Evaluarea biofarmaceutică și farmacocinetică a SIMVASTATINEI

1. Evaluarea biofarmaceutică și farmacocinetică a SIMVASTATINEI

Jilihovschi
Daniela
grupa F1105

2. Descriere generală

DCI : Simvastatinum
Sinonime 2,2-Dimethylbutyric acid, 8-ester with (4R,6R)-6-(2((1S,2S,6R,8S,8ar)-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-8-hydroxy-2,6-dimethyl1-naphthyl)ethyl)tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one , Zocor,
Synvinolin, Simvastatine
Cod ATC : C10AA01C ( sistemul cardiovascular,
hipolipemiante,inhibitori de HMG CoA reductază )
Denumirea IUPAC : (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8ahexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate
Masa moleculară: 418.566 g/mol
Proprietăți fizice :pulbere albă cristalină , nonhigroscopică,insolubilă în apă, ușor solubilă în cloroform , metanol ,
etanol.

3. Proprietăți

Temperatura de topire : 135-138 °C
Solubilitatea în apă : 0.0122 mg/mL
pKa : 14,91
LogP ( capacitatea de partiție a formelor ionizate ) : 4.68
LogS : -4.5
Aria suprafeței polare : 72.83 Ų
Suma donorilor de protoni H ( OH+NH ) : 1
Suma acceptorilor de protoni H ( N + O ) : 3

4. Gradul de absorbție și permeabilitate conform regulii Lipinski

Pentru o buna disponibilitate a substanțelor medicamentoase , datele
structurale trebuie să se încadreze în următoarele limite :
1.
Nu mai mult de 5 donori de hidrogen
2.
Nu mai multi de 10 acceptori de hidrogen
3.
Masa moleculară sub 500 Da
4.
ClogP mai mic decăt 5. ( Capacitatea de partiție a formelor neionizate)
Conform Regulei Lipinski , se apreciază SCORUL ( numărul de parametri care
satisfac regulii celor 5 ).
Concluzie : Se supune regulii Lipinski
Suma donorilor : 1
Suma acceptorilor : 3
Masa moleculară: 418,66
LogP : 4,68

5. Farmacocinetica

Biodisponibilitatea : 5 % ( După administrarea orală a unei doze de simvastatină,
disponibilitatea beta-hidroxiacidului în circulatia sistemică )
Legarea de proteine : 95 % ( Distribuția )
Metabolizarea : Ficat.
Simvastatina este un substrat al CYP3A4 . La om, după administrarea orală de simvastatină
radiomarcată, 13% din radioactivitate a fost excretată în urină si 60% în materiile fecale, în decurs
de 96 de ore. Cantitatea recuperată în materiile fecale reprezintă echivalenti ai medicamentului
absorbit excretati în bilă, precum si medicament neabsorbit.

6.

Concentratiile plasmatice maxime ale inhibitorilor activi sunt atinse după aproximativ 12.4 ore ( Tmax) de la administrarea simvastatinei.( oral )
După administrarea prin injectare intravenoasă a metabolitului beta-hidroxiacid, timpul
mediu de înjumătătire al acestuia a fost de 1,9 ore. În medie, doar 0,3% din doza
administrată intravenos a fost excretată în urină, sub formă de inhibitori.

