Современный взгляд на проблему анемии

1.

Запорожский государственный медицинский университет
Кафедра внутренних болезней 3
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА
ПРОБЛЕМУ АНЕМИИ
Самура Б.Б. к.мед.н., доцент
Черная И.В. к.мед.н., доцент

2.

Анемия – одно из наиболее частых сопутствующих заболеваний у
пациентов.
Анемия, определенная ECAS (European Cancer Anemia Survey, ECAS),
как снижение уровня гемоглобина менее 120 г/л, была
зарегистрирована у 68% пациентов с хроническими заболеваниями в
течение 6-месячного наблюдения.
У 35% больных с опухолями на момент первичного диагноза
диагностируется анемия.
На фоне проведения
увеличивается до 49%.
Даже после эффективного противоопухолевого лечения (в случае
достижения ремиссии) анемия наблюдалась у 31% пациентов.
Менее 40% пациентов с анемией получают лечение по поводу
анемии (По данным European Cancer Anemia Survey, ECAS).
противоопухолевого лечения
ее
частота
Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P. Eur J Cancer 2004

3. У 67,9% пациентов с опухолями диагностируется анемия

У 67,9% ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЯМИ
ДИАГНОСТИРУЕТСЯ АНЕМИЯ
Всего
67.9
Лимфома/Миелома
72.9
Лейкемия
67.7
Гинекология
81.4
Легкие
77.0
РМЖ
62.2
ЖКТ / КРР
60.8
Голова/шея
51.7
Урогенитальные
50.7
0
20
40
60
80
100
Пациенты с анемией (%)
Adapted from Ludwig et al. Eur J Cancer. 2004;40:2293–2306

4. Анемия неблагоприятно влияет на функции органов у пациентов с раком

АНЕМИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНО ВЛИЯЕТ
НА ФУНКЦИИ ОРГАНОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ
ЦНС
Кожа
Снижение когнитивных
функций
Депрессия
Сердечно-сосудистая
Тахикардия
Слабость
Ухудшение АД
Дыхательная
Диспноэ
Сердечная
декомпенсация
Снижение перфузии
Бледность
Холодность
Почки
Снижение перфузии
Задержка жидкости
Репродукция
Расстройства цикла
Снижение либидо
Импотенция
Иммунная система
Дефицит
Adapted from Ludwig & Strasser. Semin Oncol. 2001;28:7–14

5. Ухудшение качества жизни пациентов с анемией

УХУДШЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ
С АНЕМИЕЙ
20
Анемия и объективный статус
пациентов (критерии ВОЗ)
18
16
16
14
12
10,1
10
8
8
6
4
2
0
3 степень
4 степень
5
2,3
2,2
0,2
>12 г/л
0,5
10-11,9 г/л
8-9,9 г/л
<8 г/л
Данные ЕСАS (n=14.912)

6. Анемия – независимый фактор прогноза в отношении выживаемости пациентов с онкопатологией

АНЕМИЯ – НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР ПРОГНОЗА В ОТНОШЕНИИ
ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ
Тип опухоли
Количество исследований (%)
Скорректированное
отношение риска
летального исхода
пациентов с анемией
Легкое
15 (20)
1,19
Голова и шея
10(17)
1,75
6(10)
1,47
3(5)
1,67
26(43)
1,4
60 (100)
1,65
Предстательная
железа
Лимфома
Другое
Всего
E.Pujade-Lauraine et al., 2005

7. Низкий уровень гемоглобина – негативный фактор прогноза

НИЗКИЙ УРОВЕНЬ ГЕМОГЛОБИНА –
НЕГАТИВНЫЙ ФАКТОР ПРОГНОЗА
Выживаемости: риск смерти увеличивается на 65%, при
раке головы и шеи на 75% (Caro J., Cancer 2001)
Увеличение рецидива заболевания и уменьшение
эффекта лечения:
при ХЛЛ (Keating 2005),
лимфоме Ходжкина (Josting 2002),
при раке яичников (Eisenhauer 1997),
мочевыводящей системы (Sengelov 2000),
раке шейки матки (Blohmer, 2002),
раке головы и шеи (Kumar P., 2000)

8. Причины анемии у онкологических и онкогематологических больных

ПРИЧИНЫ АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ И
ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
1.
Зависящие от заболевания
Часть из них наблюдается и в общей популяции
Дефицит железа,
Дефицит витаминов, в частности, В12
Почечная недостаточность
Гемолиз
Кровотечение из опухоли,
Опухолевое поражение костного мозга
Анемия опухолевого заболевания
2.
Зависящие от лечения
Токсичность противоопухолевого лечения ( тяжелая у 100%, среднетяжелая 80%)
Лучевая терапия (50%)

