Быстропрогрессирующий гломерулонефрит

1.

2.

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

3. БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ

БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ
НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ –
клинико-морфологический синдром,
вариант течения различных ГН с
быстрым развитием почечной
недостаточности

4. БЫСТРОПРОГРЕССИРУЮЩИЙ НЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Характеризуется:
o Быстронарастающей почечной недостаточностью
(увеличение sCr в ≥2 раз каждые 3 месяца или
sCr>0,178 ммоль/л)
o В анализах мочи - протеинурия (обычно
субнефротического уровня) c «богатым» мочевым
осадком (часто как трансформация ОНС в БПНС)
o Морфологическая основа – гломерулонефрит с
полуниями в более чем 50% клубочков
o При отсутствии лечения - ТПН у 90% в течение 1 года

5. БПГН. Синонимы

подострый нефрит
экстракапиллярный ГН
ГН с полулуниями
(экстракапиллярная
пролиферация > чем в 50%
клубочков)
острый злокачественный нефрит
сегментарный
серповидноклеточный
некротизирующий ГН
(полулуния/некрозы >чем в 50%
клубочков)

6.

Образование полулуний
Повреждение ГБМ
Отложение
фибрина и
фибронектина
Инфильтрация
макрофагами
норма
Пролиферация эпителия
Разрыв боуменовой
капсулы
Внедрение
макрофагов и
фибробластов
Электронограмма
капиллярных петель
Фиброзно-клеточное
полулуние
Фиброзное
полулуние
Рубцевание и
нефросклероз

7.

Фибриноидный
некроз
Разрывы ГБМ
Формирование
полулуния

8.

Полулуния внутри клубочков, состоящие из пролиферирующих
эпителиальных клеток. Одна из причин БПГН - волчаночный нефрит.
Капиллярные петли левого клубочка значительно утолщены –
симптом «проволочных петель», характерный для СКВ.

9.

• Клубочковый
склероз
(сегментарный)
• Фиброзные
(фиброзноклеточные)
полулуния

10.

Экстракапиллярный гломерулонефрит: фиброзированные
полулуния, фрагментированные остатки клубочка. (PAS)

11. Классификация (Glassock, 1997)

• Тип I («анти-ГБМ нефрит») появление АТ к ГБМ.
Характеризуется «линейным» свечением АТ в почечном биоптате и
наличием циркулирующих АТ к ГБМ в сыворотке крови.
• Тип II («иммунокомплексный») – иммунные депозиты в мезангии и
капиллярной стенке
В почечном биоптате - «гранулярный» тип свечения, у многих больных
снижен уровень комплемента (анти-ГБМ-АТ и АНЦА отсутствуют в
сыворотке). Наиболее характерен для БПГН, связанных с инфекциями
(инфекционный эндокардит), криоглобулинемический ГН, люпус-нефрит
класс 4.
• Тип III («малоиммунный») – повреждение вызывается нейтрофилами и
моноцитами, активированными АНЦА. Свечение Ig и комплемента в
биоптате отсутствует (pauci-immune, «малоиммунный» ГН), в сыворотке
выявляются АНЦА, направленные к протеиназе-3 (анти-ПР3) или
миелопероксидазе (анти-МПО). Этот тип почечного поражения является
проявлением АНЦА- ассоциированных васкулитов мелких сосудов.

12. Быстропрогрессирующий ГН

Тип I (анти-ГБМ-нефрит)
20%
Тип II (иммунокомплексный) 25%
Тип III («малоиммунный») 55%

13. Международная обновленная Chapel Hill Consensus Conference Номенклатура Васкулитов (2012)

Иммунокомплексные васкулиты:
Криоглобулинемический васкулит
IgA- ассоциированный васкулит (геморрагический
васкулит, пурпура Шенлейна- Геноха)
Гипокомплементемический уртикарный васкулит
(анти- C1q васкулит)
Васкулиты с поражением
сосудов среднего калибра
Узелковый полиартериит
Болезнь Кавасаки
Анти-ГБМ болезнь
АНЦА -ассоциированные васкулиты сосудов мелкого
калибра
Васкулиты с поражением сосудов крупного
калибра
Артериит Такаясу (неспецифический
аортоартериит)
Гигантоклеточный артериит (болезнь Хортона) и
ревматическая полимиалгия
Микроскопический полиангиит
Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера)
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом
(Черджа- Строс)
Васкулит, ограниченный почками
Jennette, Falk. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus
Conference Nomenclature of Vasculitides. ARTHRITIS &
RHEUMATISM. 2013.Vol. 65, No.1

14. Анти-ГБМ болезнь

– васкулит, поражающий клубочковые или
легочные капилляры, или те и другие
вместе,
• с депозитами ауто-АТ к базальной
мембране.
• Поражение легких вызывает
кровохарканье, почек - ГН с некрозами и
полулуниями (CHCC2012).
•Достигнут консенсус относительно названия «Анти-ГБМ болезнь»
при пересмотре номенклатуры
•Термин «Синдром Гудпасчура” использовался ранее для
обозначения анти-ГБМ болезни с с почечно-легочным поражением
J. Jennette, R. Falk et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference
Nomenclature of Vasculitides. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 65, No.1, 2013, pp 1–11

15.

