Диабетическая нефропатия

1. ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПОЧКА

С. Боровой, 2011

2.

Варианты диабетической почки
Сосудистые
изменения
- артериолосклероз
- атеросклероз
- холестериновая эмболия
- тромбоз почечной вены
Сочетание с
другими нефропатиями
- гломерулонефрит
- амилоидоз
- другие
Неврогенные
поражения
- атония мочевых путей
- гидронефроз
Инфекционные
поражения
- бактериурия
- пиелонефрит
- карбункул
- некроз сосочка
Дегенеративные
изменения
- диабетический
гломерулосклероз
(диабетическая
нефропатия)
Лекарственные нефропатии
- рентгеноконтрастная ОПН,
НПВС

3.

Удельный вес больных сахарным диабетом
среди больных в терминальной стадии ХПН
(США, 1992)
35%
в группе больных,
начинающих лечение по
программе ESRD-Medicare
40%
среди ожидающих
трансплантацию почки
25% (из 52000)
среди имеющих почечный
трансплантат

4. Частота терминальной ХПН вследствие сахарного диабета у белого населения США (на 1 млн населения)

Rate per million population
400
300
20-44
45-64
65+
200
100
0
1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

5.

Расовые различия в частоте терминальной ХПН
вследствие сахарного диабета и артериальной
гипертензии среди населения США (на 1 млн популяции)
Rate per million population
500
400
300
DM White
HTN White
DM Black
HTN Black
200
100
0
1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

6. Клинические критерии диагностики диабетической нефропатии

персистирующая протеинурия > 0,5 г/сут
ретинопатия
артериальная гипертензия
прогрессирующее снижение функции почек
отсутствие инфекции мочевых путей,
сердечной недостаточности, других
заболеваний почек

7.

Кумулятивная частота диабетической нефропатии у больных сахарным
диабетом, диагностированным в разные периоды прошлого века:
—•— 1933-1942 — 1943-1952 ••• 1953-1962 — 1963-1972
(Kofoed-Envoldsen et al., 1987)

8.

КЛИНИЧЕСКИЕ СТАДИИ ДИАБЕТИЧЕСКОГО
ГЛОМЕРУЛОСКЛЕРОЗА
Стадии
Клин.-лаб. проявления
Функция почек
I. СКРЫТАЯ (субклиническая)
А. Гиперперфузия
и гипертрофия почки
↑ почечного
плазмотока, ↑ СКФ
Б. Начальные морфологические изменения клубочков
расширение мезангия
утолщение ГБМ
повышение
почечных
клиренсов
II. ЛАТЕНТНАЯ (начальных
клинический проявлений)
нагрузочная
протеинурия
Методы
диагностики
Функциональные
тесты
Биопсия почки
Морфометрия
микроальбуминурия
Время от
начала
болезни
неделимесяцы
1 – 2 года
10 – 12 лет
III. РАЗВЕРНУТАЯ
(выраженных клинических
проявлений)
А. Доазотемическая
Б. Азотемическая
IV. УРЕМИЧЕСКАЯ
А. Спонтанное течение
Б. Пролонгированная диализом
В. После трансплантации
стабильная
протеинурия
нефротический с-м,
высокая гипертензия
Уремия, отягощенная
диабетом и его
осложнениями
Временное устранение
уремии
неселективная
протеинурия
азотемия
Резкое ↓ всех
функций почки
Функция
трансплантата
15 лет
Клиниколабораторное
исследование
› 20 лет

9.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ
Клиренс креатинина
Стадия клинических
проявлений
Протеинурия
Протеинурия (г/сут)
Клиренс креатинина (мл/мин)
Латентная стадия
Нагрузочная
альбуминурия
Длительность диабета (годы)
C. Mogensen

10.

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ
Основные варианты
- диабетический гломерулосклероз
с узелками Kimmelstiel-Wilson
- диффузный мезангиальный
гломерулосклероз
Характерные признаки
Утолщение ГБМ; артериолярный гиалиноз;
аневризматические капилляры; капсулярные
капли; фибриновые шапочки; атрофия
канальцев; инфильтрация, расширение и
склероз интерстиция; линейные отложения
иммуноглобулинов

11.

Узелковый гломерулосклероз (болезнь КиммельстиляВильсона). Узелки pink гиалинового материала в области
петель клубочковых капилляров – значительное уширение
мезангиального матрикса в резельтате неэнзиматического
гликозилирования протеинов.

12.

