена препаратов, способных
усиливать дискинезии (холинолитики, селегилин)
• Добавление амантадина (А)
• Добавление АДР (со снижением дозы леводопы) (С)
• Добавление антидискинетических препаратов (при
хореиформном гиперкинезе – клозепам, клозапин (С),
флуоксетин, миртазапин, левотирацетам; при дистонии –
клоназепам, баклофен, холинолитики; при акатизии – бетаадреноблокаторы, бензодиазепины, налтрексон)
• Нейрохирургическое вмешательство – стимуляция
субталамического ядра позволяет сократить дозы
дофаминергических препаратов (А), стимуляция бледного
шара может уменьшать тяжелую дискинезию (А)
• Интрадуоденальное введение дуодопы

21.

Дискинезия
Меры коррекции
Дискинезия
периода
«выключения»
• Меры, направленные на коррекцию феномена «истощения конца
дозы» леводопы
• Прием пролонгированных форм препаратов леводопы
• Добавление ингибитора КОМТ
• Добавление АДР
• Прием леводопы в растворенном виде
• Добавление холинолитиков, клоназепама, баклофена или
тизанидина
• Локальное введение ботулотоксина А
• Нейрохирургическое вмешательство (А)
Двухфазные
дискинезии
• Увеличение разовой дозы препарата леводопы при увеличении
или снижении числа приемов
• Отмена препарата леводопы с замедленным высвобождением
• Добавление ингибитора КОМТ, АДР, ингибитора МАО-В (с
сохранением или снижением дозы леводопы)
• Прием леводопы в растворенном виде
• Оптимизация всасывания леводопы
• Нейрохирургическое вмешательство (А)
• Интрадуоденальное введение леводопы (С)
• Возможен прием «наслаивающих» доз леводопы с короткими
интервалами в первой половине дня

22.

Лечение резистентных моторных флуктуаций
• Подкожные инфузии апоморфина через
ежедневно устанавливаемую помпу. Длительность
периода «выключения уменьшается в среднем на 2
ч/д, доза леводопы снижается на 80%.
Может вызывать галлюцинации, седативный эффект,
ортостатическую гипотензию.
Формирование подкожных узелков.
• Интродуоденальное (через гастростому)
введение геля дуодопы – леводопы/карбидопы.
Длительность периода «выключения» уменьшается
на 4 ч/д. Существенно увеличивается доза
леводопы, но благодаря постоянной стимуляции
дофаминергических рецепторов обычно не
происходит усиления/появления дискинезий.
Возможны смещение, перекрут, закупорка, эрозия
трубки.
Развитие гипергомоцистеинемии и связанной с ней
полинейропатии.

23.

Глубокая стимуляция мозга
Мишенями чаще всего служат: субталамическое ядро
(все основные двигательные проявления БП),
внутренний сегмент бледного шара (дискинезии) и
вентральное промежуточное ядро таламуса (тремор,
ригидность).
Показания
Критерии отбора
• Выраженные моторные
флуктуации или
дискинезии, не
корригируемые
адекватной дозой
препаратов
• Плохая переносимость
препаратов леводопы
(дискинезии «пика дозы»)
• Наличие выраженного,
инвалидизирующего
тремора покоя, не
корригируемого
адекватной терапией
• Длительность
заболевания не менее 5
лет
• Стадия заболевания по
Хен и Яру – не ниже 3
• Высокая эффективность
леводопы при проведении
фармакологической пробы
• Высокая степень
повседневной активности в
периоде включения (не
менее 60-70% по шкале
Шваба-Ингланда)
Пациенты до 70 лет, с
удовлетворительным
состоянием здоровья, без
когнитивных и
психических нарушений

24.

Спасибо за внимание!