Ernest Goodpasture
(1886 –1960)
В 1919 – опубликовал
аутопсийные данные 18летнего больного, который
умер от геморрагической
пневмонии, сочетавшейся
с поражением почек –
синдром Гудпасчура
В середине 1960-х годов у части больных БПГН,
сочетающимся с легочным кровотечением, были
обнаружены анти-ГБМ АТ и доказана их патогенность
(анти-ГБМ нефрит)

16. Анти-ГБМ болезнь

– аутоиммунная болезнь, связанная с
образованием ауто-АТ к
неколлагеновому домену (NC1) α3цепи коллагена IV типа в составе ГБМ.
• 2 нефритогенных эпитопа известны как
EA и EB.
• Эпитопы обычно спрятаны в
Коллаген IV типа состоит из 6
гексамере NC1 доменов и, как
цепей (a1 –а6), которые собираются
в тройные спиральные
считают, обнажаются после
конфигурации – протомеры. Каждая
воздействия токсинов (напр., табака,
спираль состоит из 3 доменов:
летучих углеводородов) или инфекции, 1)7S домен на N-конце,
известных как
триггеры развития 2)коллагеновый - в центре,
3)неколлагеновый домен (NC1) на Сболезни.
конце.
NC1 и 7S домены спиралей
• Генетические факторы участвуют в
соединяются, образуя сеть.
развитии болезни: HLA аллели DR15 и Эпитопы EA и EB, встроенные
внутри NCI домена цепи аЗ
DR4 предрасполагают к болезни, а
являются антигенной мишенью для
DR7 и DR1 - защищают от нее
АТ при анти-ГБМ болезни

17. Патогенез

• Связывание анти-ГБМ АТ с Аг ГБМ вызывает активацию комплемента с
развитием бурного воспаления, в процессе которого происходят
разрывы ГБМ в петлях клубочка.
• Полулуния - следствие разрывов ГБМ и проникновения плазменных
белков и воспалительных клеток в пространство капсулы ШумлянскогоБоумена.
• Клеточный состав полулуний представлен пролиферирующим
париетальным эпителием и макрофагами (МФ).
• Эволюция полулуний – обратное развитие или фиброз - зависит от
степени накопления МФ в пространстве капсулы и ее структурной
целостности.
• Преобладание в клеточных полулуниях МФ сопровождается разрывом
капсулы, последующим поступлением из интерстиция фибробластов и
миофибробластов, синтезом ими матриксных белков – коллагенов I и III
типов, фибронектина, что ведет к необратимому фиброзу полулуний.

18. Анти-ГБМ болезнь

• Частота 1:1 млн населения/год
• Развивается в любом возрасте, пик – 3-я и 6-7 декады
• У молодых обычно возникает внезапно с
кровохарканья, резкого падения Hb (не зависит от
выраженности кровохарканья), лихорадки, одышки и
гематурии.
• Иногда провоцируется инфекцией или токсическим
агентом.
• Основные симптомы – кровохарканье или
проявления почечной недостаточности
• Кровохарканья в основном бывает у курильщиков,
сейчас наблюдается в ~ 50%;
• начало с кровохарканья ассоциируется с лучшим
исходом (более раннее выявление).

19. Клиника -1

• Кровохарканье – 1-й симптом болезни почти в 50-70%,
как правило, на несколько месяцев опережающий
признаки поражения почек.
• Начало легочного поражения может быть острым,
включая массивное кровотечение, удушье и смерть, или
симптомы - кровохарканье, одышка, кашель, лихорадка,
тахикардия и слабость - возникают повторно на
протяжении недель и месяцев прежде, чем будет
установлен диагноз.
• БПГН дебютирует с ОНС (эволюция от N функции до
появления ОПП у может составлять <12 ч) с переходом в
БПНС, развитием ТПН в пределах года.
• Фатальная потеря функции может развиться за 1-2 нед
• Редко - постепенное, бессимптомное, медленно
прогрессирующее течение, пока не появятся уремические
симптомы.

