Этиопатогенез хронической HBV инфекции

1.

Этиопатогенез хронической HBV
инфекции
СЗГМУ кафедра инфекционных болезней

2.

Этиология
• Этиологическим фактором хронической HBV инфекции является
вирус гепатит В
• Вариант развития HBV инфекции зависит от силы
иммунологического ответа – чем слабее первичный
иммунологический ответ, тем больше вероятность развития
хронической формы
• В организме человека взаимодействие с клеткой реализуется
двумя путями –репликативным или интегративным

3.

Типы репликации
Выделяют два варианта развития инфекции: с высокой и низкой
репликативной активностью вируса
• Концентрация ВГВ-ДНК > 2 *10*4 ме/мл – высокая
репликативная активность (хронический HBV гепатит) *
• Концентрация ВГВ-ДНК < 2*10*4 ме/мл - низкая репликативная
активность (хроническая HBV инфекция ) **

4.

20% ДНК
вируса
интегрирует в
ядро гепатоцита
с образованием
сссДНК

5.

Репликация HBV
ДНК
клеточная
РНК-полимераза
Фазы:
РНК
ДНК
вирусная
ДНК-полимераза
Репликация
Интеграция
ковалентно замкнутая циркулярная ДНК вируса (сссДНК) –
матрица для синтеза вирусной РНК, которая определяет
синтез белков

6.

Репликация HBV
• Интеграция в геном клеток является одним из основных
механизмов формирования хронического ГВ (ХГВ), поскольку
вирус становится недосягаемым для иммунного контроля.
• Ковалентно замкнутая циркулярная ДНК вируса (сссДНК) –
матрица для синтеза вирусной РНК, которая определяет синтез
белков
• В процессе репликации вируса может происходить мутация
вируса

7.

Мутации генома HBV
• Вирус гепатита В обладает высокой вариабельностью
• По частоте развития мутаций HBV занимает
промежуточное положение между ДНК- и РНКвирусами
• Число мутаций составляет приблизительно 2 104

8.

Мутации генома HBV
• мутации могут затрагивать любой участок генома вируса
• не все мутации могут закрепляться, выживают лишь те штаммы
вирусов, которые сохраняют способность эффективно
реплицироваться

9.

Клиническое значение мутаций C-гена
• Развитие HBeAg-негативной хронической HBV-инфекции
• Развитие иммунологической толерантности и хронизации
процесса вследствие ускользания вируса от иммунного надзора
организма.

10.

Клиническое значение мутаций C-гена
• Развитие более активных и фульминантных форм хронической
HBV-инфекции
• Развитие устойчивости к противовирусной терапии. После
отмены терапии отмечается очень высокий процент рецидивов
(60-90%)

11.

Мутации в Х-гене
• В настоящее время недостаточно изучены
• Могут изменять скорость репликации вируса
• Уменьшение репликации может приводит к состоянию латентной
HBV-инфекции, без экспрессии в сыворотки крови основных
антигенов вируса
• Связаны с процессами онкогенеза?

12.

Хроническая HBV - инфекция
• При переходе у взрослых в персистирующую инфекцию в печени
продолжается вирусная репликация и существует постоянная
виремия, хотя титры вируса в печени и крови непостоянны
• Персистентная HBV-инфекция может быть симптоматической
или бессимптомной

13.

Механизмы персистирования HBV
• Подавление иммунной системыинфицирование клеток периферической иммунной
системы с их последующей гибелью путем апоптоза
• Индукция толерантности иммунной системыHBeAg угнетает цитотоксический Tклеточный ответ, направленный на
элиминацию вируса

14.

Механизмы персистирования HBV
• Индукция толерантности иммунной системы
- синтез повышенного количества секретируемых в
кровь антигенов (HBsAg, HBeAg) приводит к истощению
иммунной системы;
- подавление синтеза и секреции провоспалительных
цитокинов

15.

Механизмы персистирования HBV
• Уход от иммунного надзора организма
- мутации в С-гене изменяют структуру эпитопов,
ответственных за стимуляцию Т- и В-клеточного ответа;
- подавление процесса обработки и презентации
антигена на поверхности гепатоцита;
- инфицирование «иммунонедоступных» зон
(лимфоузлов, селезенки и др.)

16.

Хроническая HBV - инфекция
• При нормальной АлАТ (˂ 45МЕ/л) наблюдается вялотекущие
хроническое воспаление вследствие неэффективных попыток
иммунной системы отторгнуть инфицированные гепатоциты –
некроз, регенерация, фиброз

17.

Хроническая HBV - инфекция
• Естественная динамика хронической инфекции HBV
схематически разделена на пять фаз с учетом наличия HBeAg,
уровней ДНК HBV, AЛT и, в конечном счете, наличия или
отсутствия воспаления печени

18.

HBeAg-положительная хроническая инфекция
HBV(фаза1)
• Данная фаза наблюдается только , если инфицирование
происходит у новорожденных, детей и лиц молодого возраста, т.
е. когда иммунный ответ еще неполноценный
• Инфицирование всегда происходит «диким» штаммом и поэтому
определяется HBeAg
• Характеризуется наличием сывороточного HBeAg, очень высокий
уровень ДНК HBV и AЛT постоянно в нормальном диапазоне в
соответствии с традиционными значениями точки разделения
[верхняя граница нормы (ВГН) приблизительно 40 МЕ/л.].

19.