7. Procentul formei neionizate/ionizate în diferite segmente ale TGI

8. Calculele :

 4,63-2

9. Forme disponibile ( RM)

10. Efecte adverse

Tulburări hematologice si limfatice
Rare: anemie
Tulburări ale sistemului nervos
Rare: cefalee, parestezie, ameteli, neuropatie periferică
Tulburări gastro-intestinale
Rare: constipatie, durere abdominală, flatulentă, dispepsie, diaree, greată, vărsături, pancreatită
Tulburări hepatobiliare
Rare: hepatită/icter
Foarte rare: insuficientă hepatică
Afectiuni cutanate si ale tesutului subcutanat
Rare: eruptii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie
Tulburări musculoscheletice, ale tesutului conjunctiv si osoase
Rare: miopatie, rabdomioliză (vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare
Tulburări generale si la nivelul locului de administrare
Rare: astenie
În cazuri rare, s-a raportat un sindrom de hipersensibilitate aparent, care a inclus unele dintre
următoarele caracteristici: edem angioneurotic, sindrom asemănător celui din lupus, polimialgie
reumatică, dermatomiozită, vasculită, trombocitopenie, eozinofilie, cresterea VSH, artrite si artralgie,
urticarie, fotosensibilitate, febră, eritem facial tranzitoriu, dispnee si stare generală de rău.

11. Supradozaj

Până în prezent, s-au raportat câteva
cazuri de supradozaj; doza maximă
utilizată a fost de 3,6 g.
Toti pacientii s-au recuperat fără sechele.
Nu există tratament specific pentru
supradozaj.
În acest caz, trebuie luate măsurile
generale de tratament, simptomatice si de
sustinere a functiilor vitale.

12. Precautii

Efecte hepatice .În studii clinice, la câtiva pacienti care au primit simvastatinaa
au aparut cresteri persistente ale transaminazelor serice (de peste 3 ori LSN.
Simvastatina ca si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza determina ocazional
miopatie care se manifesta prin dureri, sensibilitate sau slabiciune musculara
asociate cu cresterea importanta a creatinkinazei.
Trebuie avuta o grija deosebita la pacientii cu factori predispozanti pentru
rabdomioliza. In ideea de a stabili o valoare initiala de referinta pentru nivelul de
CK, acesta trebuie masurat inainte de tratament in urmatoarele situatii:
- Varstnici ( > 70 de ani)
- Insuficienta renala
- Hipotiroidism necontrolat
- Antecedente familiale sau personal patologice de afectiuni musculare ereditare
- Antecedente de toxicitate musculara cu statine sau fibrati
- Abuz de alcool
Excipienti : lactoza.

13. Interactiuni

Sucul de grapefruit asociat cu simvastatina
creste de 15 ori absorbtia substantei active,
ceea ce provoaca tulburari musculare
grave.

14. Interactiuni medicamentoase

Interactiuni medicamentoase asociate cu risc crescut de miopatie/rabdomioliză
Substante cu care interactionează simvastatina
Recomandări de prescriere
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Contraindicate cu simvastatină
Itraconazol
Ketoconazol
Eritromicină
Claritromicină
Telitromicină
Inhibitori ai proteazei HIV
Nefazodonă
Gemfibrozil
A se evita, dar dacă este necesar, a nu se depăsi doza zilnică de 10 mg simvastatină
Ciclosporină
Danazol
Alti fibrati (cu exceptia fenofibratului)
A nu se depăsi doza zilnică de 10 mg simvastatină
Amiodaronă Verapamil
A nu se depăsi doza zilnică de 20 mg simvastatină
Diltiazem
A nu se depăsi doza zilnică de 40 mg simvastatină
Acid fusidic
Pacientii trebuie monitorizati strict. Poate fi luată în considerare întreruperea
temporară a tratamentului cu simvastatină.
Suc de grepfrut
Se va evita sucul de grapefrut în timpul tratamentului cu simvastatină.

15. Indicatii

Hipercolesterolemie
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca adjuvant
al regimului alimentar, când răspunsul la regimul alimentar si la alte tratamente
non-farmacologice (cum sunt exercitiile fizice, scădere ponderală) nu este
adecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote, ca adjuvant al regimului
alimentar si al altor tratamente pentru scăderea lipidemiei (de exemplu LDLafereza) sau dacă aceste tratamente nu sunt adecvate.
Preventie cardiovasculară
Reducerea morbiditătii si mortalitătii cardiovasculare la pacientii cu afectiuni
cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau cu diabet zaharat, cu valori
normale sau crescute ale colesterolului, ca adjuvant pentru corectarea altor
factori de risc si al altor terapii cardioprotectoare (vezi pct. 5.1).