Щитовидная железа. Паращитовидные железы

1. Щитовидная железа. Паращитовидные железы

ноябрь 2016

2. План лекции

1. Тиреоидные (йодсодержащие) гормоны щитовидной
железы
a) синтез и секреция йодсодержащих тиреоидных
гормонов
b) регуляция синтеза и секреции тиреоидных
гормонов
c) механизмы клеточных эффектов йодсодержащих
гормонов
d) биологические эффекты гормонов
2. Гормоны, регулирующие обмен кальция в организме
(кальцитонин, паратгормон, кальцитриол).

3.

Роль громонов щитовидной железы в организме
• Оптимизация метаболизма
– регуляция липидного и углеводного обмена
– нормальный рост и созревание
• При недостатке йодсодержащих гормонов
– задержка умственного и физического развития
• у детей – кретинизм и карликовость
– снижение устойчивости к холоду
• Избыточная секреция йодсодержащих гормонов
– потеря веса, нервозность, тахикардия, тремор,
избыточная теплопродукция
• Регуляция синтеза и секреции йодсодеращих гормонов:
ТТГ (гипофиз) и ТРГ (гипоталамус)
• У млекопитающий – также продукция кальтонина
– кальций-понижающий гормон.

4. 1. ТИРЕОИДНЫЕ (ЙОДСОДЕРЖАЩИЕ) ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

5.

1.1. Синтез и секреция тиреоидных (йодсодержащих)
гормонов щитовидной железы
«Щитовидная» от thyreos (greek) – щит
Расположение: впереди глотки, около щитовидного хряща
Размер: наиболее крупная железа (15-25 г)
Анатомия: две доли соединены перешейком, хорошо
васкуляризована

6. Гормоны щитовидной железы

• Йодированные гормоны – производные тирозина
– трийодитиронины (Т3 и рТ3) , тетрайодтиронин/тироксин (Т4)
• нейодированный гормон
белково-пептидной
группы
– (тиро)кальцитонин

7.

Структурная единица щитовидной железы – фолликул:
– слой эпителиальных клеток
– коллоид – тиреоглобулин (140 молекул тирозина),
– йода в железе в 30 раз ≥ чем в крови,
– 20% йода, абсорбированного в кишечнике (100- 200
мкг/c), поступает в железу,
– тиреоидный синтез – присоединение йода к тирозину.
фолликул
С-клетки,
секретирующие
кальцитонин
фолликулярные
клетки, секретирующие
тироидные гормоны
соединительнотканная
капсула
капилляр
коллоид с
гликопротениом

8. Синтез и секреция йодсодержащих гормонов

Тиреоглобулин – белок – матрица для
– синтеза тиреоидных гормонов,
– внутрижелезистого депонирования гормонов,
– их дозированного высвобождения.
• синтез в ЭР
• упаковка в везикулы в аппарате Гольджи тироцитов,
• экзоцитоз
тиреоглобулина
с пероксидазой
в коллоид ,

9.

Диетический йод (I-)
– поступает в фолл. клетки (Na+/I- котранспортер)
– покидает через апикальную часть (I-/Cl-антипортер )
• В полости фолликула
– йод окисляется в йодин пероксидазой и
включается в бензольное кольцо тирозиновых
остатков тиреоглобулина
– органификация йода – образование монойодтирозина
(МИТ), дийодтирозина (ДИТ),
– зрелый тироглобулин
I-/Clсодержит МИТ, Na+/IДИТ, Т4 и Т3

10.

• При участии пероксидазы реакция конденсации
– образуются тетрайодтиронин - Т4, трийодтиронин -Т3,
реверсивный трийодтиронин - pT3
• В норме у взрослого человека процентное распределение
йодированных соединений составляет:
– МИТ - 23%;
– ДИТ - 33%;
– Т4 - 35%;
– Т3 – 7-8% и
– рТ3 - следовые количества.

11.

Таким образом,
• иодиды, поступающие из крови, при
участии тиреопероксидазы йодируют остатки тирозина
в тиреоглобулине с образованием моно- и дийодпроизводных тирозина (МИТ, ДИТ).
• далее этот же фермент конденсирует часть МИТ и ДИТ
до йодтиронинов – Т3 и Т4,
– при этом доля трийодтиронина (Т3) и тетрайодтиронина
(тироксин, Т4) составляет около 30% от всех йодпроизводных

12.

Зрелый тироглобулин (содержит МИТ, ДИТ, Т4, Т3, рТ3)
путем эндоцитоза (пиноцитоз) вновь поступает в
фолликулярные клетки
– протеолиз тиреоглобулина стимулируется ТТГ (ТСГ) –
выделяется часть молекул – МИТ и ДИТ вновь
поступают в синтетический пул, а Т3 и Т4 выходят через
базолатеральную мембрану в кровь

13.

