Новые подходы к лечению аллергических заболеваний у детей

1.

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К
ЛЕЧЕНИЮ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
ВАСИЛЕВСКИЙ И.В.
Доктор медицинских наук,
профессор кафедры клинической фармакологии,
эксперт комиссии по ЛС МЗ РБ

2.

ВНИМАНИЕ: АЛЛЕРГИЯ!!!
В настоящее время по данным ВОЗ более
40% населения планеты страдают
различными аллергическими
заболеваниями - бронхиальной астмой,
атопическим дерматитом, ринитом,
конъюнктивитом, поллинозом,
различными проявлениями пищевой и
лекарственной аллергии.
Согласно научному прогнозу, ожидается
дальнейший рост числа аллергических
заболеваний, т.е. речь уже может идти о
неинфекционной пандемии!!!

3. European Allergy White Paper (Research, Epidemiology, Public health) - Brussels, 1999 Согласно Европейской белой книге по аллергии, в Европе аллергией в целом страдает каждый тр

European Allergy White Paper (Research,
Epidemiology, Public health) - Brussels, 1999
Согласно Европейской белой книге по
аллергии, в Европе аллергией в
целом страдает каждый третий
ребенок, а каждый десятый –
бронхиальной астмой!!!

4. Бронхиальная астма г.Минск (2009г.)

Первичная заболеваемость
Дети 0-17 лет – 449 (148,2 на 100 тыс.)
Взрослые –
412 (26,1 на 100 тыс.)
Дети заболевали в 5,6 раз чаще взрослых!!!
Общая заболеваемость
Дети 0-17 лет – 4919 (1639,7 на 100 тыс.)
Взрослые –
10637 (708,2 на 100 тыс.)
Число пациентов с БА в 2,3 раза выше в
детской популяции чем у взрослых!!!

5. Аллергический ринит (поллиноз) г.Минск (2009г.)

Первичная заболеваемость
Дети 0-17 лет – 402 (132,7 на 100 тыс.)
Взрослые –
271 (17,2 на 100 тыс.)
Дети заболевали в 7,7 раз чаще взрослых!!!
Общая заболеваемость
Дети 0-17 лет – 1199 (399,7 на 100 тыс.)
Взрослые –
1051 (70 на 100 тыс.)
Число пациентов с АР в 5,7 раз выше в
детской популяции чем у взрослых!!!

6. ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ БЕЛАРУСИ

Выступая с ежегодным
посланием к белорусскому народу и
Национальному собранию 29 апреля
2008 года, Президент Республики
Беларусь Александр Григорьевич
Лукашенко заявил:
"Сегодня в стране нормальное
здоровье имеет только каждый десятый школьник, а 30%
детей страдают хроническими
заболеваниями".

7.

1998г. – Согласованное национальное руководство по раннему выявлению, профилактике и
лечению бронхиальной астмы у детей
(утвержд. МЗ РБ 17.09.1998 № 144-9712).
2006г. – Согласованное национальное руководство по диагностике, лечению, профилактике и
реабилитации больных с бронхиальной астмой
(пересмотр 2006г).
2006г. - С целью оптимизации лечебно-профилактических программ, направленных на внедрение современных методов лечения и профилактики аллергических заболеваний у населения
Республики Беларусь ведущие педиатры и терапевты-аллергологи совместно разработали
«Клинический протокол по диагностике и
лечению бронхиальной астмы» (утвержд. МЗ РБ
25.10.2006 № 807).

8. Немного истории

В 1979 г. Бенгт Самуэльсон с
коллегами раскрыл новую группу
метаболитов арахидоновой кислоты,
образующихся липоксигеназным
путем из лейкоцитов. Эти
компоненты стали именовать
лейкотриенами (ЛТ).
Вскоре было обнаружено, что
медленно реагирующая субстанция
анафилаксии (SRS-A), открытая
ранее, состоит из трех
цистеинилсодержащих лейкотриенов:
ЛТС4, ЛТД4 и ЛТЕ4

9.

Лейкотриены синтезируются под воздействием
специфических стимулов:
- Иммуноглобулинов Е;
- Иммуноглобулинов G;
- Эндотоксинов;
- Факторов фагоцитоза.
Лейкотриены (ЛТ) являются жирными кислотами, имеющие в положении 5 гидроксигруппу, а
в положении 6 – несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть
глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4), или
цистеин (ЛТЕ4).
ЛТ вырабатываются эозинофилами, нейтрофилами, макрофагами, мононуклеарами, тучными
клетками, базофилами.