20. Клиника-2

• Начало с олигоурии ассоциируется с плохим исходом
• Протеинурия обычно <3 г/сут
• У некоторые – макрогематурия, сильные боли в
пояснице, что м.б. признаком тяжелой болезни
• Без лечения анти-ГБМ болезнь почти всегда
прогрессирует до ТПН
• и в настоящее время смертность в остром периоде
болезни варьирует от 10 до 40%
• Синтез анти-ГБМ АТ временный, часто длится <2
мес.
• Рецидивы анти –ГБМ – редко
• трансплантацию выполняют, когда АТ уже не
определяются (минимум через 6 мес после исчезновения АТ)

21. Диагностика анти-ГБМ болезни

Диагноз устанавливается при
• выявлении АТ (к α3NC1 домену коллагена IV) в
циркуляции и/или
• данных нефробиопсии
• Имеется корреляция между титром анти-ГБМ АТ и
тяжестью почечного поражения (???);
• степень поражения легких не зависит от титра АТ
• Другие показатели неспецифичны
• У 10 -15% пациентов также находят АНЦА АТ
направленные против МПО (эта подгруппа больных с
АНЦА -ассоциированным вариантом имеет лучший!!
прогноз при лечении)
• Rg легких – N или альвеолярное затенение
(признаки появляются и исчезают быстрее, чем
при инфекции)

22.

Почки у больных
быстропрогрессирующим
гломерулонефритом
чаще бывают увеличены
в размерах (иногда до 13-14 см
по УЗИ), бывают и нормальных
размеров, но никогда –
уменьшенными

23. Гистология

Фокальный некротизирующий ГН с
разрывом капилляров (фибриноидный
некроз),
• образование клеточных полулуний,
состоящих из париетального эпителия и
макрофагов (полулуния
трансформируются затем в фиброзные).
Отличительная черта: все полулуния
на одной стадии эволюции –
(взрывной характер болезни)
• Линейное свечение АТ находят у всех
больных, не зависимо от тяжести
• АТ почти всегда IgG, но в 1/3 случаев
IgA (или IgM).
• Линейные C3 депозиты - 60-70%
Анти-ГБМ болезнь
СМ: Полулуние со
сдавлением сосудистого
клубочка (Schiff, x200).
ИФ. Линейное свечение
ГБМ, выявляющее IgG
(x400).

24. Дифференциальный диагноз

проводят между заболеваниями, способными вызвать ОНС с
БПНС, особенно при сочетании с легочным поражением:
•АНЦА-ассоциированные васкулиты (гранулематозный полиангиит, или
Вегенера, микроскопический полиангиит),
•криоглобулинемический ГН,
•инфекция -ассоциированные ГН (ОПСГН, при инфекционный
эндокардит),
•люпус-нефрит,
•пурпурой Шенлейн-Геноха, БЛЦ,
•острым тубулоинтерстциальным нефритом, канальцевым некрозом.
•Выявление анти-ГБМ АТ делает диагноз очень вероятным, но их
также находят у небольшой части больных с АНЦА-васкулитами
•АНЦА чаще анти-МПО, титр обычно ниже, а анти-ГБМ АТ у них легче
подавляются. Почечная функция может восстановиться, даже если
ОПП была очень тяжелой при выявлении

25.

Диагностический алгоритм при БПГН
АНФ

26. Лечение анти-ГБМ ГН

Всем пациентам
ЦФ+ КС + плазмаферез (е/дневно в течение 14 дней или до
тех пор, пока АТ не исчезнут)
Исключение:
• Диализ-зависимые пациенты на момент диагноза, 100%
полулуний и без легочных кровотечений.
Лечение следует начинать безотлагательно, как только
диагноз подтвержден.
• Если имеется высокий индекс подозрения, целесообразно
начать лечение высокими дозами КС и плазмаферезом и
проводить его пока диагноз не будет подтвержден
• Поддерживающая иммуносупрессивная терапия при
анти-ГБМ ГН не проводится. (ID)
• Трансплантацию почки следует отложить на 6 мес после
исчезновения анти-ГБМ АТ в сыворотке

27.