Na/Cl
антипорт
Na/I насос
симпорт

14.

• Т4 (80-100 мкг/сутки, ≈93%) и Т3 (5 мкг/сутки, ≈7%)
секретируются в кровь
– Т3 – активная форма (в 5 раз выше аффинн. к
рецепторам)
– Т4 – конвертируется в Т3 прежде, чем окажет
физиологическое действие
• 22-25 мкг рТ3 - результат дейодирования Т4 в тканях по
5'-углеродному атому - неактивен
• В крови до 99% тироидных гормонов связываются с
тироидсвязывающим глобулином (ТСГ), также с
альбумином – транспортная форма в крови (депо
гормона).
• Биологическим эффектом обладает только
свободный гормон.

15.

• Период полураспада Т4 в плазме в 4-5 раз > чемТ3
(7:1-1.5 дня)
• метаболизм йодтиронинов
– полное дейодирование, дезаминирование или
декарбоксилирование,
– йодированные продукты
• конъюгируются в печени с глюкуроновой или
серной кислотами,
• секретируются с жёлчью, в кишечнике вновь
всасываются,
• дейодируются в почках и выделяются с мочой.

16.

1.2. Регуляция синтеза и секреции
• активируют процессы:
– тиреотропный гормон на этапах
• поглощения йода,
• синтеза тиреоглобулина,
• эндоцитоза и
• секреции Т3 и Т4 в кровь.
• уменьшают
– тироксин и трийодтиронин (по механизму отрицательной
обратной связи),
– высокие концентрации йода в крови (бесконтрольный
прием препаратов KI).
Механизм действия
• цитозольный.

17. Роль тиреотропного (тиреостимулируюшего) гормона

Строение
• гликопротеин из α- и β субъединиц
Синтез – в базофильных тиреотрофах гипофиза
Регуляция синтеза и секреции
• Активируют: тиреолиберин, охлаждение; ↑ в вечернее время суток.
• Уменьшают: соматостатин, Т3 и Т4.
Механизм действия – мембранные Gпротеинсвязанные рецепторы
• аденилатциклазный (связанный с ингибированием GI-белка) и
• кальций-фосфолипидный механизмы.
Мишени и эффекты
• щитовидная железа
– стимулирует васкуляризацию щитовидной железы,
– стимулирует рост и пролиферацию тиреоидных клеток,
– повышает захват йода и его включение в тиреоглобулин,
– активирует все стадии образования трийодтиронина и тироксина.
• повышает синтез белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот
• Найдены рецепторы на адипоцитах и фибробластах

18.

19.

1.3. Механизмы клеточных эффектов
йодсодержащих гормонов
1. Тироидные гормоны поступают в клетку-мишень
в результате энергозависимого процесса.
2. В клетке превращение Т4 → Т3.
3. Далее: образование гормон-рецепторного
комплекса
4. Г-р-комплекс – вызывает
1) геномные эффекты (ядерные рецепторы)
2) негеномные эффекты (мембранные,
цитоплазматические, митохондриальные рецепторы)

20.

Рецепторы к тиреоидным гормонам
• ядерные
• активируются при связывании с тиреоидным гормоном
• 4 формы рецептора
• TR-α1 – широко распространен и особенно
выражена экспрессия в сердечной и скелетной
мышцах, буром жире
• TR-α2 – экспрессируется в головном мозгу,
гипоталамусе
• TR-β1 – экспрессируется преимущественно в
мозгу, печени и почках
• TR-β2 – экспрессируется преимущественно в
гипоталамусе и гипофизе

21.

Схема изоформ рецепторов тиреоидных гормонов (TR) с
указанием тканей, где они преимущественно
экспрессированы.
Черным - ДНК-связывающий домен, красным и темнозеленым - Т3-связывающие домены.

22.

• Геномные эффекты - медленные эффекты
– ядерные рецепторы
• активация или угнетение транскрипции
• Негеномные эффекты – быстрые эффекты
– во многих тканях ( жировой, сердце, гипофизе) –
– изоформы рецепторов (TR) к тироидным Г.
– локализация действия Г.: клеточная мембрана,
цитоплазма, органеллы
– вторичные мессенджеры [Ca2+]I, цАМФ или
протеинкиназы
– регуляция ионных каналов, окислительного
фосфорилирования, транскрипции митохондриальных
генов
• .

23.

24.

