DICER1_redesigned (1)

1.

DICER1-СИНДРОМ
современный взгляд на проблему
Наследственный опухолевый синдром:
генетика, молекулярный механизм, клинический спектр и скрининг
Лозовая Анастасия Юрьевна - врач-детский онколог детского онкологического отделения № 3 (химиотерапии
опухолей головы и шеи) НИИ детской онкологии и гематологии им. акад. РАМН Л.А. Дурнова ФГБУ «НМИЦ
онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Сулейманова А.М., Кумирова Э.В., Наседкина Т.В., Семенова В.В., Горбунова Т.В., Поляков В.Г., Варфоломеева С.Р..
~1 : 10 600
> 20 типов
Аутосомнодоминантное
PPB 0–6 лет
Частота
Спектр опухолей
Наследование
Ключевая опухоль

2.

Эпидемиология DICER1-синдрома
1 : 10 600
~30%
> 20
≥ 40%
Частота герминальных
мутаций DICER1
Пенетрантность
(клиническое проявление)
Типов опухолей
в спектре синдрома
PPB у носителей
мутации в возрасте 0–4 лет
Частота опухолей в спектре DICER1-синдрома (%)
Плевропульмональная бластома (PPB)
72%
Многоузловой зоб / Аденома ЩЖ
55%
Опухоли яичников из клеток Сертоли-Лейдига (SLCT)
18%
Кистозная нефрома
15%
Анапластическая саркома почки
Эмбриональная рабдомиосаркома шейки матки
Source: Schultz et al., JCO 2018 | GeneReviews: DICER1
12%
8%

3.

Ген DICER1
Характеристики гена и белка
Локус
Размер гена
14q32.13
~41 кб, 27 экзонов
Белок
DICER1, 1922 a.a., 218 кДа
Функция
РНК-эндонуклеаза III типа
Домены
dsRBD, PAZ, RNase IIIa, RNase IIIb, HELICc
Наследование
Аутосомно-доминантное (AD)
OMIM
#601200
Типы патогенных вариантов
Герминальные LOF
Nonsense, frameshift, splice-site, крупные делеции — 85–90% синдрома
Соматические hotspot
Миссенс в RNase IIIb (экз. 24–26): E1813G, D1709N, G1809R, R1748Q — второй хит
Биаллельные соматические
Редко: два соматических события без герминального носительства — спорадические PPB
Мозаицизм
Описан у ~5% пробандов; менее выраженный фенотип; требует NGS с высоким покрытием
Source: OMIM #601200 | GeneReviews: DICER1

4.

Плевропульмональная бластома: маркер наследственного
синдрома
Результаты анализа 45 пациентов с ППБ и их
родственников продемонстрировал взаимосвязь
данного вида заболевания с другими состояниями:
- кисты легких
- кистозная нефрома
- саркома (включая саркому ЦНС)
- медуллобластома
- заболевания ЩЖ (дисплазии и злокачественные опухоли)
- другие злокачественные новообразования
Source: Priest JR, et al. J Pediatr. 1996 Feb;128(2):220-4.

5.

Молекулярный механизм
Source: Thomas Rio Frio, et.al JAMA. 2011 Jan 5;305(1):68-72.
Apellaniz-Ruiz A., et al Genes Chromosomes Cancer. 2021 Mar;60(3):217-233

6.

Опухолевый спектр: щитовидная железа и другие органы
Многоузловой зоб / Опухоли щитовидной железы
Почечные опухоли: анапластическая саркома / опухоль Вильмса
• Частота: ~40–55% носителей мутации
• Возраст дебюта: 8–30 лет (чаще подростки и молодые взрослые)
• Морфология: фолликулярные аденомы, реже
дифференцированный РЩЖ
• Рак щитовидной железы у ~3–5% носителей с MNG
• DICER1-ассоциированный РЩЖ: соматические hotspot в RNase IIIb
• Прогноз при карциноме: как правило, благоприятный
• Частота: ~5–12% носителей в детском возрасте
• Мультикистозная дисплазия почки (MCDK) — доброкачественный
маркёр синдрома
• Анапластическая саркома почки (ARSK) — агрессивная, характерна
для DICER1
• Связь с нефробластомой у части пациентов
• УЗИ почек — основной метод скрининга в 0–6 лет
Расширенный опухолевый спектр
Опухоли яичников из
клеток Сертоли-Лейдига
(SLCT)
Назофарингеальная
эмбриональная РМС
Эмбриональная РМС
шейки матки
Медуллоэпителиома
цилиарного тела
Пинеобластома
/ опухоли ЦНС
~3–4%
7–25 лет
Редко
< 3 лет
Редко
15–25 лет
< 2 лет
Очень редко
Редко
< 6 лет
Source: Apellaniz-Ruiz et al., JNCI 2021 | GeneReviews: DICER1
6 / 16

7.