10.

МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
Клеточная мембрана
ЦОГ Фосфолипаза А2
Пероксидаза
АК
PGI2
ТхА2
5-HPETE
5-ЛО
PGD2
PGF2α
5-ЛО
кислота
ПГ
PGE2
5-HETE
Липоксины
8- HPETE ЛТА4 гидролаза
11- HPETE ЛТВ4
ЛТА4
12- HPETE
15- HPETE ЛТС4 синтетаза
ЛТС4
8- HETE
11- HETE
12- HETE
15- HETE
Транспептидаза
ЛТD4
Дипептидаза
ЛТЕ4

11. Медленно реагирующее вещество анафилаксии (SRS-A) ▼LTC4 ▼LTD4 ▼LTE4

12. БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

▲Лейкотриены (ЛТ), как сейчас установлено,
играют большую роль в развитии широкого
спектра воспалительных заболеваний, включая астму, аллергический ринит, атеросклеротические поражения сердечно-сосудистой
системы, воспалительные заболевания
кишечника, рассеянный склероз и рак.
▲ Есть веские основания полагать, что существуют значительные генетические особенности
метаболизма ЛТ, приводящие к возникновению
астмы и аллергии и обусловливающие фармакологический ответ на лечение новым классом
ЛС – антагонистами лейкотриеновых рецепторов (модификаторами лейкотриенов).

13. Медиаторы симптомов некоторых аллергических заболеваний (1)

Патофизиологический Предполагаемые
Заболевание и
симптомы
Аллергический
ринит
Зуд
Заложенность носа
Чиханье
Ринорея
механизм
медиаторы
Стимуляция нервных
окончаний
Отек слизистой
Гистамин (Н1-),
простагландины
Гистамин (Н1-), кинины,
Стимуляция нервных Гистамин (H1-),
ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4
окончаний
Гистамин (Н1-) - прямое
Стимуляция секреции
действие
и
через
слизи
мускариПоздняя фаза ответа
Неспецифическая
гиперреактивность
ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4
новый эффект,
ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4
Эйкозаноиды,
хемокины

14. Медиаторы симптомов некоторых аллергических заболеваний (2)

Заболевание
Патофизиологический
Предполагаемые
и симптомы
механизм
Бронхиальная астма
Приступ удушья
Бронхоспазм
Отек слизистой
Гиперсекреция слизи
Поддержание
аллергического
воспаления
медиаторы
Гистамин (Н1-), ЛТС4,
ЛТD4,
ЛТЕ4,
ПГD2,
тромбоксан А2, ФАТ
Гистамин (Н1-), ЛТС4,
ЛТD4, ЛТЕ4, ПГЕ2, ФАТ,
брадикинин
Гистамин (Н1-,Н2-),ЛТС4,
ЛТD4,
ЛТЕ4,
эйкозаноиды,
ПГ-генерируюший
фактор
Хемокины
для
эозинофилов,
ЛТВ4,
ФАТ

15. Медиаторы симптомов некоторых аллергических заболеваний (3)

Заболевание
и симптомы
Патофизиологическ
ий механизм
Крапивница
Отек
Повышение
проницаемости
сосудов
Предполагаемые
медиаторы
Гистамин
(Н1-),
ПГD2,
ФАТ,
брадикинин, ЛТС4,
ЛТD4, ЛТЕ4
Гистамин (Н1-), ПГ,
ФАТ, брадикинин
Гиперемия
Вазодилатация
Зуд
Гистамин (Н1-)
Стимуляция
нервных окончаний

16. ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

ЭЙКОЗАНОИД
SRS-A:
▼
ЛТС4
ЛТД4
ЛТЕ4
БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Вызывают бронхоконстрикцию
Усиливают
бронхоконстрикторное
действие гистамина
Повышают секрецию слизи в бронхиальном дереве
Вызывают вазоконстрикцию
Повышают проницаемость системных
сосудов (вследствие сокращения терминальных артериол и дилатации венул)
Повышают проницаемость мелких
сосудов
Участвуют в иммунных реакциях

17. Биологические эффекты цистеиниловых лейкотриенов (ЛТ) при астме

Снижение транспорта слизи
Эпителий
Высвобождение катионных белков,
повреждение клеток эпителия
Заброс
эозинофилов
Сенсорные нервы
(C-волокна)
Увеличение
секреции слизи
Отек
Цистеинил-ЛТ
Сокращение
и пролиферация (?)
Сосуд
Клетки воспаления
Из Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S.
Гладкие мышцы

18. Антилейкотриеновые препараты: можем ли мы их назначать и назначаем ли?

