Иммунитет, вакцины коронавирус

1.

ИММУНИТЕТ, ВАКЦИНЫ
КОРОНАВИРУС
Рассказывает доктор
биологических наук
Вячеслав Дубынин
22.10.2021

2.

Иммунитет – устойчивость к инфекции
(чужеродному материалу = бактерии, вирусы, грибы, простейшие,
полимеры, трансплантант); клеточный и гуморальный.
2

3.

Л
Лейкоциты (белые клетки
крови) делятся на:
Л – лимфоциты
Ф – фагоциты
Ф
Ф
33

4.

Антитела-иммуноглобулины: IgA,D,E,M,G
4

5.

Иммунитет:
* врожденный (неизменный;
проявляет себя в течение
минут-часов);
* приобретенный (в результате
адаптивного иммунного ответа;
формируется в течение днейнедель как способность усиленно
реагировать на повторную
встречу с возбудителем).
Нежелательные эффекты: иммунологическая
недостаточность, аутоиммунитет, гиперчувствительность, отторжение трансплантанта,
цитокиновый шторм и избыточное воспаление.
5

6.

Бактерии
и другие
антигены
Эпидермис
Дерма
Тучные клетки
Повреждение,
воспаление:
макрофаги захватывают
антигены и выделяют
«медиаторы воспаления»: расширение
сосудов, приток гранулоцитов крови («очаг
воспаления»: отек,
покраснение, жар, боль).
Макрофаги
Тромбообразование
Сосуды
расширяются и
становятся более
приницаемыми
Покраснение,
отек, жар и
боль
Кроме того,
Гранулоциты медиаторы
воспаления
выделяют
тучные клетки
(ИЛ-1, ИЛ-6,
ФНО и др.)
Макрофаги
6

7.

2) антиген запускает
синтез антител в
В-лимфоците
В-лимфоцит
1) бактерия
образует
антиген
антиген
7

8.

2) антиген запускает
синтез антител в
В-лимфоците
В-лимфоцит
антиген
комплекс
антигенантитело
3) антитела выбрасываются в кровь
Y
1) бактерия
образует
антиген
антитело
4) антитела
бактерия
«метят»
бактерии,
производящие
антиген
(«опсонизация»)
8

9.

2) антиген запускает
синтез антител в
В-лимфоците
В-лимфоцит
антиген
комплекс
антигенантитело
3) антитела выбрасываются в кровь
Y
1) бактерия
образует
антиген
антитело
фагоцит
4) антитела
бактерия
«метят»
бактерии,
производящие
антиген
(«опсонизация»)
5) фагоцит обнаруживает
меченную бактерию и поглощает ее
9

10.

Антиген: свободный или на поверхности клетки
IgG
ПРИОБРЕТЕННЫЙ
ИММУНИТЕТ
Н – тяжелые цепочки
L – легкие цепочки
V – вариабельные участки (связывание с антигеном)
С – участки связывания с системой комплемента и
лейкоцитами
АКТИВАЦИЯ
ВРОЖДЕННОГО
ИММУНИТЕТА
10

11.

АНТИГЕН И \ АНТИТЕЛА
АНТИТЕЛО
АНТИГЕНЫ
Аг1
распознавание
Аг2
распознавание
Аг3
распознавание
Паратопы
антител
настроены на
конкретные
фрагменты
(эпитопы)
антигена
антигены
Каждый тип антител с уникальным
паратопом образуется особой группой
В-лимфоцитов (клеточный клон).
Таких клонов в организме человека –
несколько миллионов «на все случаи
жизни», то есть для всех вариантов
эпитопов антигенов.
11

12.

IgD
Стимуляция
В-клетки
антигеном:
(слева - упрощенный
вариант, который
реализуется при
высокой плотности
повторяющихся
эпитопов на антигене).
IgG
Результат: короткоживущие клетки,
образующие и выбрасывающие в
плазму антитела + В-клетки памяти,
обеспечивающие быструю вторичную реакцию на антиген.
12
12

13.

IgD
Стимуляция
В-клетки
антигеном:
(слева - упрощенный
вариант, который
реализуется при
высокой плотности
повторяющихся
эпитопов на антигене).
IgG
Результат: короткоживущие клетки,
образующие и выбрасывающие в
плазму антитела + В-клетки памяти,
обеспечивающие быструю вторичную реакцию на антиген.
Первичная и вторичная реакция при гуморальном иммунном ответе:
преимущественная продукция IgM сменяется преобладанием IgG.
13
13

14.

Натуральные киллеры,
Т-киллеры и
механизмы их
цитотоксичности.
Т-киллер
перфорин
Клетка-мишень
14

15.

