Регуляция и интеграция обмена веществ

1. «Регуляция и интеграция обмена веществ"

Военно-медицинская академия
Кафедра клинической биохимии и лабораторной
диагностики
«Регуляция и интеграция обмена
веществ"
СПб 2002
1

2. План лекции

1. Регуляция обмена веществ
2. Биохимические механизмы интеграции (работа челночных
механизмов).
3. Взаимосвязь обмена веществ
4. Интеграция на различных уровнях
СПб 2002
2

3.

Регуляция обмена веществ
Осуществляется на трех уровнях:
- Центральный уровень регуляции;
- Гормональный уровень регуляции;
- Клеточный уровень регуляции;
СПб 2002
3

4. Центральный уровень регуляции

импульсы из внешней среды
ЦНС
гипоталамус
гипофиз
железы внутренней секреции
различные органы и ткани
СПб 2002
4

5. Центральный уровень регуляции (пример)

кора головного мозга
гипоталамус
кортиколиберин (10 –9 г\день)
гипофиз
АКТГ (10 –4 г\день)
надпочечники
кортизол (10 –3 г\день)
СПб 2002
5

6. Гормональный уровень регуляции I механизм действия стероидных гормонов

I механизм действия стероидных гормонов
ЯДРО
активирование
МЕМБРАНА
связывание
Стероидные гормоны
гормоны щитовидной
железы
Гормональный уровень регуляции
хромосомы
транскрипция
циторецептор
новые
белки
гормонциторецептор
активированный
гормонциторецепторный
комплекс
М-РНК
трансляция
СПб 2002
6

7.

R
G
II Механизм действия белковых гормонов
AC
АТФ
цАМФ
Протеинкиназа(н)
Протеинкиназа(а)
(
СПб 2002
фермент
активный
фермент
неактивный
фермент
неактивный
фермент
активный
ЯДРО
ДНК
и-РНК
)
синтез
белков
7

8.

Клеточная мембрана
1
R
G
2
Ац
АТФ
3
цАМФ
R – рецептор;
G – G-белок;
АЦ – аденилатциклаза.
СПб 2002
1 – рецепторный белок;
2 – транспортный белок;
3 – ферментный белок.
8

9. Вторичные месенджеры

- цАМФ
- цГМФ
- Са++
- ИТФ
- ДАГ
- олигоА
- кальмодулин
- NO (монооксид N)
Вторичные месенджеры или посредники – это внутриклеточные
вещества, концентрация которых строго контролируется гормонами
и другими внеклеточными сигналами.
Посредники образуются из доступных субстратов и имеют
короткий биохимический полупериод.
СПб 2002
9

10.

Строение Gs и Gi белков
Строение G-белков: G-белки (Gs и Gi) состоят из трех субъединиц альфа, бета, гамма.
Gs и Gi белки отличаются только альфа-субъединицами.
Gs
Gi
Mr (альфа-S) = 45000;
Mr (альфа-I) = 41000;
Если альфа субъединица связана с ГТФ, происходит активация АЦ,
если с ГДФ – ингибирование АЦ.
СПб 2002
10

11.

Работа аденилатциклазного комплекса
Г
Г
Rs
Ri
+ГТФ
Gs
s
+ГТФ
s
i
-ГТФ
+
-
С
i
-ГТФ
С
цитоплазма
АТФ
СПб 2002
Gi
М
Е
М
Б
Р
А
Н
А
цАМФ
11

12.

Формула цАМФ
NН2
N
HC
N
C
C
N
C
CH
N
СН2
О
О
Н
-О
СПб 2002
Р
О
О
Н
Н
Н
ОН
12

13.

Регуляция уровня цАМФ
АТФ
аденилатциклаза
цАМФ
фосфодиэстераза
АМФ
СПб 2002
13

14.

Механизм действия АКТГ
адипоциты
АКТГ
цАМФ
надпочечники
печень
СПб 2002
липолиз
стероидогенез
гликогенолиз
14

15.

R
G
Активация фосфорилазы
AC
АТФ
цАМФ
Протеинкиназа(н)
Протеинкиназа(а)
киназа
фосфорилазы
неактивная
киназа
фосфорилазы
активная
4 АТФ
4 АДФ
фосфорилаза
неактивная
СПб 2002
фосфорилаза
активная
15

16.

Распад гликогена
(С6Н10О5)n-1
(С6Н10О5)n
глюкозо-1-Ф
Н3РО4
фосфогексоизомераза (ФГИ)
глюкозо-6-Ф
глюкоза-6фосфотаза
Н3РО4
глюкоза
СПб 2002
16

17.