☻ В Международных рекомендациях по лечению астмы и аллергического ринита
(GINA, PRACTALL, ARIA) антилейкотриеновые препараты (ЛТРА) представлены
как альтернатива, в определенных клинических ситуациях, назначаемым местно ГКС
☻ Эффективность и безопасность этих
препаратов доказаны в многочисленных
исследованиях и более чем 10-летним
опытом применения в реальной международной клинической практике
☻ Частота
назначения ЛТРА в Беларуси является низкой, несмотря на
большое число пациентов с БА и
АР, которым они показаны

19. Рецепторы лейкотриенов

Установлено, что лейкотриены связываются
рецепторами, локализованными на
плазматических мембранах клеток
Выделено три основных типа рецепторов
лейкотриенов:
1. Рецептор LTI к лейкотриенам LTC/D/E4.
Данный рецептор опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов.
2. Рецептор LT2 к LTC/D/E4; ему принадлежит
важная роль в контроле над сосудистой
проницаемостью.
3. Рецептор LTB4 опосредует хемотаксический
эффект лейкотриенов.

20. Ингибиторы рецепторов лейкотриенов

• Представления о лейкотриенах, как о
медиаторах воспаления, позволили разработать концепцию создания нового
класса лекарственных препаратов, получивших название "антилейкотриеновые
субстанции".
• Антилейкотриеновые субстанции включают в себя 1) антагонисты рецепторов к
цистеиниловым лейкотриенам и 2) препараты, ингибирующие синтез лейкотриенов.

21.

▲ Оказалось, что цистеиниловые ЛТ обла-
дают наиболее сильным констрикторным
действием на гладкую мускулатуру бронхов in vitro, в 10000 раз более сильную, чем гистамин, и вызывают другие
эффекты, характерные для БА, такие как тканевой отек, секреция слизи, стимуляция клеточной инфильтрации ткани легкого, что позволило отнести цистеиниловые ЛТ к медиаторам
астматической обструкции дыхательных путей.
▲ В результате этих наблюдений был открыт
новый класс противоастматических препаратов — антилейкотриенов.

22. Minimal Persistent Inflammation

▼
«Минимальное персистирующее
воспаление»
Является одним из ключевых понятий в
аллергологии!!!
Его определяют как воспалительный процесс,
который постоянно протекает (даже при полном
отсутствии симптоматики) у пациентов с
аллергией, подвергающихся воздействию
аллергенов. Минимальное персистирующее
воспаление характеризуется инфильтрацией
воспалительными клетками )эозинофилами и
нейтрофилами), а также экспрессией молекул
адгезии.

23.

Видимая аллергическая симптоматика – это
только «пик аллергического айсберга».
Такие заболевания, как БА, АД и АР, даже в
период клинической ремиссии характеризуются
наличием хронического воспалительного
процесса. Поэтому пациенты должны получать
противовоспалительную терапию не только в
период острых клинических проявлений.
Аллергические заболевания, в основе которых
лежит IgE-опосредованная реакция воспаления,
имеют общую патогенетическую природу и,
следовательно, общие принципы терапии

24. Очень важный факт!!!

Следует подчеркнуть тот факт, что с позиций
клинической фармакологии подавление синтеза лейкотриенов как важнейших липидных медиаторов аллергии и блокаду их физиологического действия невозможно осуществить с
помощью ГКС и антигистаминных препаратов.
Отсюда вытекает непреложное условие
новой стратегии рациональной патогенетической терапии БА на современном
этапе – использование ингибиторов рецепторов ЛТ (сингуляра)!!!

25.

Среди новых препаратов, контролирующих течение БА, АР
все более заметную роль в
мире как средство базисной
противовоспалительной терапии играют модификаторы
лейкотриенов!!!

26.