Противовирусный иммунитет: основные компоненты.
Синтез антител В-клетками;
антитела блокируют вирусы
+ опсонизация зараженных
клеток + секреция
НК –
натуральный
киллер
комплемент
IgA (секреция)
НК
Зараженная
клетка
Зараженная
клетка
В-кл.
MHC-I
Интерфероны:
гуморальный
врожденный
иммунитет
Натуральным
киллер:
врожденное
узнавание +
через
антитело.
IgM
IgG
Антитела направляют на
зараженную клетку атаку
натуральных киллеров,
фагоцитов, системы
комплемента.
Белкиантитела
разных типов
НК
Тц
Тц – цитотоксическая
клетка (Т-киллер)
Т-киллеры еще более разнообразны,
чем В-клетки и способны опознавать
любые чужеродные молекулы15на
поверхности клеток (борьба с вирусами,
мутациями и онкологией).

16.

Жизненный цикл РНК-вируса (в т.ч. COVID-2019)
Пути борьбы:
моноклональные и
поликлональные антитела
(в т.ч. из сыворотки) +
вакцинация
блокада проникновения в
клетку-мишень (действие
на АСЕ2)
блокада РНК-полимеразы
вируса (фавипиравир, ремдесевир, молнупиравир)
блокада цитокинового
шторма и образования
микротромбов +
интерфероны
16

17.

ВАКЦИНЫ И
СЫВОРОТКИ
Все началось с вакцин против оспы.
От Древней Индии до Эдуарда Дженнера
(конец 18 в.). Вирус коровьей оспы – близкий родственник вируса оспы
человека. Переболевший коровьей оспой не болеет оспой настоящей.
Вакцина Дженнера –
жидкость из пузырьков
коровьей (vacca) оспы.
17

18.

Карикатура на вакцинацию, конец 18-го века.

19.

тип вакцины
Живые
микробы
Убитые
микробы
примеры
Вакцины на основе
отдельных молекул
возбудителя наименее
эффективны;
иммунитет более стабилен
в случае использования
целых убитых клеток и
вирусных частиц +
двойные вакцинации и
ревакцинации +
«адьювантное» действие
компонентов вакцины;
максимально эффективны
живые (ослабленные)
вакцины; в идеале это генмодифицированный возбуРНК-вакцины и ДНК-вакцины: впервые - против коронавируса
дитель, полностью лишенный
способности вызвать
На основе
реальное заболевание.
Молекулыфрагменты
микробов
рекомбинантных ДНК
Вирусные векторные частицы: антитела + Т-киллеры
19

20.

*
**
***
***
*
** Владимир Хавкин
20

21.

Влияние вакцинации на заболеваемость вирусными инфекциями: 1950-1980.
Число
заболевших,
тысячи
Полиомиелит
Корь
Краснуха
Паротит
В США эффект вакцинации проявился резким снижением частоты вирусных
инфекций после применения соответствующих вакцин (указано стрелками).
21
Полиомиелит
Гепатит В
Корь

22.

Вакцина № 1 в РФ:
ДНК-аденовирусный
неразмножающийся
вектор (типы 26, 5) + ген
S-белка
ЭпиВакКорона («Вектор», Новосиб.): вакцина № 2;
в составе – три синтетич. пептидных фрагмента S-белка
Вакцина № 3: КовиВак «цельноклеточная» убитая
вакцина Ин-та полиомиелита им. Чумакова
Pfizer, Moderna –
РНК-вакцины, новая
технологическая
разработка
AstraZeneca
– аденовирусный
неразмножающийся
вектор
шимпанзе
22

23.

24.

Москва,
22 октября
2021:
4-я волна...
24

25.

Вопросы ко встрече
Как устроен наш иммунитет?
Как вакцинация помогает снизить вероятность осложнений?
Почему после вакцинации бывает так называемая “побочка”? (озноб, слабость, боль в месте
укола)
Исследования вакцин — помогают ли они от новых штаммов?
Почему одной вакцинации недостаточно, чтобы обезопасить свой организм навсегда?
Зачем нужно вакцинироваться от вируса COVID-19? Для чего нужна ревакцинация?
Почему важно обязательно привиться 2 этапами двухкомпонентной вакцины?
Какие противопоказания есть сейчас для вакцинации?
Летом привили 60% населения, почему сейчас идет четвертая волна?
Какие последствия могут быть для организма после перенесенных вирусных заболеваний
(перенесенного коронавируса)? (Осложнения на мозг, разрушение нейронных связей, какой
период реабилитации)
Дополнительно для ознакомления (часто задаваемые вопросы)
Вредит ли вакцина организму? (встраивается в геном/в ДНК/ провоцирует заболевание/ влияет
на репродуктивную функцию)
Можно ли вакцинироваться при: диабете, аутоиммунном, аллергии на белок?
Какую вакцину лучше колоть?
Почему Спутник не признает ВОЗ?
Можно ли прививаться — планирующим,беременным, кормящим, подросткам?
В авторитетных источниках есть ли информация об исследованиях вакцины, есть ли новые
данные (стр. 40 – Аргентина)?

26.

