Доказова діагностика захворювань

1. ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ Кафедра внутрішніх хвороб-3

On-Line курс:
МЕТОДОЛОГІЯ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ
Змістовий модуль 1.
Методологія доказової медицини
Тема занятия №2:
Доказова діагностика захворювань
Епідеміологія неінфекційних захворювань
Оцінювання ризику та виходу втручань

2.

Типы исследований
эффективности вмешательств
НЕКОНТРОЛИРУЕМЫЕ
• описание случая, серии случаев
• исследования взаимосвязей («поперечные»)
• кагорные исследования
• типа «случай контроль»
• неконтролируемые клинические испытания
КОНТРОЛИРУЕМЫЕ
• рандомизированные или нет
• с плацебо контролем или без
• «слепые» или «открытые»
• большие (тыс.) или малые (десятки и сотни)
• многоцентровые или нет

3.

Типы исследований
КОНТРОЛИРУЕМОЕ («сравнительное») - клиническое
исследование, в котором исследуемое лекарственное
средство, эффективность и безопасность которого до конца
еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и
безопасность которого хорошо известны (препарат
сравнения). Это может быть плацебо, стандартная терапия
или отсутствие лечения вообще.
НЕКОНТРОЛИРУЕМОЕ («несравнительное») - исследование
группы контроля/сравнения (группа испытуемых,
принимающих препарат сравнения) не используется.
ПИЛОТНОЕ исследование предназначено для получения
предварительных данных, важных для планирования
дальнейших этапов исследования (определение возможности
проведения исследования у большего числа испытуемых,
размера выборки в будущем исследовании, необходимой
мощности исследования и т.д.).

4.

Типы исследований
• Описание случая, серии случаев
- ведется
исследование лечения и исхода у одного человека
• Параллельное исследование (дизайн
независимых групп) - сравниваются две или более
группы испытуемых, одна или более из которых
получают исследуемый препарат, а одна группа является
контрольной. В некоторых параллельных исследованиях
сравнивают различные виды лечения, без включения
контрольной группы.
• Кагорные исследования - обсервационное
исследование, в котором выделенную группу людей
(когорту) наблюдают в течение некоторого времени.
Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной
когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или
подвергался в разной степени) лечению исследуемым
препаратом сравниваются.

5.

Типы исследований
• Перекрестные исследования - каждый пациент
получает оба сравниваемых препарата, как правило, в
случайной последовательности.
• «Случай-контроль»
- сравнивают людей с
определенным заболеванием или исходами («случай») с
людьми из этой же популяции, не страдающими данным
заболеванием, или у которых не наблюдался данный
исход («контроль»), с целью выявления связи между
исходом и предшествующему воздействию определенных
риск-факторов.
• Рандомизированное - клиническое исследование,
в котором пациенты распределяются по группам лечения
случайным образом (процедура рандомизации) и имеют
одинаковую возможность получить исследуемый или
контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо).
В нерандомизированном исследовании процедура
рандомизации не проводится.

6.

Типы исследований
• Открытое
- все участники исследования знают, какой
препарат получает пациент
• Слепое (замаскированное)
- одна (простое слепое
исследование) или несколько сторон, принимающих участие в
исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное
слепое исследование) держатся в неведении относительно
распределения пациентов по группам лечения.
• Проспективное - клиническое исследование проводится с
делением участников на группы, которые будут или не будут
получать исследуемое лекарственное средство, до того, как
наступили исходы.
• Ретроспективное (историческое) - в исследовании
изучаются исходы проведенных ранее клинических
исследований, т.е. исходы наступают до того, как начато
исследование.
• Одноцентровые и многоцентровые - В зависимости от
количества исследовательских центров, в которых проводится
исследование в соответствии с единым протоколом

7.

Пирамида доказательности
Систематические обзоры и
мета-анализы
Рандомизированные
контролируемые двойные
слепые исследования
Когортные
Случай-контроль
Серии случаев
Описания случаев
Редакционные статьи, мнения
Исследования на животных
Лабораторные исследования in vitro

8. УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА

8
УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА
Уровень
доказательста
1a
1b
2a
2b
3a
3b
4
5
Вид исследования
Систематический обзор рандомизированных
клинических исследований
Отдельные РКИ с узким доверительным
интервалом
Систематический обзор когортных исследований
Отдельные когортные исследования или
недостаточно качественные РКИ
Систематический обзор исследований случайконтроль
Исследования случай-контроль
Серия случаев или низко качественные когортные
исследования или исследований случай-контроль
Мнения экспертов

9.

Дизайн оригинальных исследований
• Рандомизированные
контролируемые исследования (РКИ)
- обычно рассматриваются как
стандарт»
«золотой
• Случайное распределение гарантирует,
что группа наблюдаемых, получающих
вмешательство и контрольная группа идентичны

10.