Предполагаемая вероятность развития новообразований
Возраст на момент развития первого ЗНО у носителей патогенной мутации DICER1, не являющихся пробандами
(n=102)
К 10 годам - 5,3% (жен. - 4,0%; муж. - 6,6%)
К 50 годам - 19,3% (жен. - 26,5%; муж. - 10,2%)
Source: Douglas R. Stewart, et.al J Clin Oncol. 2019 Mar 10;37(8):668-676.

8.

Диагностика DICER1-синдрома
Основные критерии
Клинические критерии диагноза
PPB (любой тип)
NGS-панель наследственных опухолей
Молекулярно-генетическое тестирование
1
DICER1 + другие гены (TP53, RB1, VHL, PTEN) — предпочтительно при нескольких опухолях
Многоузловой зоб или дифференцированный РЩЖ
Опухоль яичника (SLCT)
Анапластическая саркома почки / кистозная нефрома
Секвенирование полного гена DICER1
2
NGS/Sanger экзонов 1–27, анализ сплайс-сайтов; выявляет ~90% патогенных вариантов
Цервикальная / назофарингеальная эмбриональная RMS
MLPA / делеционный анализ
Медуллоэпителиома
3
Детекция крупных внутригенных делеций и дупликаций (~10% герминальных мутаций)
Дополнительные критерии
Семейный анамнез DICER1-опухолей у родственников
Лёгочные кисты без воспалительного фона
Анализ опухолевой ДНК (hotspot RNase IIIb)
4
Мультикистозная дисплазия почки (MCDK)
Таргетированный анализ экзонов 24–26: подтверждение при спорадических опухолях
Пинеобластома у ребёнка < 6 лет
Каскадное тестирование семьи
5
Source: GeneReviews: DICER1 | ACMG Guidelines
После верификации пробанда: тестирование родителей, сиблингов и детей
8 / 16

9.

Протокол наблюдения: сводная таблица
Орган поражения
Легкие
Тип опухоли
Почки
Головной мозг
ППБ I,II,III, Ir
Обследования
Пренатальный скрининг III тр.
МСКТ ГК в 3-6 мес.
Повтор МСКТ в 2,5–3 года.
Рентген 1 р./6 мес. до 8 лет, ежегодно до 12 лет.
УЗИ бр. полости 1 р./6 мес. до 8 лет.
Затем ежегодно до 12 лет.
МРТ ГМ с к/у при неврологической симптоматике
УЗИ ОМТ и почек 1 р./6 мес. с рождения до 40 лет
Многоузловой зоб, дифференцированный
УЗИ ЩЖ и регионарных л/у с 8 лет;
рак щитовидной железы
1 р./3 года при норме.
КН, АСП, Нефробластома
Пинеобластома, Гипофизарная бластома,
ETMR, DICER1-ассоциированная
интракраниальная саркома
Малый таз
ОКСЛ, ЭРМС,
Гинандробластома
Щитовидная железа
Глаза (Медуллоэпителиома цилиарного тела): осмотр офтальмолога ежегодно в возрасте 3–10 лет
Source: Schultz KA. Clin Cancer Res (2024) 30 (24)

10.

Генетическое консультирование и семейное наблюдение
Тип наследования:
аутосомно-доминантный
(AD)
Носитель
Здорова
DICER1 +/-
DICER1 +/+
Ключевые
аспекты консультирования
1
2
Носитель
50%
Носитель
50%
Здоров
50%
Здоров
50%
Каскадное тестирование родственников 1-й и 2-й линии — стандарт после верификации
мутации у пробанда
Пренатальное / преимплантационное тестирование (ПГД) — обсуждается при
планировании беременности
3
Риск опухоли у носителей — около 30% (неполная пенетрантность); важна
фенотипическая гетерогенность
4
Мозаицизм (~5%): стандартный NGS может дать ложноотрицательный результат;
требуется NGS с высоким покрытием
5
Психологическая поддержка: управление тревогой, информирование детей-носителей
в соответствующем возрасте
6
Регистрация в международных регистрах DICER1 для научного наблюдения и
исследований
50% риск передачи мутации потомству при каждой беременности
Носитель мутации
Не носитель
□ — мужчина ○ — женщина
Source: GeneReviews: DICER1 | SIOPE Guidelines
10 / 16

11.