9. Слабость – первый симптом анемии после химиотерапии

СЛАБОСТЬ – ПЕРВЫЙ СИМПТОМ
АНЕМИИ ПОСЛЕ ХИМИОТЕРАПИИ
Слабость
51.8
Тошнота/рвота
4.8
Боль
10.7
Все симптомы
5.0
Нет ответа
6.1
Нет
15.4
0
10
20
30
40
50
60
Пациенты (%)
Adapted from Stone et al. Ann Oncol. 2000;11:971–975

10. Пациенты и врачи имеют разное понимание важности лечения слабости

ПАЦИЕНТЫ И ВРАЧИ ИМЕЮТ РАЗНОЕ
ПОНИМАНИЕ ВАЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЛАБОСТИ
Что важнее лечить: боль или слабость?
Слабость
Боль
Оба симптома
41%
34%
Пациенты
6%
5%
Онкологи
94%
1%
0
20
40
60
80
100
Пациенты (%)
Vogelzang NJ, et al. Semin Hematol 1997;34(Suppl. 2):4–12

11. Слабость негативно влияет на качество жизни

СЛАБОСТЬ НЕГАТИВНО ВЛИЯЕТ
НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ
Способность работать
61
Физическое
самочувствие
60
Эмоциональное
самочувствие
51
Отношения с партнером
44
Забота о семье
42
0
40
50
60
70
Пациенты с нарушением (%)
Adapted from Vogelzang et al. Semin Hematol. 1997;34(Suppl 2):4–12

12. Возможности лечения анемии у онкологических пациентов?

ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ
У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ?
Наблюдение
FE (в/в, перорально)
Трансфузии
Эритропоэтин
Эритропоэтин + в/в FE

13.

Эпоэтин бета
Эпоэтин альфа
Дарбепоэтин альфа
Структура*‡
165 аминокислот
3 N-связанные цепи
1 О-связанная цепь с количеством
остатков сиаловой кислоты до 14
40% карбогидрат
молекулярный вес 30,4 кДа
165 аминокислот
3 N-связанные цепи
1
О-связанная
цепь
с
количеством остатков сиаловой
кислоты до 14
40% карбогидрат
молекулярный вес 30,4 кДа
165 аминокислот (5 замещений)
5 N-связанных цепей
1
О-связанная
цепь
с
количеством остатков сиаловой
кислоты до 22
51% карбогидрат
молекулярный вес 37,1 кДа
t1/2
(при подкожном введении)
13-28 часов
16-19 часов*
33-48 часов*
tmax
(при подкожном введении)
15±7
часов
добровольцы)¶
AUC(0-∞)
(при подкожном введении)
4146,7±988,8 mU h/ml (здоровые
добровольцы)
(здоровые
AUC(0-∞): площадь под кривой концентрация-время
t1/2 – период полувыведения
tmax – время до достижения максимальной концентрации
*Адаптировано с разрешения Curr.Med.Res.Opinion., Morreate et al, 2004 [24], данные, взятые из (21,24-29)
Дополнительные данные взяты из #(25), **(27), ‡(30), §(31), ¶(32)
15±8
часов
добровольцы)¶
(здоровые
54,1±5,1 часов (у пациентов на
диализе)#
86,1±22,8 часов (у пациентов с
опухолями)**
3933,2±891,4 mU h/ml (здоровые
добровольцы)¶
108,2±11 ng h/ml (у пациентов на
диализе)#

14.

Биодоступность различных
пероральных препаратов железа
НОВОЕ !
Автор: P.Nielsen – эксперт №1 в области
метаболизма железа,
руководитель клиники метаболизма железа,
клиника акушерства и педиатрии
Гамбургского университета
Nielsen P. Diagnostik und therapie van Eisenmangel mit und ohne Anämie, Uni-Med Verlag, 2009, Seite 81

15.

Биодоступность различных
пероральных препаратов железа
Самый точный метод в мире
Пациенты:
с хронической геморрагической
анемией на фоне гиперменорреи,
кровотечений из ЖКТ, n=122
Методология:
• пероральное введение Fe59
• лечение препаратами Fe per os
в течение 6-10 недель
• специальный аппарат-счетчик
Точное определение биодоступности Fe
Nielsen P. Diagnostik und therapie van Eisenmangel mit und ohne Anämie, Uni-Med Verlag, 2009, Seite 81

16.