Использование ДМ в клинической практике
20000
Публикации по РКИ за последние 50 лет
18000
16000
14000
РКИ
12000
10000
8000
6000
4000
2000
0
1960
1970
1980
1990
2000
Ресурс: данные из PubMed по запросу "randomized controlled trial"[Publication Type]
2010

11.

Основные свойства РКИ
• Ослепление (Слепое исследование [Blind Study])
– одна или несколько участвующих сторон не знают, как
распределены пациенты и/или средства по группам лечения и
контроля
Одинарное, двойное, тройное, полное
• Рандомизация (Рандомизированное исследование
[Randomized Study/Trial]) – пациенты распределяются по
группам лечения на основе процедур рандомизации (для
повышения равновероятности получения каждого из средств)
• Стратификация [Stratification] – повышение
равномерности распределения факторов риска (возраст, пол,
избыточный вес, генетический маркер и др.) в группах лечения
• Критерии включения/исключения
[inclusion/exclusion criteria] – характеристики, которые
позволяют / не позволяют пациенту принять участие в КИ

12.

Протокол или план РКИ
Протокол - описывает цели, дизайн, методологию,
статистические аспекты и организацию исследования.
Протокол - содержит полученные ранее данные и обоснование
исследования
Выборка пациентов
Применение критериев
включения и исключения
Получение согласия
Рандомизация
Вмешательство
Контроль
Оценка исходов

13.

Рандомизация (randomization)
Процесс распределения субъектов исследования по
группам лечения или контроля случайным образом,
позволяющий свести к минимуму субъективность

14.

Виды ослепления в РКИ
Открытое рандомизированное
исследование.
Простое слепое
рандомизированное
исследование.
Двойное слепое
рандомизированное
исследование.
Тройное слепое
рандомизированное
исследование.

15.

Конечные точки
Конечные точки - параметры по которым
оцениваются результаты исследования
Твердые конечные точки — это параметры, связанные
с жизнью больных и развитием угрожающих жизни
осложнений.
Мягкие (суррогатные) конечные точки отражают
состояние одной-двух систем организма, изменения
отдельных параметров.

16.

Технологии РКИ
Проведение и использование результатов РКИ – огромная
высокотехнологичная отрасль!
Регистры РКИ
Пример одного из наиболее важных регистров РКИ –
ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrial.gov)
Клинические регистры и службы сопровождения [Clinical Trial
Management Software]
Пример веб-службы – Sealed envelop: Randomisation and online
databases for clinical trials (https://www.sealedenvelope.com)
Пример интегрированной среды – Bio-Optronics Clinical Conductor
(http://bio-optronics.com/clinical-conductor)
Средства планирования и анализа результатов
Универсальные R, SAS, SPSS, XLSTAT и др.
Создаются многочисленные расширения для нужд медицинской статистики
Специальные средства, например Aptiv Solutions ADDPLAN
(http://www.aptivsolutions.com/addplan-software)
Интеграционные средства
Пример – средства, поддерживающие стандарт HL7
(http://www.hl7.org)

17.

ClinicalTrials.gov UI sample

18.

Sealed envelop UI samples

19.

Проблемы РКИ
Весьма ограниченное понимание статистики другими
специалистам
Сложность разработки «дизайна РКИ»
Top Five Mistakes in Clinical Protocol Design (http://www.askcato.com/2014/10/top-five-mistakes-clinical-protocol-design)
Вопросы интерпретации результатов
Ten Most Common Mistakes in Clinical Trial Interpretation
(http://www.slideshare.net/clinicaltrialist/intellectual-opticalillusions-in-clinical-trials-slidecast-version)
Подлоги
The vaccine-autism connection: a public health crisis caused by
unethical medical practices and fraudulent science, Dennis K
Flaherty, Annals of Pharmacotherapy, 45(10):1302-4, 2011
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21917556)

20.

Промежуточные выводы
Доказательная медицина – магистральный путь
развития здравоохранения
Без РКИ не было бы не только вполне понятного
повышения эффективности ранее известных
методов, но и столь бурного развития
высокотехнологичной медицинской помощи
(ВМП)
Более того – не было бы даже намёка на
персонализированную медицину

21.

GOOD CLINICAL PRACTICE
(GCP - надлежащая клиническая практика)
стандарт планирования;
проведения, выполнения,
мониторинга, аудита и
документального
оформления клинических
испытаний;
обработки и предоставления
результатов;
обработки и предоставления
их служит для общества
гарантией достоверности
полученных данных;
защищенность прав, здоровья
и анонимности испытуемых.

22.

Предпосылки GCP. Этика
Опыты нацистов на заключенных

23.

Внедрение GCP

24.

Гармонизация GCP

25.

Законодательная и нормативная база
проведения КИ в Украине

26.