HBeAg-положительный хронический
гепатит B (фаза 2)
В результате «созревания» иммунной системы возникает
иммунный ответ на наличие вируса в печени и развивается
клиника гепатита при который определяются все маркеры
вирусного гепатита
При адекватном иммунном ответе эта фаза может закончиться
выздоровлением, если ответ не адекватный хроническая
инфекция сохраняется
Это может происходить после нескольких лет первой фазы и более
часто и/или быстро достигается у субъектов, инфицированных во
взрослом возрасте.

20.

HBeAg-негативная хроническая инфекция
HBV (фаза 3)
• Характеризуется наличием анти-Hbe, неопределяемым или
низким (<2000 МЕ/мл) уровнем ДНК HBV и нормальным AЛT в
соответствии с традиционными значениями точки разделения
(ВГН ~ 40 МЕ/л)
• Развитие этой фазы связано с мутацией HBV по HBeAg
сохраняются только мутантные антигены способные
реплицировать. На мутацию HBeAg указывает наличие анти-Hbe
в сочетании с ДНК вируса.
• Так как вирусологическая активность вируса, то воспалительный
процесс стихает (АЛТ в норме)

21.

HBeAg-отрицательный хронический
гепатит B (фаза 4)
• Развивается из-за активации репликативной активности вируса
гепатита В, которая может вызвана различными причинами
• Характеризуется анти-HBe, а также постоянным или
колеблющимся от умеренного до высокого уровня сывороточной
ДНК HBV (часто ниже, чем у пациентов с положительным
HBeAg), а также изменяющиеся или постоянно повышенные
значения AЛT
• Эта фаза связана с низкими темпами спонтанной ремиссии.

22.

Отрицательная HBsAg фаза
(фаза 5 )
• характеризуется отсутствием HBsAg в сыворотке крови и
положительными антителами к HBcAg (анти-HBc), с или без
выявляемых антител к HBsAg (анти-HBs)
• Эта фаза также известна как «скрытая инфекция HBV»
• В редких случаях отсутствие HBsAg может быть связано с
чувствительностью анализа, используемого для обнаружения

23.

Отрицательная HBsAg фаза или скрытая HBV
инфекция (фаза 5 )
Для развития скрытой HBV инфекции имеет значение
генотип ВГВ и путь инфицирования наиболее часто
наблюдается – при:
• инфицировании генотипами Д и Е вируса гепатита В и в
меньшей степени при генотипах В и С
• вертикальном и горизонтальном путях инфицирования
Jean-Pierre Allain Hepatitis B Annual, 2005, V2, Issue 1 p. 14-30

24.

Причины развития скрытой HBV-инфекции
• Иммунный контроль хозяина
При длительной персистенции HBV образуется минимальное
неопределяемое количество антигенов, которые поддерживают
эффективный контроль противовирусных Т-клеток и цитокинов
(ФНО-α и ИФН-γ), но уничтожать вирус не может*
• Наличие ссс ДНК – молекулярная основа транскрипции вируса
Устойчивость и длительная персистенция ссс ДНК , а также
большой период полужизни гепатоцитов (100 дней) указывают на
возможность пожизненного существования HBV инфекции **
*Raimondo G et all. Lancet 2005;365:638-640
**Zoulim F. J.Hepatol. 2005; 42: 302-308

25.

Причины развития скрытой HBV-инфекции
• Мутации в pre-core регионе и pre-S
При низких уровнях репликации в результате
мутаций продуцируется определяемый уровень ДНК
и невыявляемый HBsAg*
• Наличие других персистирующих вирусов в
гепатоцитах
*Raimondo G et all. Lancet 2005;365:638-640

26.

Причины развития скрытой HBV-инфекции
• Инфицирование вирусом гепатита В мононуклеаров
периферической крови
• Данные клетки могут служить резервуаром,
поддерживающим персистенцию ВГВ
• Используя технологии гибридизации in situ и ПЦР, было
показано, что вирусная ДНК в мононуклеарах может
определяться в течение 4 лет после спонтанного или
связанного с лечением исчезновения HBsAg

27.

Причины развития скрытой HBV-инфекции
Выделяют два варианта латентной HBV инфекции
• Первый - низкий уровень репликации HBV и, как
следствие, пониженный синтез и экспрессия вирусных
антигенов обусловлены влиянием ряда факторов
• Второй - репликация вируса не подавлена, HBsAg
синтезируется и экспрессируется, но не выявляется
современными коммерческими тест-системами
вследствие мутаций, изменяющих структуру его
основных детерминант

28.

Варианты течения скрытой HBV инфекции
• Первичный вариант - развивается после самостоятельного
разрешения острого гепатита В и продолжаться больше 20-30 лет
• Вторичной после спонтанной или лекарственно-индуцированной
(после противовирусной терапии) элиминации HBsAg у
пациентов с хроническим гепатитом В, включая цирротическую
стадию
• Латентная HBV инфекция наиболее часто наблюдается у
пациентов с единственным серологическим маркером инфекции
— анти-НВс, редко единственным маркером анти-HBs, а также
вообще без каких-либо серологических маркеров*
*Schreiber G.B. et all N Engi J Med.-1996.-Vol.334.-p. 1685-89

29.

Морфологические проявления цитопатического
эффекта HBV при хронической инфекции
• «Матово-стекловидные гепатоциты»- вследствие неэффективной
секреции HBsAg
• «Песочно-ядерные» гепатоциты – морфологический показатель
наличия НВсАg, отражающим активную вирусную репликацию