В последних мультицентровых исследованиях в
США - CLIC (Characterizing the Response to a Leukotriene Receptor Antagonist and an Inhaled Corticosteroid), PACT (Pediatric Asthma Controller Trial) констатировано, что довольно большая группа детей с БА
более эффективнее реагируют на прием Сингуляра,
чем на ингаляционные глюкокортикостероиды
(ИГКС).
При этом была обнаружена важная клинико-фармакологическая особенность - дети, имеющие величину маркерного признака БА – соотношение ЛТ Е4
мочи и оксида азота на уровне или выше 75-й
процентили характеризовались малым
возрастом и женским фенотипом (полом).
Именно данная группа пациентов давала лучший
ответ реагирования на Сингуляр, чем на флутиказона пропионат при легкой и среднетяж. форме БА.
J Allergy Clin Immunol 126(3): 545-551 2010

27. Контроль бронхиальной астмы

• В целом, только 8% пациентов с БА в
Европе достигают полного контроля по
критериям современных руководств
• Из 32 миллионов пациентов с БА в Европе – у 29.4
миллионов астма не контролируется полностью:
72% испытывают симптомы по крайней мере
1 раз в неделю
39% имеют симптомы каждый день или почти
каждый день
27% испытывают ограничение в активности
42% пациентов считают свою ежедневную
жизнь нарушенной

28. Ошибки в технике ингаляции

71% пациентов
допускает ошибки в
технике ингаляции1
Более половины
пациентов не в
состоянии
синхронизировать вдох
с нажатием баллончика2
Только51%
15% пациентов
оценивают свою технику
ингаляции как
плохую/очень плохую1
1 - Giraud V, Roche N., Eur. Resp J. 2002; 19:246-251
2 - Cochrane M.G. , Mohan M.D., Bala V. et al., Chest 2000; 117(2): 54250

29.

В международном программном документе
по ведению пациентов с бронхиальной
астмой (БА) – GINA (Глобальная Стратегия
по лечению и Профилактике Астмы) были
рекомендованы ключевые изменения в
стратегии по лечению и профилактике
астмы (2008, 2009).
Основное внимание врачей должно
быть уделено концепции, отражающей цель лечения БА, как достижение и поддержание клинического
контроля за заболеванием.
В соответствии с указанными документами, роль некоторых лекарственных средств изменилась по сравнению с предыдущими версиями
GINA.

30.

Новые рекомендации Global Initiative for
Asthma [GINA] по лечению БА у детей, 2009 г.:
место ЛТРА
Из GINA по лечению БА у детей, 2009

31. Рекомендации GINA для детей: заявления в поддержку ЛТРА (1)

☻ЛТРА значительно улучшают некоторые показатели течения БА у маленьких детей.
☻ЛТРА уменьшают симптомы вирус-индуцированной астмы у детей в возрасте 2-5 лет с
интермиттирующей БА, уменьшая число
обострений
☻У детей с персистирующим свистящим дыханием монтелукаст (сингуляр):
♦ Уменьшал симптомы и частоту применения
β2-агонистов примерно на 6%.
Из GINA по лечению БА у детей, 2009

32. Рекомендации GINA для детей: заявления в поддержку ЛТРА (2)

☻У детей в возрасте 2-5 лет, в период
после возвращения в школу, сингуляр
(монтелукаст):
♦ Значительно уменьшал число дней с
ухудшением симптомов БА при
добавлении его к обычной терапии
астмы.
☻Никаких опасений в отношении безопасности применения ЛТРА у детей не
высказывалось.
Из GINA по лечению БА у детей, 2009

33. GINA 2009: ключевые позиции (1)

Сингуляр (монтелукаст) в настоящее время рекомендуется в качестве одного из двух вариантов начала
лечения детей с персистирующей БА
● БАДД не представлены в качестве варианта лечения ни
для одной из ступеней терапии.
● Специалистами GINA сделан вывод, что эффекты БАДД или комбинированных препаратов (БАДД/ИГКС) не были в достаточной
степени изучены у детей в возрасте 5 лет и младше!!!
● Последний Экспертный совет FDA единогласно
проголосовал за то, что у детей риск монотерапии БАДД перевешивает пользу
Назначение ß2-агонистов длительного действия (БАДД)
не рекомендуется, ни самих по себе, ни в сочетании с
ИГКС!!!
● Важная роль монтелукаста как альтернативы препаратам первого
выбора для базисной терапии БА еще раз указывает на важность
раннего начала лечения воспаления и расширяет возможности
врача в отношении индивидуального подбора терапии.
Из GINA по лечению БА у детей, 2009

34. GINA 2009: ключевые позиции (2)

● GINA признает, что сингуляр (монтелукаст) является
важным вариантом лечения для детей с БА в возрасте
≤5 лет, и это основано на:
● Большом количестве данных, доказывающих эффективность монтелукаста в отношении улучшения контроля астмы (в частности, эффективность монтелукаста в лечении детской астмы, вызванной распространенными триггерами (вирусы, физическая нагрузка,
аллергены).
● Важности лейкотриенового пути воспаления,
который подавляется монтелукастом (сингуляром). Понимании того, что в основе астмы лежит
воспаление. БАДД не лечат воспаление.
Из GINA по лечению БА у детей, 2009

35. Рекомендации PRACTALL: место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии БА

• ЛТРА являются альтернативой терапии 1-ой
линии при персистирующей астме.
• Более младший возраст (<10 лет) и высокие уровни ЛТ в моче
являются предикторами благоприятного
ответа на лечение.
• Применение ЛТРА
предлагается при
свистящих хрипах,
вызванных вирусами

36.