KDIGO,2012
Поддерживающая
иммуносупрессивная
терапия при анти-ГБМ ГН
более 6 мес не проводится

28. Прогноз плохой, если

• в нефробиоптате >50% фиброзных полулуний,
• sСr >0,6 ммоль/л,
• Олигоурия в дебюте или потребность в ОГД
• При наличии этих факторов большинство
никогда не восстанавливают функцию при
терапии КС и плазаферезом.
• Пациенты с тяжелой ПН и кровохарканьем
нуждаются в продолжении лечения, т.к.
угрожающие легочные кровотечения отвечают на
лечение плазаферезом.
• Обострения синдрома Гудпасчера после
успешного лечения первого эпизода бывают
крайне редко

29. Иммуно-морфологическая дифдиагностика МБПГН

• При БПД только в 25% случаев при СМ выявляются типичные
признаки МБПГН;
• в 44% диагностируется МЗПГН,
• в 17% ГН с полулуниями, в
• 11% - о. экссудативно-пролиферативный ГН, а в
• 3% морфологические признаки не поддаются классификации.
• Поэтому в основу современной классификации МБПГН
положены сведения об иммунопатогенезе, о которых
можно судить по данным ИФ.
• На основании анализа депозитов Ig и фракций комплемента
выделяют МБПГН Ig+ и МБПГН Ig-, далее С3 + и С3 (-)

30. Дифференциальный диагноз

Болезни, протекающие с ОПП и острой легочной
недостаточностью
Отек легких, вторичный к ОПП любой другой этиологии
Тяжелая СН с легочной гипоперфузией и легочным отеком
Тяжелая пневмония (напр., Legionello) , ассоциированная с ОТН
Системные васкулиты- ГПА, МПА, ЧСС
Вторичные васкулиты – СКВ, РА, Бехчета, криоглобулинемии
Почечный венозный тромбоз с ТЭЛА
Отравление гербицидами
Тромботическая микроангиопатия (гемолитико-уремический
синдром) с острым легочным синдромом.
• Выявление анти-ГБМ АТ делает диагноз очень вероятным, но их
также находят у небольшой части больных с АНЦА-васкулитами
• АНЦА чаще анти-МПО, титр обычно ниже, а анти-ГБМ АТ у них
легче подавляются. Почечная функция может восстановиться,
даже если ОПП была очень тяжелой при выявлении

31. Этиология и патогенез С3- гломерулопатии (прод.)

Этиология и патогенез С3гломерулопатии (прод.)
Причина того факта, что в одном случае С3-позитивной
гломерулопатии формируется морфологическая картина МБПГН I
или III типа, а в другом – выявляется БПД, остается
невыясненной.
• При моноклональных гаммапатиях, при которых обычно
формируется иммуноглобулин-позитивный МБПГН (для которого
характерен классический путь активации комплемента), недавно
был открыт иной путь патогенеза.
• Оказалось, что моноклональный Ig может действовать как АТ к
фактору Н и к другим регуляторным протеинам, приводя к
дисрегуляции альтернативного пути комплемента и к
формированию С3-позитивной гломерулопатии.

32. Этиология иммуноглобулин- и С3-негативного МБПГН

Этиология иммуноглобулин- и С3негативного МБПГН
• заключается в первичном поражении
эндотелиоцитов (тромботическая
микроангиопатия, синдром злокачественной
гипертензии и др.), за которым следует
репаративная фаза в форме пролиферативных
изменений в клубочке, идентифицируемых
светооптически, как МБПГН.
• При ЭМ в этих случаях не выявляются
электронноплотные депозиты, а следовательно,
установить тип МБПГН не представляется
возможным

33.

Классический
IgG1, IgG3, IgM, CRP
Лектин
Микробные поверхности
aгалактозилированный IgG
IgG4, IgA. SpeB
Альтернативный
Спонтанный, поврежденные
клетки, LPS. IgA
КП
С3 конвертаза
С5 конвертаза
С5
хемотаксин
АП С3 конвертаза
Циркулирующие СRРs
Фактор Н, фактор I
Мембранный кофакторный
белок
МСР
МАК
СRРs, связанные с
клеткой: CD59
На чужеродной поверхности С3- конвертаза (классического или альтернативного
пути) расщепляет С3 с появлением C3a и C3b, и последующим образованием С5конвертазы.
Расщепление С5 приводит к появлению хемотаксического фактора C5a, а также
C5b.
Последний соединяется с C6, C7, C8 и C9 молекулами, формируя литический
комплекс C5b-9, или МАК. Сублитические количества МАК трансформируют
местные клубочковые клетки в эффекторные клетки. Образование C5b-9
подавляется регуляторными белками CRPs на поверхности клеток хозяина
(CD59).

34.

D
СМ. А. МБПГН
(одинаковая
картина при 1 и 2
типе). Двойной
контур
ГБМ»рельсы» (в
кружке).

35.

МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ
ГН I типа (Ig+, C3+)
выявляется в 80%
ЭМ: показывают петли капилляра с
окклюзией отекшими
эндотелиальными клетками и
множественными сливными
субэндотелиальными
электронноплотными депозитами.
Мезангий расширен и содержит
множественные депозиты
ИФ: Большие сливные депозиты в
расширенном мезангии и очаговые
на периферии капилляров (IgG)
Помимо Ig и С3-фракции, выявляют фракции С1q, С2, С4, характерные
для классического пути активации комплемента
IgG

36. Трансплантационная гломерулопатия

занимает особое место.
• Долгое время ее рассматривали с точки зрения механизмов
хронического отторжения трансплантата
• Теперь выделяют в самостоятельную нозологическую единицу с
иммунным патогенезом.
• Первоначально - повреждение эндотелиоцитов ауто-АТ к антигенам
HLA- II класса, которые присутствуют на наружной клеточной
мембране эндотелиальных клеток.
• В острой фазе развивается, т.н., гломерулит,
характеризующийся повреждением капилляров мигрирующими из
крови, мононуклеарами и нейтрофилами.
• Острую, экссудативную реакцию в клубочке (гломерулит) сменяет
репаративная фаза, в которую происходит пролиферация и
экспансия Мз матрикса, развивается дупликация ГБМ, и
морфологическая картина при СМ становится аналогичной
МБПГН Ig+.
• При ИФ регистрируется отложение вдоль петель капилляров
клубочка С4d - продукта активации комплемента по классическому
пути

37.

Пролиферация в Мз
выраженная, поэтому
другое название –
Мезангиокапиллярный ГН
СМ: классическое удвоение контуров ГБМ в
большинстве капилляров. Пролиферация
мезангия значительная на 11 и 2-3 час/PAS
СМ клубочка с преимущественно
мезангиальной гиперклеточностью
и нейтрофилами в капиллярах.
Выраженное утолщение стенок
капилляров. H&E
При СМ лобулярный (лапчатый) часто
путают с диабетической нефропатией
Удвоение контуров ГБМ, выявляемое
серебрением по Jones

38. Схема классического и альтернативного пути активации комплемента

Классический путь высокоспецифичный, т.к. зависит от АТ.
Низкий уровень C4 – суррогатный
маркер активации классического
пути.
C4b2a расщепляет C3 до C3b и
образуется СЗЬВb после
взаимодействия с комплементарным
белком В
Т.о., потребление С3 также отмечается
при классическом пути активации.
C3 может также напрямую
конвертироваться в C3b при
неспецифической адгезии с
микробными белками (eg, клеточной
оболочки).
Неспецифическая активация
комплемента - альтернативный
путь.
Начальное образование СЗЬВЬ в
дальнейшем генерирует
дополнительные молекулы C3b,
усиливая активацию. При активации
альтернативного пути потребляется
C3, но не С4
После образования C3b активируется
дальнейший каскад с образованием
хемотаксических молекул (C3a,
C5a) и MAC C5-C9
Тип 2 МПГН характеризуется
присутствием циркулирующих АТ,
которые связываются и
стабилизируют СЗЬВЬ конвертазу
(С3-нефритический фактор - C3NeF).

39.

Хроническая ТМА
Иммунокомплекс
-ный МБПГН
С3-нефропатия

40.

Figure 4. Clot formation after blood vessel injury.
The damage of blood vessels causes the release of von Willebrand factor (vWF) by
endothelial cells (A), which in turn activate platelets
(B) and neutrophils. Moreover, neutrophils can be stimulated by activated
platelets (C). This leads to changes in nucleus (D) and in consequence
to NET release. NETs bind the blood cells (e.g. RBC, platelets) and proteins, such as
fibrin, leading to clot formation (E).

41.

Figure 1. Mechanism of NET release.
Stimulation of receptors (A) by triggers (e.g. bacteria, fungi, viruses, parasites,
chemical factors like
PMA or LPS) leads to the adherence of neutrophils to endothelium and to chromatin
decondensation
due to histone cleavage by NE and MPO and histone hypercitrullination by PAD4 (B).
In the final
phase, NETs are released and trap bacteria (C).

42.

Figure 2. Alveolar space in ALI/ARDS.
Injury of alveolar epithelial cells increases the permeability of the barrier between the
alveolar space and blood vessels. Additionally, the epithelium releases IL-8. Those
conditions promote a leakage of neutrophils with the edema fluid into the alveolar
space (A). Inside alveoli neutrophils release NETs in response to stimulating factors
(B). The NET components, such as proteinases or ROS, cause secondary epithelial cell
damage, leading to chronic inflammation (C).