«Липолитический каскад» по Стайнбергу
Гормон
Первичный
акцептор
Модифицированный
первичный
акцептор
АЦн
АЦа
АТФ
цАМФ
ПКн
ПКа
ТГ-липаза
неактивная
ТГ-липаза
активная
ТГ
ДГ + ЖК
ДГ - липаза
глицерин + ЖК
МГ + ЖК
МГ-липаза
СПб 2002
17

18.

Формула цГМФ
O
N
HC
N
C
C
N
C
C
N
NН2
СН2
О
О
Н
-О
СПб 2002
Р
О
О
Н
Н
Н
ОН
18

19.

Механизм действия цГМФ
ПКн
Гормон (НА)
белок
R Гц
1
цГМФ
ПКа
белок-Р
ГТФ
+
Са
2+
цГМФ
Са
2+
+
ГТФ
Гц2
растворимая форма
гуанилатциклазы
СПб 2002
19

20.

Посредник №3 - кальций
( изменение концентрации Са++)
Внеклеточный – 5 ммоль\л
Внутриклеточный:
- свободный – 0,1-10,0 мкмоль\л
- связанный – 1-20 мкмоль\л
СПб 2002
20

21.

Механизм действия Са++
1
Гормоны, повышающий проницаемость для Са++
2
При участии АТФ-азы:
Са++\ 2 Н+
Са++ уходит из клетки
3
Мобилизация или накопление Са++ в мышцах или ЭР
СПб 2002
21

22.

Роль ионизированного Са++
1) Мышечные сокращения;
2) Секреция;
3) Свертывание крови;
4)
активность ферментов;
5) Возбуждение клеточной мембраны;
6) Является внутриклеточным посредником.
СПб 2002
22

23.

Механизм действия Са++
R Ац
Са++
АТФ
Са++
+
Г
R Ац
цАМФI
АТФ
СПб 2002
цАМФ
ФДЭII
ФДЭI
АМФ
цГМФ
АМФ
Гц
ГТФ
23

24.

Кальмодулин – Са – зависимый белок. Мr = 17000
(напоминает тропонин С по строению).
Имеет четыре участка связывания Са++,
в результате изменяется его конфигурация
(напоминает альфа-спираль).
СПб 2002
24

25.

фосфолипаза А2
Роль кальмодулина в метаболизме
Сарецепторный
комплекс
фосфолипид
арахидоновая
кислота
ПР
секреция
КМ+
т
ропо
нин
С
сокр
ащен
ие
+
ПК
-
ПРF
АТФ
цАМФ
АМФ
Ац
ФДЭ
К+Сlионная
проницаемость
Изменение проницаемости
СПб 2002
25

26.

Посредники диацилглицерол и ИТФ (№5 и 6)
фосфатидилипозит
фосфолипаза С
диацилглицерол
ДАГ
(посредник №5)
инозитолфосфат
инозитолДИфосфат
инозитолТРИфосфат
(посредник №6)
СПб 2002
26

27.

Посредник №7 - олиго А
NН2
N
HC
C
C
N
C
CH
N
N
Р – O – CH2
О
NН2
O
N
OН
HC
Р О CH2
N
C
C
N
C
CH
N
О
O
Р
СПб 2002
OН
27

28.

Механизм действия интерферона
интерферон
повышение уровня цАМФ
усиление синтеза
протеинкиназ
усиление синтеза
олиго А синтазы
фосфорилирование
рибосомальных
белков
олиго А
СПб 2002
28

29.

Факторы регуляции и интеграции метаболизма
Са++
ИТФ
ДАГ
цАМФ
олиго А
цГМФ
Са++ - модулин
функциональный
клеточный ответ
СПб 2002
29

30.

Регуляция метаболизма
на клеточном уровне
1. Наличие простейших типов регуляции:
- изостерическая;
- аллостерическая;
- метаболическая;
- мультиферментная система;
2. Наличие ключевых ферментов (по типу обратной
связи)
3. Соотношение АТФ – АДФ
НАД – НАДН2
СПб 2002
30

31.

Биохимические механизмы
интеграции
(работа челночных механизмов)
СПб 2002
31

32.

Глицерофосфатный челночный механизм
(печень)
цитозоль
НАД
митохондрии
глицерол
глицерол – 3 – Ф
ДГ
НАД-Н2
ДАФ
ФАД
ДАФ
ФАД-Н2
дыхательная цепь
3 АТФ
СПб 2002
2 АТФ
32

33.

Малатный челночный механизм
(сердечная мышца)
цитозоль
НАД
НАД-Н2
АСТ
ГЛУ
СПб 2002
малат
МДГ
оксалоацетат
-кетоглутарат
АСП
митохондрии
малат
НАД
МДГ
оксалоацетат
-кетоглутарат
АСП
НАД-Н2
АСТ
ГЛУ
33

34.

Челночный механизм в глюконеогенезе
митохондрии
ПВК
цитозоль
ПВК
АТФ
АЛТ
АЛА
«СО2»
оксалоацетат
мдг
У
НАД-Н2
НАД
малат
малат
мдг
оксало
ацетат
«СО2»
глюкоза
СПб 2002
ГТФ
ФЕП
34

35.

Цитратный челночный механизм
цитозоль
митохондрии
У
глицерин
ПВК
ПВК
цитрат
цитрат
ацетилКоА
ацетилКоА
оксалоацетат
оксалоацетат
синтез
ВЖК
СПб 2002
35

36.

Взаимосвязь обменов веществ
СПб 2002
36

37.

Взаимосвязь различных видов обмена
веществ
липиды
жирные
кислоты
углеводы
глицерин
ПВК
ацетил-КоА
оксало
ацетат
Цикл
Кребса
МЕТ
ВАЛ
сукцинил
КоА
СПб 2002
-кето
глутарат
белки
аминокислоты
АЛА
СЕР
ЛЕЙ
ИЛЕЙ
ЛИЗ
ТРИ
ГЛУ
АРГ ПРО ГЛИ ГИС
37

38.

Взаимосвязь циклов Кребса
NH3
цикл
мочевины
СО2
АТФ
фумарат
цикл
Кребса
малат
оксалоацетат
аспартат
фумарат
СПб 2002
38

39. Углеводы липиды

полисахариды
моносахариды
ДАФ
ацетил КоА
- жирные кислоты
- стерины
глицерол-Ф
ТГ1, ФЛ
СПб 2002
39

40. Липиды углеводы

ФЛ1, ТГ
4%
жирные кислоты
глюкоза
глицерол – Ф
ДАФ
глюконеогенез
глюкоза
СПб 2002
40

41. Углеводы аминокислоты

-кетоглутарат
глутамат
оксалоацетат
аспарагиновая кислота
ПВК
аланин
ГАФ
серин, глицин
гексозы
сукцинил-КоА
пентозы
пролин
нуклеотид
коферменты
НАД, ФАД, КоА
гем
СПб 2002
41

42. Аминокислоты углеводы

Аминокислоты
аланин
ПВК
аспарагиновая кислота
углеводы
глюкоза
малат
глюкоза
щавелевоуксусная
кислота
ПВК
Все аминокислоты, кроме лейцина, изолейцина.
СПб 2002
42

43. Аминокислоты липиды

Аминокислоты
АЛА
ЦИС
ГЛИ
СЕР
ТРЕ
АСП
СПб 2002
ПВК
липиды
ГАФ
ацетил-КоА
глицерол-Ф
- жирные кислоты
- холестерин
ТГ, ФЛ
43

44. Липиды аминокислоты (заменимые)

Липиды
жирные
кислоты
глицерин
ГАФ
ПВК
СПб 2002
серин
глицин
аланин
44

45.

Интеграция на различных уровнях
СПб 2002
45

46.

Роль ацетил-КоА в метаболизме
жирные
кислоты
моносахариды
аминокислоты
глицерин
СН3СО~S-KoA
синтез
жирных
синтез
кислот кетоновых
тел
СПб 2002
синтез
АЦХ
синтез стероидов:
-холестерин
-витамин D3
-половые гормоны
-кортикостероиды
-желчные кислоты
46

47.

Интеграция на уровне СО2
- Моносахариды
- Жирные кислоты
- Глицерин
- Аминокислоты
- Пиримидиновые нуклеотиды
СО2
глюконеогенез
синтез
мочевины
СПб 2002
синтез
нуклеотидов
синтез
жирных
кислот
47

48.

Интеграция на уровне Н3РО4
ЭНДОГЕННЫЕ ЭФИРЫ
Н3РО4
ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ
ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ
СПб 2002
РАСПАД
ГЛИКОГЕНА
48

49.

Интеграция на уровне Н
НАД
НАДФ
НАД-Н2
НАДФ-Н2
В реакциях синтеза и восстановления:
- синтез холестерина;
- синтез жирных кислот;
- синтез глицерина;
- синтез аминокислот;
- синтез нуклеотидов.
СПб 2002
49

50.

Интеграция на уровне NН3
АМИНОКИСЛОТЫ
НУКЛЕОТИДЫ
АМИНОГЕКСОЗЫ
АМИНОСПИРТЫ
АМИНЫ
NН3
СПб 2002
50

51.

Интеграция на уровне Н2О
ТКАНЕВОЕ ДЫХАНИЕ + РЕАКЦИИ ДЕГИДРАТАЦИИ
Н2О
РЕАКЦИИ
ГИДРОЛИЗА
СПб 2002
РЕАКЦИИ ГИДРАТАЦИИ
-цикл Кребса
-синтез мочевины
51