Prevention of Viral-Induced Asthma
Профилактика
вирус-индуцированной астмы у детей 2-5 лет
с интермиттирующей астмой
Bisguaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315–322.

37. Исследование PREVIA: Монтелукаст (СИНГУЛЯР®) в профилактике обострений у детей 2-5 лет с интермиттирующей БА

• Международное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование
• 549 детей в возрасте 2-5 лет с интермиттирующей БА, связанной с инфекциями
верхних дыхательных путей и с минимальной
симптоматикой между обострениями
Bisguaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315–322.

38. Исследование PREVIA: Монтелукаст (СИНГУЛЯР®) в профилактике обострений у детей 2-5 лет с интермиттирующей БА

• Монтелукаст (СИНГУЛЯР) 4 мг в сравнении с плацебо
• 48 недель (длительность лечения)
• Первичная конечная точка: количество эпизодов
обострений БА
• Вторичные конечные точки: количество курсов лечения
пероральными и ингаляционными ГКС,
продолжительность и тяжесть эпизодов обострений, %
дней без симптомов БА, др.
Bisguaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315–322.

39. Результаты исследования PREVIA: СИНГУЛЯР® эффективно контролировал БА, пусковым фактором которой являлись простудные заболевания

Bisguaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315–322.

40. Исследование Knorr, 2001: Монтелукаст (СИНГУЛЯР®) у детей 2-5 лет с персистирующей БА

▲ Международное, двойное слепое, плацебоконтролируемое исследование
▲ 689
детей от 2 до 5 лет с диагностированной БА
▲ 12 недель лечения: плацебо или СИНГУЛЯР® 4 мг в
виде жевательной таблетки
▲Продленная фаза: еще 36 недель лечения
▲ Первичная цель – оценка безопасности, вторичные –
оценка эффективности по частоте дневных и ночных
симптомов, числу дней без симптомов БА, потребности
в препаратах экстренной помощи и др.
Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Pediatrics. 2001;108:1–10

41. Результаты исследования Knorr В. (2001): СИНГУЛЯР® значительно уменьшал частоту дневных симптомов бронхиальной астмы

Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Pediatrics. 2001;108:1–10

42. Результаты исследования Knorr В. (2001): СИНГУЛЯР® значительно уменьшал ночные симптомы бронхиальной астмы

Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, et al. Pediatrics. 2001;108:1–10

43.

Montelukast Study of Asthma in Children
Исследование Монтелукаста при астме у детей:
■ Сравнение монтелукаста с ингаляционным флутиказоном в достижении контроля бронхиальной астмы у детей 6–14 лет
■ В этом исследовании сравнивали подходы к терапии легкой персистирующей
астмы у детей 6-14 лет в течение 12
месяцев лечения

44. Распределение пациентов

Рандомизировано
n=994
Монтелукаст
n=495
Завершили
участие
n=459
Выбыли (n=36)
Клинические
проявления НЯ*
6
Отсутствие эффекта
2
Отклонение
от протокола
9
Невозможность
наблюдения
6
Отзыв согласия
11
Прочие причины**
2
Флутиказон
n=499
Завершили
участие
n=466
Выбыли (n=33)
Клинические
проявления НЯ*
Отсутствие эффекта
Отклонение
от протокола
16
Невозможность
наблюдения
Отзыв согласия
Прочие причины* *
1
1
5
4
6
*НЯ- нежелательные явления
**Прочие причины включали: переезд пациента (2), закрытие исследовательского центра (3), нежелание пациента участвовать в
исследовании (1), или продолжать участие (1), решение исследователя (1)
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

45.