Тардиферон/Гино-Тардиферон:
самая высокая биодоступность
железа
Утилизация
железа,
мг/день
11,7
Результаты
11,0
5,3
2,4
Доза железа,
мг/день
80
Тардиферон
сульфат Fe(II),
мукопротеоза,
эудрагит
100
100
другие
полимальтозный
препараты
комплекс
сульфата Fe(II) гидроксида Fe(III)
115
фумарат Fe(II)
Nielsen P. Diagnostik und therapie van Eisenmangel mit und ohne Anämie, Uni-Med Verlag, 2009, Seite 81

17. Недостатки трансфузий

НЕДОСТАТКИ ТРАНСФУЗИЙ
Эффект немедленный, но проходящий и непостоянный
Связаны с рисками
Снижение количества материалов крови
Кровь может быть доступной, но не трансфузия
Неудобны пациенту и врачу
> Рекомендованы для экстренного лечения
1. Leonard et al. Ann Oncol. 2005;16:817–824
2. Rizzo. J Clin Oncol. 2002;20:4083–4107
3. Agrawal et al. Curr Med Res Opin. 2006;22:1903–1909
4. Cornes et al. Curr Med Res Opin. 2007;23:357–368

18. Увеличение уровня гемоглобина после трансфузий непостоянны

УВЕЛИЧЕНИЕ УРОВНЯ ГЕМОГЛОБИНА ПОСЛЕ
ТРАНСФУЗИЙ НЕПОСТОЯННЫ
14
Трансфузии
(на примере пациента со множественной миеломой)
Гемоглобин (г/дл)
12
10
8
6
Трансфузия
4
0
30
60
90
120
150
180
Лечение (дни)
=500 мл крови (трансфузия)
Österborg. Med Oncol. 1998;15(Suppl 1):S47–S49

19. Epoetin alpha увеличивает количество гемоглобина постоянно и длительно

EPOETIN ALPHA УВЕЛИЧИВАЕТ КОЛИЧЕСТВО ГЕМОГЛОБИНА
ПОСТОЯННО И ДЛИТЕЛЬНО
Mean Hb level
(g/dL)
13
Epoetin alpha
40 000 IU Once Weekly
(n=101 at baseline)
12
11
10
0
4
8
12
16
20
Time (weeks)
Patients with non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic leukaemia or multiple myeloma

20. Epoetin alpha улучшает качество жизни пациентов с анемией на фоне цитостатической терапии

EPOETIN ALPHA УЛУЧШАЕТ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С
АНЕМИЕЙ НА ФОНЕ ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
Improvements in QoL seen in first 4 weeks of epoetin beta treatment
in patients with solid tumours or lymphoid malignancies
Adapted from Boogaerts et al. Br J Cancer. 2003;88:988–995
Improving 7.5
p=0.001*
Epoetin alpha (n=104)
QoL‡
Control (n=109)
(FACT-F)
5.0
2.5
0.0
Weeks 3–4 Weeks 6–8
Week 12
*p-value is for median change from baseline to study end (epoetin beta versus control)
‡Mean (standard deviation) change in QoL score from baseline
FACT-F, Functional Assessment of Cancer Therapy-Fatiguesubscale

21. Epoetin alpha уменьшает количество трансфузий

EPOETIN ALPHA УМЕНЬШАЕТ КОЛИЧЕСТВО
ТРАНСФУЗИЙ
Transfusion-free
survival
1.0
Epoetin alpha 150 IU/kg
three-times weekly (n=170)
0.8
43% risk reduction
p=0.0012
0.6
Placebo (n=173)
0.4
0.2
0
4
6
8
10
12
14
16
Weeks
Anaemic patients with non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic leukaemia or
multiple myeloma who were receiving chemotherapy and were transfusion-dependent at
baseline (intention-to-treat population)

22.

ЭРИТРОПОЭТИН ОБЕСПЕЧИВАЕТ ЭФФЕКТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
АНЕМИИ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ
контроль (n=199)
Эпоэтин альфа (n=255)
Средний уровень Hb (g/dl) через 4 недели
1.25
1.00
0.75
0.50
0.25
0
–0.25
Все пациенты
Пациенты на ХТ
Пациенты без ХТ

23. Epoetin alpha уменьшает необходимость гемотрансфузий у пациентов с опухолями

EPOETIN ALPHA УМЕНЬШАЕТ НЕОБХОДИМОСТЬ
ГЕМОТРАНСФУЗИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЯМИ
контроль (n=199)
Эпоэтин альфа (n=255)
Number of transfusions (%)
50
45
0.74;
40
35
30
0.47*
25
0.39*
20
Все пациенты
*p<0.0001
Пациенты на ХТ
Пациенты без ХТ