Исследовательский протокол
Схема расположения мутаций в гене
Выявленные герминальные варианты располагались на всем протяжении гена
кроме RNase IIIB и dsRNA binding домена.
Для пяти пациентов с опухолями из клеток Сертоли-Лейдига проведено
исследование образцов опухолевой ткани. В трех случаях (60%) выявлены
дополнительные мутации в «горячих точках»: c.5113G>A (n=2) и c.5429A>T.
Наседкина Т.В., Семенова В.В., Кумирова Э.В., Колодкина А.А., Курникова М.А.

12.

Клинический случай 1
Пациентка Р. 9 лет
УЗИ ЩЖ: обнаружены множественные узлы
Цитологическое исследование: фолликулярная
опухоль обеих долей ЩЖ
Тиреоидэктомия с центральной лимфодиссекцией
Гистологическое исследование: фолликулярный
вариант папиллярного рака, в удаленных
лимфоузлах – метастазы
Радиойодтерапия
Иванова Н.В., Зеленова Е.Е, Поляков В.Г., Лозовая А.Ю. и соавт. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2023;10(4):49–60.

13. Клинический случай 1: семейный анамнез

Мать пациентки - в 13 лет гемитиреоидэктомия в связи с
аденомой щитовидной железы, в 28 лет – тиреоидэктомия в
связи с подозрением на папиллярный рак, однако в
дальнейшем при пересмотре диагноз не подтвердился,
была обнаружена аденома.
Дед по материнской линии - в 13 лет гемитиреоидэктомия в
связи с аденомой, в настоящее время в оставшейся доле
отмечаются узловые образования
Брат пациентки - в 9 лет тиреоидэктомия, гистологически папиллярная гиперплазия
ЩЖ – щитовидная железа, МУЗ – многоузловой зоб,
ПРЩЖ – папиллярный рак щитовидной железы,
АИТ – аутоимунный тиреоидит
Иванова Н.В., Зеленова Е.Е, Поляков В.Г., Лозовая А.Ю. и соавт. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2023;10(4):49–60.

14.

Клинический случай 2
Девочка Б., 16 лет.
• Пациентка в течение 5 лет наблюдается у эндокринолога по
поводу МУЗ
В НИИ ДОиГ проведено комплексное обследование:
• УЗИ ЩЖ: Узловое образование в нижнем полюсе левой
доли ЩЖ в наибольшей степени соответствует TI-RADS 4a.
• Цитологическое исследование: картина крайне
подозрительна в отношении ПРЩЖ
• Тиреоидэктомия
• Гистологическое заключение: ФА левой доли ЩЖ, МУЗ
Родословная пациентки:
- У мамы МУЗ, ФА – выполнена тиреоидэктомия
- У бабушки по материнской линии МУЗ – выполнена
тиреоидэктомия
РЛ – рак легкого, ОС – остеосаркома
Иванова Н.В., Зеленова Е.Е, Поляков В.Г., Лозовая А.Ю. и соавт. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2023;10(4):49–60.

15. Молекулярно-генетическое исследование ДНК

в 12-м экзоне гена DICER1 выявлен ранее не описанный вариант нуклеотидной
последовательности NM_177438.3(DICER1):c.1644insC (р.Pro556fs) в гетерозиготном состоянии,
приводящий к сдвигу рамки считывания. Согласно критериям ACMG, данная мутация оценивается
как вероятно патогенная.
При выполнении сегрегационного анализа методом секвенирования по Сэнгеру у матери
пациентки выявлен аналогичный патогенный вариант нуклеотидной последовательности гена
DICER1.
мама пробанда
пробанд
Иванова Н.В., Зеленова Е.Е, Поляков В.Г., Лозовая А.Ю. и соавт. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2023;10(4):49–60.

16.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!