Монтелукаст сопоставим с флутиказоном в снижении % дней без использования терапии по экстренным показаниям в течение 12 мес. лечения
100
84,0
p=NS
86,7
80
Среднее
значение60
дней
40
без
экстренной
терапии 20
(%)
0
Монтелукаст 5 мг
(n=482)
Флутиказон 200 мкг
(n=484)
Модифицированный анализ. *Различия в значении среднего наименьших квадратов: –2.8 (95% CI: –4.7% to –0.9%)
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

46. Пациенты без приступов астмы

Более 67% пациентов в обеих группах не отмечали
приступов астмы в течение 1 года лечения
100
80
p=0,028
74,4
67,8
60
Пациенты
без
40
приступов
астмы (%)
20
0
Монтелукаст 5 мг (n=482)
Флутиказон 200 мкг (n=484)
Модифицированный анализ по всем включенным пациентам
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

47.

Монтелукаст сопоставим с
флутиказоном
в отношении увеличения ОФВ1
0.35
Монтелукаст 5 мг (n=439)
0.3
0.30
Флутиказон 200 мкг (n=442)
Изменение
0.25
от
0.2
исходного
ОФВ1(л) 0.15
(среднее
0.1
наименьше их 0.05
квадратов)0
0.27
p=NS
0
4
8
12
Месяцы
Модифицированный анализ по всем включенным пациентам
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

48.

Применение монтелукаста и флутиказона в
течение 12 месяцев привело к уменьшению
использования ß-агониста
Число ингаляций / день
0
0
4
8
% дней использования ß-агониста
0
12
Месяцы
0
4
8
12
Месяцы
-1
-10
Изменение -2
от исходного
уровня
-3
p=NS
p=0,003
-20
-4
-5
Монтелукаст 5 мг (n=482)
-30
Флутиказон 200 мкг (n=484)
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

49. Пропуски школы, связанные с астмой

Более 90% пациентов в обеих группах не пропускали школу
из-за астмы в течение последних 4 недель, предшествующих
12 месяцу
100
80
91,2 93,8
Монтелукаст 5 мг (n=466)
Флутиказон 200 мкг (n=470)
Пациенты
(%)
60
40
p=NS – различия между группами
статистически не значимы
20
0
Не было
6,9 4,0
1,5 1,5
1–3 дня
4–7 дней
0,4 0,6
7 дней
Пропуски школы из-за астмы
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

50. Снижение числа эозинофилов в периферической крови

Монтелукаст 5 мг (n=401)
Флутиказон 200 мкг (n=392)
0
Изменение
среднего -0,02
наименьши
х квадратов
-0,04
количества
эозинофилов от
-0,06
исходного
уровня
(103/мкл) -0,08
-0,06
-0,08
-0,1
p=0,411
Адаптировано из: Garcia Garcia ML et al Pediatrics 2005;116:360–369.

51. СИНГУЛЯР® (монтелукаст натрия), резюме:

■ Эффективный препарат для
контроля БА
■ Удобен в применении, особенно у
детей
■ Может применяться в качестве
препарата первой линии, как
альтернатива ИГКС
■ В комбинированной терапии
является альтернативой повышению
дозы ИГКС
■ Доказанная хорошая переносимость
и отсутствие развития
толерантности.

52. Аллергический ринит - заболевание, возникающее после кон-такта сенсибилизированного организ-ма с аллергеном и обусловленное IgE-опосредова

Аллергический ринит
заболевание, возникающее после контакта сенсибилизированного организма с аллергеном и обусловленное IgEопосредованным воспалением слизистой оболочки носа с характерными
симптомами (ринорея, назальная обструкция, зуд носа, чиханье), обратимыми спонтанно или под влиянием
лечения (ВОЗ, ARIA – Allergic Rhinitis
and its Impact on Asthma, 2001).

53.

ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ
БРОНХОВ У БОЛЬНЫХ
АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНИТОМ
Отсутствует
у 40 % больных
Выявляется
у 60 % пациентов

54.

МЕХАНИЗМЫ “ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО”
РЕФЛЕКСА МЕЖДУ ВЕРХНИМИ
И НИЖНИМИ ДЫХАТЕЛЬНЫМИ ПУТЯМИ
Воспаление
слизистой носа
экспрессии
адгезивных молекул
кровь
Бронхоконстрикторы
Бронхоспазм
(Togias,1999)
Активация циркулирующих
клеток
Цитокины
Активация костного
мозга
Повышение числа
«воспалительных» клеток
Воспаление нижних дыхательных
путей

55. «АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ КАСКАД»

Связь
аллергиче
-ского
ринита и
бронхиальной
астмы
Была многократно подтверждена в
крупных исследованиях. Тесная
анатомическая и физиологическая
взаимосвязь (общность слизистой
оболочки, наличие назальнобронхиального рефлекса) верхних и нижних дыхательных путей, результаты иммунологических исследований (единые медиаторы и цитокины
аллергических реакций) позволяют
заключить, что симптомы АР и БА
можно рассматривать как мест-
ное проявление системного
воспалительного процесса, который условно называют
«аллергическим
каскадом».

56.

ХАРАКТЕРИСТИКА
АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА
Признаки
Назальная
обструкция
Ринорея
Чихание
Нарушение
обоняния
Глазные
симптомы
Астма
Хронический
синусит
Сезонный
ринит
Непостоянна
Круглогодичный
ринит
Доминирует
Характерна,
водянистая
Характерно
Непостоянна,
слизистая
Непостоянно
Непостоянно
Характерно
Характерны
Нехарактерны
Менее
характерна
Иногда
Характерна
Часто

57. Сингуляр и АР

☻Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
должны применяться для лечения сезонного
АР у детей и взрослых, а также у дошкольников
с персистирующим АР. Ряд исследований
проведено у пациентов с сезонным АР с
применением монтелукаста; результаты
сравнивали с плацебо.
☻Доказана эффективность монтелукаста в отношении всех назальных и глазных симптомов!!!
☻Комбинированная терапия монтелукастом и
цетиризином, начатая за 6 нед до начала сезона опыления, оказалась эффективной в профилактике симптомов АР; она также уменьшала
аллергическое воспаление в слизистой оболочке носа в период контакта с аллергенами.

58.

При АР цистеиниловые лейкотриены в
большей степени, чем гистамин
способствуют гиперплазии слизистой
полости носа. Механизм, посредством
которого развивается носовая блокада
при АР, как полагают, связан с
активацией CysLT-1 рецептора и
значительному выделению оксида
азота, что приводит к дилатации
кровеносных сосудов и скоплению
слизи в полости носа с последующей
гиперплазией слизистой.
Поэтому пациенты должны получать
противовоспалительную терапию не
только в период острых клинических
проявлений, но и на этапе реабилитации.

59. ЛТ и оксид азота

Ранее было указано, что в
связи с блокадой CysLT-1
рецептора и ингибированием активного образования
оксида азота блокаторы
рецепторов ЛТ (сингуляр)
стали широко применяться
в отоларингологической
практике при состояни-
ях, связанных с гиперпластическим процессом слизистой полости
носа (полипоз, аденоиды,
риносинусит) с целью
уменьшения активности
процесса.

60. СИНГУЛЯР® 4 мг, 5 мг, 10 мг: теперь доступен и в Беларуси!!!

• Форма выпуска: 4 мг,
розовая жевательная
таблетка с вишневым
вкусом
• Форма выпуска: 5 мг,
розовая жевательная
таблетка с вишневым
вкусом
• Форма выпуска: 10 мг, 1
табл. на ночь

61. СИНГУЛЯР® : показания и противопоказания

• Показания
Профилактика и длительное лечение бронхиальной
астмы у детей, начиная с 2-летнего возраста,
контроль дневных и ночных симптомов заболевания
Облегчение симптомов аллергического ринита
(сезонного и круглогодичного) у детей, начиная с 2летнего возраста
• Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из
компонентов препарата
Из Инструкции по медицинскому применению препарата

62. СИНГУЛЯР® : способ применения и дозы

☻Дети в возрасте от 2 до 5 лет с БА и/или АР: дозировка
для детей 2-5 лет составляет одну жевательную
таблетку 4 мг в сутки
☻ Препарат принимается внутрь один раз в
сутки, независимо от приема пищи
☻ При бронхиальной астме: 1 таблетка СИНГУЛЯРа на ночь
☻ При бронхиальной астме и аллергическом рините: 1 таблетка
СИНГУЛЯРа на ночь
☻ При аллергическом рините: 1 таблетка СИНГУЛЯРа в день в
индивидуальном режиме, в зависимости от времени наибольшего
обострения симптомов
Из Инструкции по медицинскому применению препарата

63. СИНГУЛЯР® : побочное действие

• В целом СИНГУЛЯР хорошо переносится
Возможность применения препарата у
маленьких детей также является важным
фактором, говорящим о его безопасности!
Побочные эффекты обычно бывают легкими
и, как правило, не требуют отмены
препарата.
• Общая частота побочных эффектов
при лечении СИНГУЛЯРом сопоставима
с их частотой при лечении плацебо.
Из Инструкции по медицинскому применению препарата

64.