Предполагаемый механизм действия тироидных Г.
через мембранный рецептор
• Т3 и Т4 + G-связанный рецептор→ активация
– протеинкиназы С (PKC) → фосфолипаза D (PLD)
– фосфолипазы С (PLC)
– цАМФ – PKA
↓
1) негеномные эффекты
2) геномные эффекты
1)активация MAPK (митозактивирующая киназа)
2)активация сигналинговых путей трансдукции и
транскрипции - STAT (signal transducer and activators
of transcription)

25.

1.4. Биологические эффекты тиреоидных гормонов
Тиреоидные гормоны оказывают разнообразное
влияние на процессы жизнедеятельности
созревание и дифференцировка тканей,
рост тела в длину,
метаболизм,
неврологические функции,
функция СНС (АНС),
скелетные мышцы,
система кровообращения,
репродуктивные процессы.

26.

Метаболические процессы
повышение уровня основного обмена на 60-100%,
повышение абсорбции глюкозы в ЖКТр,
увеличение потребления тканями глюкозы, СЖК, белков,
мобилизация жиров из жировой ткани,
повышение расхода витаминов.
При нарушении синтеза и секреции гормонов
• изменение катаболизма холестерола в печени
– (↑ХС при гипотиреозе, ↓ХС при гипертиреозе),
• ↑катаболизма сократительных белков мышц при
гипертиреоидизме – мышечная слабость,
• витаминная недостаточность при гипертиреозе

27.

Сердечно-сосудистая и дыхательная функция
• рост потребления кислорода,
• вазодилатация,
• ↑ сердечного выброса (пермиссивный эффект через
КА),
• ↑ вентиляции,
• незначительное влияние на АД (пермиссивный
эффект через КА)

28.

Желудочно-кишечный тракт
• усиление моторики и секреции,
– возможность развития диарреи при гиперфункции
железы,
• повышение аппетита и потребления пищи,
• снижение массы тела даже при повышении
потребления калорий

29.

Нейромышечные и нейрональные эффекты
• Влияние на нейрональный контроль мышечного
сокращения и тонуса
– небольшое повышение уровня гормонов – повышение
мощности сокращений скелетных мышц,
– при гипертиреозе – мышечный тремор (возможно из-за
повышения чувствительности спинальных синапсов),
• У детей – влияние на процессы развития мозга,
• При гипертиреозе - нервозность, возбудимость,
тревожность, трудности с засыпанием,
• Гипертиреоз – повышение активности СНС: тахикардия,
сердцебиение, потливость, тремор, тревожность, диаррея,

30.

Влияние на процессы гемостаза:
• рост фибринолитической активности крови,
• снижение процессов синтеза факторов
свертывания,
• увеличение количества простагландинов –
– угнетение агрегационных и адгезивных свойств
тромбоцитов
• →ухудшение процессов гемостаза

31.

Регуляция функций железы:
Возбуждение ретикулярной формации ствола мозга –
–
–
–
выработка тиролиберина гипоталамусом –
↑ТТГ гипофиза –
↑тиреоидных гормонов щитовидной железы,
АНС:
–
–
симпатический отдел повышает активность железы,
парасимпатический – снижает гормонообразование,
У детей – активность железы выше,
В период полового созревания:
–
–
эстрогены –стимулируют,
прогестерон – тормозит секрецию гормонов железы

32.

Гипоталамогипофизарнотиреоидная ось
1. Синтез и секреция
тиролиберина
2. Индукция синтеза и
секреции тиротропина
3. Секреция Т3 и Т4
4. Эффект на органах
мишенях
5. По механизму отр.
обратной связи
торможение секреции
гипофиза
6. То же - гипоталамуса

33.

Тиреотропин-рилизинг-гормон, тиреолиберин,
тиреотропин-рилизинг-фактор, сокращённо
ТРГ:
секреции тиреотропного гормона,
•в меньшей степени - секреции пролактина
– риск гиперпролактинемии ( у мужчин –
возможна гинекомастия, галакторея и
импотенция; у женщин – длительная
лактация, мастопатия, аменорея))
ТРГ – нейропептид
– участие в регуляции психических функций
(антидепрессивное действие)
• ТРГ стимулирует тиреотропы аденогипофиза – секрецию ТТГ
• Рецепторы к ТРГ – G-протеинсвязанные мембранные –
внутриклеточные механизмы через АЦ и цАМФ, фосфолипазу С и
далее ИФ3 и ДАГ, Са++
• ТРГ образуется также
– в других участках мозга в эпифизе, желудочно-кишечном тракте и
– островках поджелудочной железы.

34.