PAS
Узелковый гломерулосклероз (болезнь Киммельстиля-Вильсона) у
больного с длительным течением сахарного диабета. Выраженное
утолщением артериолы – типичный гилиновый артериолосклероз,
наблюдаемый при сахарном диабете.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

Диабетическая микроангиопатия/утолщение
базальной мембраны
1. Образование аневризм
2. Утолщение базальной мембраны
3. Leakyсосуды и базальные мембраны

34.

35. Патофизиология диабетической нефропатии: ранние функциональные изменения

Гломерулярная гиперфильтрация
механизмы: увеличение почечного плазмотока,
транскапиллярного гидравлического давления
и коэффициента ультрафильтрации
метаболические и гормональные медиаторы:
гипергликемия (не более 14-16 ммоль/л),
гормон роста, глюкагон, простагландины, ПНФ
Гипертрофия почек
Микроальбуминурия

36. Естественное течение диабетической нефропатии при ИЗСД

Скрытая (микроальбуминурическая)
стадия
клубочковая гиперфильтрация
( на 20-40%)
почечного плазмотока (на 9-14%)
гипертрофия почек ( массы на 20%)
микроальбуминурия
(у 20% больных ранее 5 лет)

37.

38.

EURODIAB IDDM Complications Study
(3250 больных, протеинурия - 9%, микроальбуминурия - 21%)
протеинурия микроальбуминурия
(Stephenson & Fuller, 1994)

39.

Выявление альбуминурии
(St Vincent Declaration Action Programme, 1995)
Утренняя порция мочи
Альбумин > 20 мг/мл
Альбумин < 20 мг/мл
или Alb/Cr <2,5 мг/ммоль у мужчин
и <3,5 мг/ммоль у женщин
или Alb/Cr >2,5 мг/ммоль у мужчин
и >3,5 мг/ммоль у женщин
Повторить исследование
Норма
Определить Аlb/мин
Исследовать через год
Аlb >20 мкг/мин (30 мг/сут)
Альбумин <20 мкг/мин
Еще 2 исследования
в течение 6-12 нед.
Аlb >20 мкг/мин (30 мг/сут)
в 1 или 2 пробах
Контроль за уровнем Аlb мочи, HbA1c, АД, липидами крови, креатинином плазмы. Диагностика
ретинопатии, ИБС, церебральной и периферической сосудистой патологии, нейропатии.

40. Естественное течение диабетической нефропатии при ИЗСД

Протеинурическая стадия
постоянная протеинурия > 0,5 г/сут.
(альбуминурия > 20 мкг/мин
или >300 мг/сут.)
артериальная гипертензия
снижение клубочковой фильтрации
(0,6-2,4 мл/мин/мес.)
ретинопатия

41.

Летальность больных ИЗСД с протеинурией в возрасте 40
лет в 40 раз выше, чем у больных без протеинурии
(Borch-Johnsen et al., 1985)

42.

43.

А
Схемы
традиционной (А)
и интенсивной (Б)
инсулинотерапии
Б

44.

Кумулятивная частота протеинурии (> 208 мкг/мин) и микроальбуминурии
(28-208 мкг/мин) у нормоальбуминурических больных ИЗСД при традиционной
или интенсивной инсулинотерапии
А. У больных без ретинопатии риск микроальбуминурии снижается на 34%
Б. У больных с ретинопатией риск протеинурии снижается на 56%
(Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993;
1441 больной с течением ИЗСД не менее 15 лет)

45.

46. Ингибиторы АПФ в лечении диабетической нефропатии

Сахарный диабет
I типа
Ингибиторы АПФ
уменьшают
протеинурию
Ингибиторы АПФ
замедляют снижение
функции почек
Ингибиторы АПФ
корригируют артериальную
гипертензию
Сахарный диабет
II типа
Достоверных данных об
уменьшении протеинурии
ингибиторами АПФ нет
Основное направление
замедления
прогрессирования –
коррекция артериальной
гипертензии (АД < 130/80)

47.

Прогрессирование микроальбуминурии к протеинурии на фоне приема каптоприла
или placebo (у больных ИЗСД с микроальбуминурией, без артериальной гипертензии
(European Microalbuminuria Captopril Study Group trial)
(Viberti et al., 1993)

48.

Прием каптоприла в течение
3 лет у больных ИЗСД
с персистирующей протеинурией
и креатинином плазмы
< 0,22 ммоль/л
А. Риск удвоения креатинина
снижается на 43%
Б. Риск смерти (или перехода
на заместительную почечную
терапию) снижается на 50%
(Lewis et al., 1993 - Collaborative Study Group
trial, 400 больных)

49.

Уровень микроальбуминурии и
АД на фоне приема каптоприла
50 мг 2 или placebo (European
Microalbuminuria Captopril Study
Group trial)
(Viberti et al., 1993)

50.

Темпы снижения функции почек у 19 больных ИЗСД
на фоне обычной и малобелковой диеты (Walker et al., 1989)

51.

В отличие от нифедипина
ингибиторы АПФ и, в меньшей
степени, диуретики +/или
бетаблокаторы снижают
альбуминурию/протеинурию.
Нифедипин увеличивает
альбуминурию на 20%.
(Weidmann et al., 1993)

52.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой
системы при диабетической нефропатии
у больных диабетом I типа
Добавление к неэффективной антигипертензивной
терапии (иАПФ + диуретики) 300 мг ирбесартана
уменьшило через 2 мес. протеинурию на 37%,
АДсист на 8 мм рт. ст., АДдиаст. на 5 мм рт. ст.
при прежнем уровне СКФ
(Jacobsen et al., NDT, 2002, 17, 6, 1019 – Steno Diabetes Center).
Диета

53.

Лечение больных сахарных диабетом группы
высокого риска диабетической нефропатии
(первичная профилактика)
Идеальная (оптимальная) компенсация углеводного обмена –
поддержание у больных диабетом 1 типа традиционной или
интенсивной инсулинотерапией:
HbА1с на уровне 6,2 – 7,5% (N< 6,1%),
гликемия натощак 5,1 – 6,5 ммоль/л (90 – 120 мг%),
гликемия через 2 ч после еды 7,6 – 9,0 ммоль/л (136 – 160 мг%)
Диета с умеренным ограничением животного белка (не > 1 г/кг/сут.,
не > 12–15% от общей суточной калорийности)
Нормализация внутрипочечной гемодинамики при отсутствии
функционального почечного резерва (ингибиторы АПФ)
Коррекция гиперлипидемии (преимущественно при диабете 2 типа)

54.

Первичная профилактика
диабетической нефропатии
Первичная профилактика нефропатии может быть
достигнута интенсивным метаболическим контролем
гликемии (целевой уровень HbA1С 7,5%) как у больных
диабетом I типа, так и при диабете II типа
Доказан ренопротективный эффект длительного (от 3 до 6
лет) применения ингибиторов АПФ при диабете II типа
Влияние коррекции дислипидемии, ограничения
оксидативного стресса уменьшением пищевых жиров
(особенно жирных кислот), увеличения физической
нагрузки, отказа от курения, добавок витаминов С и Е, а
также комбинированного применения антиагрегантов и
статинов находится в стадии изучения

55.

Лечебные мероприятия, замедляющие
прогрессирование диабетической нефропатии
в микроальбуминурической стадии
Ренопротективный эффект ингибиторов АПФ
имеется как при ИЗСД, так и при ИНЗСД,
и не зависит от уровня АД. Ингибиторы АПФ
уменьшают альбуминурию и СКФ,
замедляют развитие развернутой стадии
диабетической нефропатии.
При диабете II типа интенсивный
метаболический контроль не замедляет
прогрессирование нефропатии
к макроальбуминурической стадии
(вероятно, из-за хронической
гиперинсулинемии, ведущей к увеличению
АД и массы тела).

56.

Лечение больных диабетической
нефропатией на стадии микроальбуминурии
(вторичная профилактика)
Факторы риска прогрессирования ДН от
микроальбуминурии к протеинурии
HbА1с > 7,0 – 7,5%
альбуминурия > 100 мг/сут
АД > 130/85 мм рт. ст.
холестерин крови > 6,5 ммоль/л
Компенсация углеводного обмена – поддержание HbА1с
на уровне <7% традиционной или
интенсивной
инсулинотерапией
Нормализация АД и внутрипочечной гемодинамики
(ингибиторы АПФ)
Диета с умеренным ограничением животного белка
(не более 1 г/кг/сут, не более 12–15% от общей
суточной калорийности)
Коррекция гиперлипидемии

57.

Ведение больного сахарным диабетом
в стадии микроальбуминурии
Установить наличие и уровень микроальбуминурии, исследовать
мочу повторно через 3–6 мес.
Лабораторные исследования: сахар крови, HbA1С , креатинин (КФ),
общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП и ЛПНП
Целевые уровни: HbA1С <7,5%; АД <130/85 мм Hg; оптимальное АД
у молодых 120/70-75 мм Hg, у пожилых 125-130/80-85 мм Hg;
Х-ЛПНП <100 мг%; ТГ <180 мг%
Мотивировать больного к отказу от курения, а при диабете 2 типа
к снижению веса и ограничению пищевого Na
Усилить антигипергликемическую терапию для достижения
нормогликемии
Назначить ингибиторы АПФ для уменьшения микроальбуминурии
Корригировать артериальную гипертензию и нарушения липидного
обмена, лечить и предупреждать диабетические осложнения
и сопутствующие заболевания
Оценивать эффект терапии по уровню микроальбуминурии
и динамике других показателей

58.

59.

Лечение больных диабетической
нефропатией на стадии протеинурии
(третичная профилактика)
Компенсация углеводного обмена – поддержание
у больных диабетом 1 типа HbА1с на уровне < 8%
методом интенсифицированной инсулинотерапии
Оптимальные средства для больных диабетом 2 типа –
глюренорм и диабетон
Коррекция артериальной гипертензии – целевое АД –
120–130/75–85 мм рт.ст (ингибиторы АПФ и др.
препараты)
Коррекция дислипидемии – секвестранты желчных
кислот, никотиновая кислота, фибраты, ингибиторы
ГМГ-КоА редуктазы (статины)
Диета с ограничением животного белка
(не > 0,8 г/кг/сут, не > 12–15%
от общего суточногой калоража)

60.

Ведение больного сахарным диабетом
в стадии диабетической нефропатии
Лабораторные исследования каждые 3-6 мес.:
сахар крови, HbA1С , креатинин (КФ), общий холестерин,
триглицериды, холестерин ЛПВП и ЛПНП, калий плазмы
При гипергликемии и высоком уровне HbA1С
снижение массы тела, диетические рекомендации
усиление пероральной антигипергликемичекой терапии
переход на лечение инсулином/ интенсификация лечения
инсулином
Целевые уровни: HbA1С 7,5%; АД <130/85 мм Hg;
Х-ЛПНП >100 мг%; ТГ >180 мг%
Запретить курение, увеличить физическую активность
Назначить ингибиторы АПФ для снижения протеинурии
и коррекции артериальной гипертензии
Корригировать нарушения липидного обмена,
и сопутствующие заболевания
Оценивать эффект терапии по уровню протеинурии,
креатинина плазмы (КФ) и других показателей

61.

Консервативное лечение больных
диабетической нефропатией
в азотемической стадии
Компенсация углеводного обмена,
своевременный перевод больных диабетом
2 типа на инсулинотерапию
Коррекция артериальной гипертензии – целевое АД
не более 130/85 мм рт.ст (ингибиторы АПФ,
комбинированная антигипертензивная терапия)
Лечение нефротического синдрома
Коррекция дислипидемии (ингибиторы ГМГ-КоА
редуктазы)
Диета с умеренным ограничением животного белка
(0,6–0,8 г/кг/сут)
Лечение почечной анемии (эритропоэтин, препараты
железа)
Коррекция гиперкалиемии и нарушений фосфорнокальциевого обмена

62.

<125/80
<135/90

63.

64.

65.

66.

67.

68. Факторы, ускоряющие прогрессирование диабетической нефропатии

Гипергликемия
Артериальная гипертензия
Гиперлипидемия
Высокий уровень альбуминурии

69. Факторы риска диабетического гломерулосклероза

Короткий рост
Rossing et al., BrMedJ, 1995, 310:296 - диабет I типа;
Fava et al., NDT, 2001, 16:525 диабет II типа)
Гиперлипидемия
Высокий уровень альбуминурии

70. Патофизиологические аспекты сахарного диабета 2 типа

Основная форма фенотипически гетерогенного
диабета 2 типа (синдром!) интимно связана
с кластером коронарного риска – избыточный вес,
дислипидемия, артериальная гипертензия.
У этих больных снижен эффект инсулина на
метаболизм глюкозы в скелетной мышце –
то, что называют инсулинорезистентностью.
При диагностике диабета более 50% больных
страдают ожирением, гипертриглицеридемией
и гипертензией, а 40% – коронарной болезнью.

71. Патофизиологические аспекты сахарного диабета 2 типа

Гипергликемия – поздний симптом предстоящей
сердечно-сосудистой катастрофы.
Сахарный диабет 2 типа – конечная стадия
синдрома
инсулинорезистентности.