24. Причины поиска оптимальных дозовых режимов

ПРИЧИНЫ ПОИСКА ОПТИМАЛЬНЫХ ДОЗОВЫХ РЕЖИМОВ
Традиционное введение 3 р/неделю Эпоэтина альфа
успешно доказало эффективность терапии анемии у
онкологических больных
Однако, терапия приносит ряд неудобств пациентам и
считается высокостоимостной
Это послужило причиной исследований нового дозового
режима – 1 раз в неделю

25. Epoetin alpha ОДНА ИНЪЕКЦИЯ В НЕДЕЛЮ

EPOETIN ALPHA
ОДНА ИНЪЕКЦИЯ В НЕДЕЛЮ
ИССЛЕДОВАНИЕ
Цель: оценить эффективность одно- и трехкратного подкожного
введения эпоэтина альфа
Включены пациенты с анемией (уровень Hb 9-11г/дл) на фоне
лимфопролиферативных заболеваний (НХЛ низкой степени
злокачественности, ММ, ХМЛ)

26. Epoetin alpha ОДИН РАЗ в неделю дизайн исследования

EPOETIN ALPHA ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
16 недель,открытое, многоцентровое исследование
п/к Epoetin alpha 40,000 МЕ
ОДИН РАЗ в неделю
Лимфопролиферативные з-я*
(n=241)
п/к Epoetin alpha 10,000 МЕ
3 р/н в неделю (n=122)
*ММ, НХЛ,ХМЛ: уровень эндогенного EПO сыворотки 100 мЕ/мл,
состояние пациентов на момент включения требовало трансфузий

27. Epoetin alpha одно- и трёхкратное введение в неделю сопоставимо по эффективности

EPOETIN ALPHA ОДНО- И ТРЁХКРАТНОЕ ВВЕДЕНИЕ В
НЕДЕЛЮ СОПОСТАВИМО ПО ЭФФЕКТИВНОСТИ
Уровень Hb (г/дл)
13
12
Эпоэтин альфа 40 000 МЕ
один раз в неделю
11
Эпоэтин альфа 10 000 МЕ
3x/нед
10
0
4
Hb +1 г/дл
8
Hb +2 г/дл
12
16
18
Время (недели)

28. Эпоэтин альфа 40 000 МЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ: быстрая и эффективная коррекция анемии

ЭПОЭТИН АЛЬФА 40 000 МЕ ОДИН РАЗ В НЕДЕЛЮ:
БЫСТРАЯ И ЭФФЕКТИВНАЯ КОРРЕКЦИЯ АНЕМИИ
80
79
81
60
40
20
0
1 р/н
3р/н
100
Patients with Hb >12 g/dL (%)
Пациенты с Hb >11 г/дл (%)
100
Уровень Hb>11 г/дл
(4-х нед. интервал)
Уровень Hb >12 г/дл
(4х нед. интервал)
80
64
60
60
40
20
0
1 р/н
3р/н

29. Эпоэтин альфа 40 000 одно –и трехкратное введение в неделю: состояние 90% пациентов не требовало трансфузий

Доля пациентов без гемотранфузий (%)
ЭПОЭТИН АЛЬФА 40 000 ОДНО –И ТРЕХКРАТНОЕ
ВВЕДЕНИЕ В НЕДЕЛЮ: СОСТОЯНИЕ 90% ПАЦИЕНТОВ НЕ
ТРЕБОВАЛО ТРАНСФУЗИЙ
100
91
86
80
60
40
20
0
Эпоэтин альфа 40 000 МЕ
1 раз в неделю
3 раза в неделю

30. 40 000 МЕ Эпоэтина альфа – ОДНА ИНЪЕКЦИЯ В НЕДЕЛЮ:

40 000 МЕ ЭПОЭТИНА АЛЬФА – ОДНА ИНЪЕКЦИЯ В НЕДЕЛЮ:
Восстанавливает нормальный уровень гемоглобина более чем у 70%
пациентов
Повышает эффективность цитостатической и лучевой терапии
Снижает риск прогрессирования опухолевого заболевания на 29%
Снижает необходимость гемотрансфузий более чем у 90%
пациентов и ассоциированные с ним риски
Улучшает качество жизни пациентов
Эпоэтин альфа в дозе 40 000 МЕ один раз в неделю эквивалентен по
эффективности схеме введения 10000 МЕ 3 раза в неделю, но более
удобен и способствует улучшению приверженности лечению у
пациентов с солидными опухолями и опухолями крови

31. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!