Функции ТРГ
•стимулирование высвобождения ТТГ
•возбуждающий нейромедиатор в ЦНС ( источник – не
гипоталамус)
•может участвовать в рилизинге пролактина, вазопрессина ,
ростового гормона , кортикотропина и соматостатина
•может также снижать уровень кальция в крови и тормозить
секрецию панкреатических ферментов
•может функционировать как антагонист опиоидной активности
•возможная цитопротекторная роль TRH в онкообразовании, а
также в качестве маркера для выявления субклинической формы
гипертиреоидизма
•стимулирует рост Т-лимфоцитов человека
Регуляция синтеза и секреции
•по механизму отрицательной обратной связи ТРГ, ТТГ и Т3, Т4

35. 2. ГОРМОНЫ, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ОБМЕН КАЛЬЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ (КАЛЬЦИТОНИН, ПАРАТГОРМОН, КАЛЬЦИТРИОЛ).

36. Гормоны щитовидной железы. Тирокальцитонин (кальцитонин, КТ)

Полипептид
Вырабатывается
парафолликулярными Склетками
Рецепторы – Gs – АЦ -цАМФ
Регуляция кальций-фосфорного
обмена:
– антагонист паратгормона(ПТГ).
Защищает организм от избытка Са++
↑кальцитонина -↓Са++ в плазме
• уменьшает реабсорбцию Са++ в почках (↑ фосфаты),
• снижает всасывание Са++ в кишечнике (↑фосфатов),
• увеличивает захват Са++ костной (↑активность
остеобластов) и мышечной тканями.

37.

Регуляция баланса активности остеобластов и
остеокластов
– стимулирует активность остеобластов
– тормозит активность остеокластов и процессы
резорбции кости.
Понижает содержание Са++ и фосфата в плазме
крови
– за счёт усиления захвата кальция и фосфата
остеобластами

38.

Регуляция секреции тирокальцитонина:
–
уровнем Са++ в крови
• ↑Са++ в плазме → дегрануляция С-клеток →
↑секреции тирокальцитонина путем
экзоцитоза →↑ уровня гормона в крови
– снижение активности остеокластов
» снижение уровня резорбции костной
ткани
» снижение Са++ в плазме
– секрецией гастрина при приеме пищи, богатой
Са++
• увеличение секреции тирокальцитонина

39. Паращитовидные железы

40.

Паращитовидные железы – 2 пары
на задней поверхности
щитовидной железы (могут быть
погружены в нее)
глотка
(вид сзади)
щитовидная
железа
паращитовидные
железы
пищевод
трахея
Каждая размером около 3-8 х 2-5 мм.
Секретируют паратиреоидный
гормон (паратгормон – ПТГ полипептид) в ответ на
гипокальциемию.
Рецепторы к ПТГ – Gq-связанные –
ИФ3 и ДАГ – Са++
ПТГ повышает уровень Са++ в
крови
Органы-мишени для ПТГ
• костная ткань
• почки
• кишечник

41.

• Действие ПТГ на костную ткань
– активация остеокластов
• деминерализация кости и
• повышение уровня кальция и фосфора в плазме крови
• Действие ПТГ на почки
– активация D3
– ↑ реабсорбцию Са++ в канальцах
– ↓ реабсорбцию фосфатов,
• гиперкальциемия и фосфатурия
• Роль в активации витамина D
– витамин D 1) в коже под влиянием УФИ и 2) с пищей
– ПТГ активирует кальцитриол в печени и почках
• Действие ПТГ в кишечнике
– ↑ образование кальцийсвязывающего белка в стенке кишечника,
• способствует обратному всасыванию кальция и развитию
гиперкальциемии.
– прямое влияние самого паратирина на кишечную стенку весьма
незначительно.

42.

Регуляция секреции паратирина и
тиреокальцитонина
по типу отрицательной обратной связи уровнем
Са в плазме крови
– при ↓ Са в плазме - ↑секреция паратирина и
↓тиреокальцитонина
• в физиологических условиях может наблюдаться при
– беременности, лактации, сниженном содержании кальция в
принимаемой пище.
– при ↑Са в плазме крови → ↓ секреции паратирина и
↑тиреокальцитонина
• имеет большое значение у детей и лиц молодого возраста
(формирование костного скелета)
• тиреокальцитонин определяет абсорбцию Са из плазмы
крови и его включение в структуру костной ткани.

43.

Паращитовидные железы:
синтез паратгормона
Кровь: паратгормон
Почки и печень:
синтез из
витамина Д
гормона
кальцитриола
почки, реабсорбция:
↑ Са++, ↓фосфатов
кровь:
↑ Са++, ↓фосфатов
Кости:
мобилизация Са++,
фосфатов в кровь
↓кальцитриол
кости:
мобилизация Са++
Кишечник:
↑Са++, ↑фосфаты
Общий результат:
↑ Са++