72. Артериальная гипертензия при сахарном диабете 2 типа

В отличие больных ИЗСД, которые обычно
нормотензивны до развития нефропатии,
значительная часть больных ИНЗСД страдает
артериальной гипертензией еще до начала
диабета.
ADA в 5 сообщении JNC (1993) определила уровень
АД 140/90 мм рт.ст. как 1 стадию гипертензии.
Изолированная систолическая гипертензия как
серьезный фактор сердечно-сосудистого риска
и также является предметом лечения.
В целом примерно 80% больных ИНЗСД нуждаются
в коррекции артериальной гипертензии.
Tarnow et al., Diabetes Care 1994; 17:1247

73. Антигипергликемическая терапия при сахарном диабете 2 типа

Цель: устранение текущих симптомов болезни,
предотвращение острых (гиперосмолярная и
кетонемическая комы) и хронических (микрои макроангиопатия) осложнений.
При неэффективности диеты производные
сульфонилмочевины и инсулина имеют
сопоставимый эффект на гипергликемию,
ценой которого является потеря веса и
гипогликемия.
Основные ошибки: производные сульфонилмочевины назначаются поздно и также поздно
больные переводятся на инсулин.
Tarnow et al., Diabetes Care 1994; 17:1247

74. Антигипергликемическая терапия при сахарном диабете 2 типа

Инсулин абсолютно показан больным с кетозом,
выраженными гипергликемическими
симптомами, развивающемся снижением
массы тела.
Сульфонилмочевина – классическим больным с
ожирением, нечувствительным к инсулину
Больные с плохим эффектом оральных
гипогликемических препаратов, особенно при
небольшом ожирении, сохранной preserved??
функции -клеток и относительно недавним
диабетом – инсулин + сульфонилмочевина.

75. Альтернативные сульфонилмочевине – препараты для больным с ожирением

Метформин – увеличивает транспорт глюкозы
в скелетной мышце, не влияет на секрецию
инсулина, не вызывает гипогликемии, снижает
уровень триглицеридов. Применяют только
у больных с сохранной функцией почек.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза и др.)
снижают постпрандиальное excursion глюкозы
и улучшают контроль глюкозы. Могут быть
полезны вместе с неинсулинотропными
агентами.
В перспективе – тиазолидиндионовые
производные, улучшающие периферическую
чувствительность к инсулину

76. Диетические рекомендации для больных сахарным диабетом 2 типа

Рекомендации ADA – индивидуальный подход с
учетом стиля жизни больного, likelihood of
adherence, индивидуальных целей ведения
диабета - определяется терапевтом,
диетологом и самим больным
Старые рекомендации – до 60% калорий –
углеводы, 12 – 20% – белки, менее 30% –
жиры.

77. Современные диетические рекомендации для больных сахарным диабетом 2 типа

Менее 10% калорий – насыщенные жиры, 10–20%
калорий – белки.
В дебюте нефропатии снижение белка (0,8 г/кг/сут,
примерно 10% калорий)
Леченные инсулином (и/или сульфонилмочевиной)
должны быть способны определить общее
содержание углеводов в пище
Нелеченые инсулином (и/или
сульфонилмочевиной) должны знать углеводсодержащие продукты.

78. Общие рекомендации для больных сахарным диабетом 2 типа

Легкое/умеренное снижение веса может улучшить
контроль глюкозы – умеренное ограничение
калорий, уменьшениеобщего жира и spacing пищи.
Изменение стиля жизни, регулярный аэробный
спорт.

79. Заместительная почечная терапия у больных сахарным диабетом

Легкое/

80.

Микроангиопатия
Инсульты
Спектр поражений,
ассоциированных
с сахарным диабетом
Артериальная гипертензия
Инфаркт
миокарда
Атеросклероз
Нефропатия
Автономная
нейропатия

81.

ПОКАЗАНИЯ К ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ
НЕФРОБИОПСИИ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
острый нефритический синдром
наличие гематурии при отсутствии
микроаневризм сосудов глазного дна
уровень протеинурии, не соответствующий
длительности заболевания
предположение о наличии системных
болезней (напр., васкулита)
острая почечная недостаточность
необъяснимой причины

82.

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ ВСТРЕЧАЕТСЯ В 4 РАЗА
ЧАЩЕ, ЧЕМ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ
Результаты нефробиопсии у 132 больных
(из общего числа 6000 больных) сахарным диабетом
(Parsons V., NDT, 1994, 9, 848; London)
В дополнение к диабетическому гломерулосклерозу,
гипертензивным и атеросклеротическим изменениям, или
пиелонефриту, гломерулопатия выявлена у 37 больных (27%)
11 больных - IgА гломерулонефрит (преимущественно при ИЗСД)
9
- пролиферативный ГН с полулуниями
6
- амилоидоз или отложения легких цепей
(в основном у пожилых)
4
- васкулит
3
- мембранозная нефропатия
2
- ФСГС
1
- минимальный гломерулонефрит с лимфолейкемией
1
- смешанная криоглобулинемия

83.

84.

85.

86.

Ремиссия протеинурии
нефротического уровня
(›2,5 г/сут →‹0,6 г/сут)
улучшает выживаемость
больных с диабетической
нефропатией