У пациентов с сезонным АР в сочетании
с БА монтелукаст значительно улучшал назальные и бронхиальные
симптомы, уменьшая потребность в
применении β-2-агонистов короткого
действия. Таким образом, антагонисты
лейкотриеновых рецепторов более
эффективны, чем плацебо, сравнимы
с антигистаминными препаратами, но
менее эффективны, чем интраназальные ГКС, для лечения сезонного АР.
Использование сингуляра в сочетании
с антигистаминными препаратами 2
поколения рядом авторов рассматривается как имеющее сопоставимые
результаты по фармакологическому
эффекту с назальными ГКС у определенных пациентов.

65. Антилейкотриеновые препараты – перспективы применения (1)

■ "Универсальными" препаратами для
лечения бронхиальной астмы любой
степени тяжести являются ингаляционные кортикостероиды
■ При интермиттирующей и легкой персистирующей БА равноэффективной
и безопасной альтернативой являются антилейкотриеновые препараты,
назначаемые в виде монотерапии.
■ С учетом "двойного пути" воспаления и индивидуальности ответа на
препараты, антилейкотриеновые
препараты могут добавляться к терапии ИГКС – альтернатива повышению
дозы гормонов.

66. Антилейкотриеновые препараты – перспективы применения (2)

■ А также расширяют возможность
выбора методов лечения в таких
реальных клинических ситуациях,
как:
– Непереносимость ИГКС или
стероидофобия
– Неспособность технически правильно
применять ингаляционные средства
– Невозможность достичь высокой
комплаентности при применении
ингаляционных средств.
■ Антилейкотриеновые препараты показаны
при целом ряде состояний:
–
–
–
–
Астма физического усилия
Аспирин-зависимая астма
Сочетание астмы и аллергического ринита
Аллергический ринит

67. Условия для предпочтительного назначения антилейкотриеновых препаратов у детей (1) (Василевский И.В., Скепьян Е.Н.)

• Неправильное выполнение пациентами техники ингалирования ИГКС.
• Наличие фенотипических особенностей системы лекарственного метаболизма (младший
возраст, девочки). При этом получаемая пациентом доза препарата не всегда соответствует
величине, необходимой для эффективного
фармакологического контроля симптомов
астмы.
• Сопутствующие моменты, приводящие к
усилению бронхиальной реактивности при
попытке ингаляционной терапии.

68. Условия для предпочтительного назначения антилейкотриеновых препаратов у детей (2) (Василевский И.В., Скепьян Е.Н.)

• Негативная реакция больных и их родителей к
назначению стероидов (ИКС), что полностью
затрудняет их использование для базисной
терапии, как основных средств, контролирующих течение БА (нарушение комплаентности).
• Наличие БА у детей группы ЧДБ, «вирус-индуцированная астма», астма физического усилия.
• Заболевание БА у пациентов с пристрастием к
никотину, развитие вторичной стероидной резистентности на фоне воздействия табачного
дыма.

69. Вместо послесловия

Lagos J.A. и Marshall G.D. в
своем обзоре об использовании сингуляра в лечении АР на основании многочисленных литературных данных заключают,
что сингуляр (монтелукаст) «принадлежит к
уникальному классу
лекарств» активно внедряемых в
клиническую практику
в последнее время.

70.

В ЧИСЛЕ МНОГООБРАЗНЫХ
МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
ВЕДУЩЕЕ МЕСТО
ЗАНИМАЕТ
ПРИМЕНЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

71. Несмотря на несомненный прогресс, наметившийся к настоящему времени по указанным проблемам, есть еще очень много пробелов в наших знаниях

Несмотря на несомненный
прогресс, наметившийся к
настоящему времени по
указанным проблемам, есть еще
очень много пробелов в наших
знаниях по клинической
фармакологии в педиатрии

72. ЗДРАВООХРАНЕНИЕ, № 5, 2011г.

Лекции и обзоры
(стр. 31 – 38)
И.В.ВАСИЛЕВСКИЙ
Актуальные аспекты
клинической
фармакологии в
педиатрической практике

73. ARS medica № 3, 2011г.

Лекции и обзоры
(стр. 159 – 172)
Василевский И.В.,
Скепьян Е.Н.
Использование сингуляра –
новая стратегия лечения
аллергического ринита

74. ЮНЕСКО «ПРАВО НА САМОЕ ЛУЧШЕЕ ЛЕЧЕНИЕ – ЭТО ФУНДАМЕНТАЛЬНОЕ ПРАВО, В ОСОБЕННОСТИ ДЛЯ ДЕТЕЙ»

75. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!