Информированное согласие
ИСПЫТУЕМЫЙ ИНФОРМИРОВАН:
ИСПЫТУЕМЫЙ ПОНИМАЕТ, ЧТО:
• о целях исследования
• согласие дается добровольно
• о методах исследования
• согласие не может быть
получено по принуждению
• о лекарственных средствах
и режиме лечения
• об имеющемся
альтернативном лечении
• о потенциальной пользе и
риске, а также возможном
дискомфорте
• он может выйти из
исследования в любое время
• выход из исследования не
повлияет на его дальнейшее
медицинское обслуживание
Испытуемый собственноручно подписывает и
датирует форму ИС !!!

27.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА
Чувствительность теста – доля лиц с
положительным результатом теста в
популяции с изучаемым заболеванием
Специфичность теста – доля лиц с
отрицательным результатом теста в
популяции без данного заболевания

28.

ИССЛЕДОВАНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК
ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА
Болезнь есть
(на основании
«золотого
стандарта»)
Болезни нет
(на основании
«золотого
стандарта»)
Тест
положительный
Тест
отрицательный
Истинно
положительный
результат
Ложноотрицательный
результат
Ложноположительный
результат
a b
c d
Чувствительность = a / (a+b)
Специфичность = d / (c+d)
Истинно
отрицательный
результат

29.

ХАРАКТЕРИСТИКИ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА
Прогностическая ценность положительного
результата теста – вероятность заболевания при
положительном результате теста
Прогностическая ценность отрицательного
результата – вероятность отсутствия заболевания при
отрицательном результате теста

30.

ПРИМЕНЕНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ТЕСТОВ
Последовательное:
А (+) B (+) C (+)
Параллельное:
А (+)
B (+)
C (+)
специфичность
чувствительность
специфичность
чувствительность

31.

ИСТОЧНИКИ СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОШИБОК
ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ХАРАКТЕРИСТИК
ДИАГНОСТИЧЕСКОГО МЕТОДА
1. Отсутствие информации об отрицательных
результатах тестов
2. Отсутствие информации о результатах
тестирования лиц без заболевания
3. Результаты исследуемого метода
диагностики используются при постановке
диагноза

32.

РАЗВИТИЕ МЕДИЦИНЫ В 21 ВЕКА
Новые информационные технологии
Интернет, поисковые системы,
полнотекстовые базы данных
Клиническая эпидемиология
Методологическая основа проведения и
анализа качества клинических
исследований
Систематические обзоры
Основной аналитический инструмент
современной медицины

33.

МЕДИЦИНСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
изучает частоту и
распространенность
заболеваний среди населения
идентифицирует случаи
заболеваний
устанавливает вероятные связи с
различными факторами

34.

ОСНОВНЫЕ ПРОГРАММЫ В ЭПИДЕМИОЛОГИИ
РЕПРОДУКТИВНАЯ
СОЦИАЛЬНАЯ
ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ
МОЛЕКУЛЯРНАЯ
ПРОФЕСИОНОЛЬНАЯ
КАРДИОЛОГИЧЕСКАЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕCКАЯ
ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ

35.

ОСНОВНЫЕ ИНСТИТУТЫ И УНИВЕРСИТЕТЫ
ЭПИДЕМИОЛОГИИ
Канада
13
США
89
Австралия
12
Англия
14
Европа
26
Украина
1
Афро-Азия
5

36.

КЛИНИЧЕСКАЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Возникла в 80-е годы в Северной
Америке – Канаде и США.
Ее практическое воплощение доказательная медицина
(evidence based medicine)

37.

Термин "клиническая эпидемиология"
происходит от названий двух "родительских"
дисциплин: клинической медицины и
эпидемиологии.
“клиническая медицина” - наука, которая
стремится ответить на клинические вопросы и
рекомендовать клинические решения,
основанные на самых падежных фактах.
"эпидемиология", многие из ее методов
разработаны эпидемиологами и здесь
рассматривается в контексте популяции, к
которой принадлежит больной.

38.

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Цель клинической эпидемиологии - разработка и
применение таких методов клинического
наблюдения, которые дают возможность делать
справедливые заключения, избегая влияния
систематических и случайных ошибок. В этом
заключается важнейший подход к получению
информации, необходимой врачам для принятия
правильных решений.

39.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКОЙ ЭПИДЕМИОЛОГИИ
• Диагноз, прогноз и результаты лечения конкретного
больного неопределенны и выражаются через
вероятности.
• Эти вероятности оцениваются на основе опыта,
накопленного в отношении групп аналогичных
больных.
• Клинические исследования проводятся людьми
(исследователями) и на людях (пациентах), поэтому
результаты подвержены систематическим ошибкам.
• Любые наблюдения подвержены влиянию
случайности.
• Полагаться можно только на достоверные
исследования

40.