21.10.2021
Заболевшие
Мир / РФ
242 млн. / 8.1 млн.
Умершие
Мир / РФ
4,92 млн. / 0.23 млн.

27.

1. Легко передается – воздушнокапельно, контактно
COVID-2019
2. Мишени: альвеолы и ЖКТ («ворота
инфекции»)
3. АСЕ2 на клетках много – мощное
заражение
4. Быстрое размножение внутри
клетки, гибель клетки-хозяина
5. Разрушение легочного барьера,
проникновение вируса в кровоток
6. Поражение других органов (там,
где есть АСЕ2)
7. Проникновение в кровь других инфекционных агентов
8. Мощное воспаление до появления
приобретенного иммунитета:
разрушение альвеол, полиорганное
воспаление
Что же делает COVID-19
столь опасным?
ОТВЕТ: в короткой перспективе «цитокиновый шторм»,
а про отставленные эффекты
мы знаем очень мало...
27

28.

SARS-CoV-2 одноцепочечный (+)РНКвирус с дополнительной
оболочкой, покрывающей
капсид, 30 тыс. нуклеотидов, 10 белков
S-белок является АСЕ2рецептор-связывающим;
S+M+E = мембранная
оболочка; N – белок
нуклеокапсида
28

29.

Жизненный цикл коронавирусов SARS-Cov и MERS-Cov: нет перекомбинации (грипп), не «прячется» в ядро (герпесы, гепатит В), не мутирует с высокой скоростью
(гепатит С, ВИЧ), не поражает прямо иммунные клетки (Эпштейн-Барр, ВИЧ...)
29

30.

S-белок коронавируса находит клетку-мишень:
АСЕ-2 рецептор; ангеотензин-превращающий
фермент 2-го типа (мало у детей + у детей
больше «наивных» лимфоцитов);
альвеолы, дыхательные пути, кишечник...
TMPRSS2 – одна из сериновых протеаз для
работы с межклеточным матриксом
30

31.

Утолщение
межальвеолярных
перегородок, альвеолы
частично заполнены
жидкостью, гиповентиляция + потеря
сурфактанта.
COVID-19:
воспаление
в легких:
не сужение бронхов, а
повреждение альвеол:
симптом «матового
стекла» (пневмония) +
микротромбы в
сосудах...
31

32.

сосуды
ЖКТ
почки
сердце
ЦНС
(острые и
отставленные
последствия +
«цитокиновый шторм»)
Начинается все в легких, но далее возможно
поражение других тканей и органов,
имеющих рецепторы АСЕ2
32

33.

2020
Направо – хороший исход:
формирование антител (CD4+
хелперы) и обучение
Т-киллеров (CD8+).
Налево – плохой исход:
избыточное воспаление, система
врожденного иммунитета не
«уступает место» системе
приобретенного иммунитета;
повреждение альвеол, пневмония,
проникновение вируса в кровь,
микротромбы, повреждение
органов.
33

34.

2020
При тяжелом течении
нужны антикоагулянты и
противовоспалительные
(причем не глюкокортикоиды, а блокаторы
системы комплемента
и блокаторы
провоспалительных
цитокинов) +
антифиброзные для
легких.
34

35.

У пациентов больниц с
COVID в 20% случаев
проблемы с тромбообразованием, в 3% инсультоподобная
симптоматика.
Неврологические
проблемы при COVID-19
связаны с:
(1) тромбообразованием
(2) повреждением стенок
сосудов и микрокровоизлияниями в мозг
(3) воздействием высоких
концентраций цитокинов в
организме
(4) прямым инфицированием нейронов
(очень редко?).
35

36.

Возрастная зависимость смертности от
COVID-19 и автокатастроф (США и
Великобритания): до 34 лет вер-ть для
вируса крайне мала, затем начинает
расти, превышая 1% после 65 лет.
2020
36

37.

37

38.

38

39.

Вакцина № 1:
аденовирусный
неразмножающийся
вектор (26-й и 5-й сер.)
+ ген S-белка (интервал
3 нед.);
замороженная (-18 град.)
и сухая формы (+5 град.)
39

40.

Аргентина, 3 сентября 2021, Спутник V – 11,4 млн.
вакцинированных, побочные эффекты – 0,36%,
госпитализация – 0,0007%
Pfizer: 300 млн доз, около 1000 случаев миокардита...
40

41.

Коксакиаденовирусный
рецептор: белок
адгезии
Аденовирусы:
ДНК-вирусы, не
встраиваются в геном
хозяина.
ДНК вируса, проникая в
ядро, запускает синтез
вирусных белков.
Растут на культурах
эпителиальных клеток.
AstraZeneca
AZD1222:
на основе аденовируса
шимпанзе
Китай:
Ad5-nCoV
41

42.

Действие ДНК-вакцин
42

43.

43

44.

44

45.

45

46.

46

47.

47

48.

MICA, MICB
работают вместе
с МНС
48