10ИЗМЕНЕНИЯ
основныхСТРУКТУРЫ
причин смерти
как % НАСЕЛЕНИЯ
всех смертей
1900
и 1997
СМЕРТНОСТИ
США- сСША,
1900 по
1997
г.г.
1900
Пневмония
Пневмония
Туберкулез
Туберкулез
Диарея и Энтерит
Дизентерия
и энтерит
Болезни сердца
Инсульт
Болезни печени
Травмы
Рак
Старость
Дифтерия
0
Болезни
Болезнисердца
сердца
Онкология
Рак
Инсульт
Инульт
Хрон. болезнь легких
Неумышленные травмы
Пневмония и грипп
Диабет
СПИД
Суицид
Хрон. болезнь печени
40
10
20
Процент
1997
Процент
30
40

41.

СТРУКТУРА СМЕРТНОСТИ НАСЕЛЕНИЯ УКРАИНЫ (2011 г.)
Болезни
органов
дыхания
2,7%
Болезни
органов
пищеварен.
3,8%
Другие
причины
13,6%
Сердечнососудистые
заболевания
Онкологич.
болезни
13,4%
66,3%
Государственная служба статистики
(2012)

42.

Динамика смертности от ССЗ
в европейских странах (на 100 тыс. населения)

43.

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ЭВОЛЮЦИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
80-90%
10-20%

44. Профилактика ССЗ - комплекс мероприятий направленных как на индивидуум, так и на общество в целом, с целью предотвращения, устранения или с

Виды профилактики
Профилактика ССЗ -
комплекс мероприятий направленных как на индивидуум, так
и на общество в целом, с целью предотвращения, устранения
или сведения к минимуму сердечно-сосудистых заболеваний,
их последствий и связанной с ними инвалидности
Основы профилакт ики базируют ся на эпидемиологических
данных ССЗ и доказательной медицины
ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
- ориентирована на предупреждение заболеваний среди
здорового населения посредством
риска !!!
борьбы с факторами
ВТОРИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА
– вторичная профилактика ориентирована на лиц уже
страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями

45.

Стратегии профилактики ССЗ
ПОПУЛЯЦИОННАЯ
направленная на
изменение образа жизни
и окружающей среды
большого контингента
населения с целью
оздоровления образа
жизни и предотвращения
появления или снижения
уровня факторов риска
ССЗ
ВЫСОКОГО РИСКА
направленна на
выявление людей
высокого риска
кардиоваскулярных
событий и смерти для
последующего их
снижения с помощью
профилактических
мероприятий

46.

Факторы риска CCЗ
немодифицируемые
• возраст
у мужчин после 55 лет,
у женщин после 65 лет
•пол (мужчины болеют в два раза
чаще);
•отягощенная наследственность
семейная гиперхолестеринемия
обусловлена наследственными
дефектами – недостатком или
дисфункцией рецепторов для ЛПНП
на поверхности гепатоцитов,
вследствие чего теряется способност
ь транспорта ХСЛПНП внутрь
печеночных клеток
модифицируемые
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Злоупотребление алкоголем
Артериальная гипертензия
Курение
Стресс, отрицательные эмоции
Гиподинамия
Нарушение обмена углеводов и
липидов
7) Нерациональное питание
8) Ожирение (абдоминальное)
9) Гормональные нарушения
10) СРБ

47. Изменения в артериальной гипертензии

Влияние
факторов
риска
Изменения в артериальной гипертензии
на общую смертность
ВОЗ 2000 г.
Гипертония
Табакокурение
Высокий уровень холестерина
Низкая масса тела (гипотрофия)
Небезопасный секс
Высокий ИМТ
Гиподинамия
Алкоголь
Высокая летальность, развивающиеся страны
Низкая летальность. Развивающиеся страны
Продукты сгорания твердого топлива
Развитые страны
Дефицит железа
0
1000
2000 3000 4000 5000 6000
Относительная смертность
(в тысячах; всего 55,861,000)
7000
8000
47
The 2012 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice

48.

Увеличение числа СС событий (ИМ)
у пациентов с факторами КВР

49.

Стратификация риска
Система
оценки риска
ССЗ
по результатам
Фрамингемского
исследования
10-летний риск
возникновения
основных коронарных
событий
1948 г. 5209 человек взрослого
населения Фрамингема (Массачусетс,
США)
SCORE (Systematic
Coronary Risk
Evaluation)
10-летний риск
возникновения
фатальных сердечнососудистых событий
12 европейских эпидемиологических
исследований

50.

Система оценки риска SCORE
Шкала риска смерти от ССЗ SCORE (Systematic
Coronary Risk Evaluation) предназначены для
оценки общего риска у т. н. здоровых лиц (!!!)
На основе 5 факторов риска: пол, возраст, статус
курения, систолическое АД и уровень ОХС

51.

Шкала SCORE оценки риска смерти от ССЗ
The 2012 European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice