Основы физиологии и патологии системы гемостаза

1.

Доктор медицинских наук , профессор
КУЗЬМИНА А.П.
ОСНОВЫ ФИЗИОЛОГИИ И
ПАТОЛОГИИ
СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

2.

Система гемостаза -
биологическая система
поддержания жидкого состояния крови и остановки
кровотечений
Послiдовнiсть реакцiй
гемостаза при зупинцi кровотечi
• Вазоконстрикцiя (секунди)
• Утворення первичноï тромбоцитарноï пробки
- до 2 хвилин
• Утворення фибринового згустка - 5-15 хвилин
• Процес репарацiï (заживленyя рани) з втягненням фибринолiзу - вiд днiв до
тижнiв
Компоненти системи гемостаза
Судинно-тромбоцитарна ланка
Система згортання (коагуляцiï) кровi
Антикоагулянти
Фибринолитична система

3.

Субстрати гемокоагуляцiï
iндуктори агрегацii (АДФ, коллаген,
адреналин, тромбiн), тромбоксан А2
сосуда
до 100 мкм
Тромбоцити
Тромбоцитарна пробка
Ингибиторы агрегации (лекарственные), простациклин (PG I2)
Активацiя зовн. та внутр. шляху
згортання кровi, тромбiнемiя
Фибриноген
згусток фибрина
сосуда
более 100 мкм
Фiзiологiчнi антикоагулянти, гепарини

4.

судина
Эндотелиальные клетки
Вазодилятация
(NО, простациклин и др.)
Тромборезистентность состояние покоя
Вазоконстрикция.
Рост и миграция ГМК
Состояние при
повреждении сосуда
Антитромботические свойства эндотелия:
Тромбогенные свойства эндотелия:
• Синтез фактора Виллебранда (усиление адгезии
Синтез простациклина - ПГI2 (ингибитора адгезии
и агрегации тромбоцитов)
• Синтез тромбомодулина (связывание тромбина
и активация протеина С)
• Синтез тканевого активатора плазминогена t-РА
• Синтез гликоаминогликанов, АДФазы
тромбоцитов)
• Синтез тканевого фактора (активация внешнего
механизма свертывания)
• Синтез ингибитора активатора плазминогена РАI
• Синтез фактора Vи фактора агрегации тромбоцитов
Коллаген (субэндотелий) - адгезия тромбоцитов
Маркеры повреждения эндотелия: фактор Виллебранда, тромбомодулин, PAI-I

5.

Адгезiя и активацiя тромбоцитiв
Нормальнi
тромбоцити
в кровотоцi
Адгезiя тромбоцитов
Агрегацiя
до пошкодженного
тромбоцитов
эндотелiю
и тромбоутворення
i активацiя

6.

Тромбоцити
Ендотолiй судин
Фосфолiпиди
Фосфолiпiди
Фосфолипаза А2
Арахидоновая
Кислота
Арахидонова
Кислота
PGG2, PGH2
Тромбоксан А2
Тромбоксан В2
(в cечi)
PGЕ2,
PGD2,
РGH2
Стимуляцiя
Циклооксигеназа I
Ингибируется
аспiрином
Тромбоксансинтетаза
PGG2, PGH2
Простациклинсинтетаза
PGI2
(простациклин)
6-кето-PGF2a
Ингибiцiя
Агрегация тромбоцитов

7.

Маркери активацiï
тромбоцитiв
• Гиперагрегацiя тромбоцитiв
• Гиперагрегацiя тромбоцитiв
• Зростання -тромбоглобулiна
• Зростання ПФ 3 Зростання ПФ 4
• Зростання кiлькостi циркулируючих
агрегатiв тромбоцитiв

8.

Фактори згортання кровi
Цифровое
обзна
чение
Наиболее принятые
наименования
Содержание в плазме
г/л
% актовн.
Период
полужизни
в плазме
после в/в
введения
Минимальн.
уровень,
необходим.
для
гемостаза
I
Фибриноген
1,8-4,0
-
4-5 дней
0,8 г/л
II
Протромбин
Около 0,1
80-120
2-4 дня
30%
III
Тканевой тромбопластин
0
0
?
-
V
Ас-глобулин, проакцелерин
Около 0,01
70-150
24-34 ч
10-15%
Около
0,005
0,01-0,02
80-120
2-4 ч
5-10%
60-250
12-18 ч
20-35%
Около
0,003
Около 0,01
70-130
20-30 ч
20-30%
80-120
48-56 ч
10-20%
Около
0,005
Около 0,03
70-130
60 ч
?
70-150
50-70 ч
-
0,01-0,02
70-130
Около 4-5
дней
3-5%
VII
VIII:C
Проконвертин
Антигемофильный глобулин (АГГ)
IX
РТС-фактор, фактор Кристмаса
X
Фактор Стюарта-Прауэра
XI
РТА-фактор
XII
Фактор Хагемана, контактный фактор
XIII
Фибрин-стабилизирующий фактор,
плазменная трансглутаминаза
-
Плазменный прекалликреин
Около 0,05
60-150
?
-*
-
Высокомолекулярный кининоген (ВМК)
Около 0,06
80-130
?
-*

9.

Принципиальная схема
превращения фибриногена в фибрин
Фибриноген
Тромбин
Фи
бри
н
ил -оли
иР
г
ФМ омер
К
2 фибринопептида А
Растворимое
состояние
2 фибринопептида В
Фибрин-мономер
Димер фибрина
Тетрамер фибрина
Фибрин-полимер или
сгусток фибрина
Сгусток

10.

Динамика преобразования фибриногена в фибрин в плазме
крови в присутствии тромбина малой активности
300
250
2
4
150
6
М омент образования
сгутка фибрина в смеси
8
100
10
12
14
50
16
18
20
Концентрация
РФМК, мкг/мл
0
Время по ФТ, с
Время
инкубации
смеси, мин
200
0

11.

Фрагменты протромбина 1+2
Маркеры тромбинемии
Комплекс тромбин-антитромбин III
Фибринопептид А
D-димер
Растворимый фибрин (РФМК)
Фибрин-мономер

12.

Основные физиологические
антикоагулянты
Название
АНТИТРОМБИН III
Протеины С+S, APC
Тромбомодулин
Ингибитор внешнего пути
свертывания - TFPI
Механизм действия
Самостоятельно и в комплексе
с гепарином инактивация факторов
свертывания IIа (тромбина), Xa, Ixa
Инактивация факторов
свертывания Va и VIIIa
Связывает и инактивирует
тромбин, приводя к активации
протеина С
Ингибитор комплекса
«ТФ + ф. VIIa + ф. Xа + Са++»

13.

Схема фибринолиза
Внутренний механизм
Внешний механизм
Активаторы
Фактор XII
зависимый
Тромбомодулин
Протеин С (а)
Эндотелиальные
Из клеток
крови
Тканевые
XII XIIa XIIf
Прекалликреин
+
ВМ кининоген
Калликреин
+
ВМ кининоген
Проактиватор
Активатор
Плазминоген
Ингибитор
трансформации
ПЛАЗМИН
Антиплазмины I ряда
( 2-антиплазмин и др.)
Ингибиторы II ряда
(РАI-1, PAI-2)

14.

Схема
тромбоцитарного
гемостаза
Пошкодження судин
Колаген
АДФ
Лабилiзацiя
мембраны
тромбоцитiв
Фактор
Вилебранда
Реакцiя визволення (АДФ,
адреналiн )
Са++, Мg,
бiлковi
плазмовi
кофактори
АДГЕЗiЯ
Гемолiз
Визволення Са++
Изменение формы,
образование отростков,
активация ф/липазы А2
Арахидоновая кислота
АГРЕГАЦiЯ I
АГРЕГАЦiЯ II
Тромбоксан А2
Реакция
визволення
(4-й фактор,
-тромбоглобулiн,
ростовой фактор,
тромбоспондiн
Тромбiн
Фибриноген
СГУСТОК, ТРОМБ
РЕТРАКЦiЯ
Фiбрин

15.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
Методика определения аспиринорезистентности
1. При наличии высокой спонтанной или индуцированной агрегации тромбоцитов больному
назначают 250-325 мг аспирина/сутки.
2. Через 2-3 дня и через 5 дней от начала приема аспирина повторяют анализ агрегатограммы,
используя в качестве индуктора агрегации адреналин. В случае эффективности
аспиринотерапии (снижении интенсивности агрегации в 5-7 раз) дозу аспирина снижают до
минимальной (75-160 мг/сут), поддерживающей агрегацию, сниженную от исходной в 3-4
раза.
3. При неэффективности приема аспирина (более слабом подавлении агрегации) назначают
тиклопидин (под контролем числа лейкоцитов в крови). Учитывают особенность тиклопидина
в том, что он начинает действовать в отличие от аспирина не сразу, а спустя 5-6 дней после
начала его приема в дозе 500 мг/сут. В связи с этим, при переводе больного с аспирина на
тиклопидин сначала назначают оба препарата, а с 6-7 дня отменяют аспирин и оставляют
больного на тиклопидине под контролем агрегатограммы. Более предпочтителен препарат этой
группы (ингибиторов рецепторов IIb-IIIa) нового поколения – клопидогрель или плавикс,
действующий уже через 2-3 дня от начала приема (в дозе 75 мг/сут) и дающий меньший риск
развития агранулоцитоза.
Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

16.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
• Схема обследования (7) для контроля за
лечением гепаринами (обычными):
Основные методы:
АПТВ
Уровень растворимого
фибрина в плазме
Должные значения
индекс АПТВ 1,5-2,0
норма (до 5,0 мг%)
Дополнительные:
Количество тромбоцитов
отсутствие снижения
Активность антитромбина III
более 80%

17.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
• Схема обследования (8) для контроля за
лечением непрямыми антикоагулянтами:
Основные методы:
Протромбиновый тест
Должные значения
МНО 2,0-3,5
Вспомогательные:
Уровень протеинов С и S
(при скрининге в Глобалтесте)
НО 0,55-0,75
(норма более 0,8)

18.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
При определении МНО расчеты проводят в два этапа
Этап первый: определяют протромбиновое отношение (ПО) в единицах по формуле:
ПО = (ПВ больного /ПВ контрольной нормальной плазмы)
Этап второй: ПО возводят в степень международного индекса чувствительности
тромбопластина - МИЧ (или ISI - International Sensitivity Index), который должен быть указан
в маркировке фирмой-изготовителем) и таким образом рассчитывают МНО (или INR International Normalized Ratio).
Например, протромбиновое время плазмы больного, получающего варфарин - 42 с.
Протромбиновое время контрольной нормальной плазмы - 14 с. МИЧ (или ISI), указанный в
инструкции к тромбопластину - 1,1. Отсюда МНО для данного больного равно ПОМИЧ =
(42 : 14)1,1 = 3,35. Нормальное МНО, вне приема непрямых антикоагулянтов, близко к 1,0.
Таким образом, чем выше МНО, тем значительнее полученная гипокоагуляция и тем чаще
и опаснее геморрагические осложнения. Вместе с тем, определение МНО, в сравнении с
протромбиновым индексом, позволяет более точно подобрать дозу антикоагулянта и
уменьшить риск кровотечений, связанных с его передозировкой.

19.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
• Схема обследования (9) для контроля за
лечением фибринолитиками:
Должные значения
Концентрация фибриногена
более 1,0 г/л
Уровень D-димера
свыше 500 нг/мл
Концентрация плазминогена
не менее 65%
- Стрептокиназа (стрептаза, авелизин)
- Урокиназа (проурокиназа)
- Ацилированный комплекс плазминоген/стрептокиназа (APSAC)
- Тканевой активатор плазминогена (альтераза, актилизе)

20.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
Иными словами перед лабораторией стоит
задача найти с помощью минимального числа
тестов кратчайший путь к диагнозу, отказавшись
от мало полезного однотипного обследования
больных с разными видами патологии.

21.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
3. Отказ от дублирующих или малоценных,
а также устаревших и неточных методов
исследования
Методы исследования
1. Время свертывания
2. Время рекальцификации
3. Аутокоагуляционный тест
4. Толерантность плазмы
к гепарину
5. Фибриноген В, этаноловый и протаминсульфатный тесты
Недостатки
Низкая стандартизация
Низкая стандартизация
Низкая стандартизация,
отсутствие мировых
аналогов
Низкая стандартизация
Мало информативное
качественное выражение
результатов («+» или «-»),
частота ложных данных
Современная замена
АПТВ
АПТВ
АПТВ, активность АТ III
Тромбин-гепариновое время,
активность АТ III
Тесты на тромбинемию.
О-фенантролиновый
тест

22.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
5. Интерпретация показателей коагулограммы
с учетом возможного влияния медикаментов:
гепаринотерапия (прежде всего обычным гепарином),
антикоагулянтов непрямого действия (варфарин),
антиагрегантов (аспирин, плавикс)
активаторов и ингибиторов фибринолиза (стрептаза, э-АКК),
заместительная терапия компонентами крови и кровезаменителями (гемодилюция, гиперцитратемия, гипокоагуляция
на фоне трансфузий реополиглюкина, 6% раствора гидроксиэтилкрахмала – инфукола, волеками, HES).

23. Антиагреганты и вторичная профилактика у пациентов с высоким риском

Д.м.н., профессор Кузьмина
А.П.

24. Everyone talks about changing the world. No one talks about changing himself. Leo Tolstoy

Collaborative metaanalysis of
randomised trials of antiplatelet
therapy for prevention of death,
myocardial infarction, and stroke in
high risk patients
Antithrombotic Trialists' Collaboration
BMJ 2002;324:71–86
195 исследований (448) 135640 пациентов (1994 - 142/68814)

25. Сравнение с мета-анализом 1994 года

Кол-во б-ных
Кол-во
событий
1994
2002
2002
АА терапия vs контроль:
Инсульт или ТИА в анамнезе 10255 18270
3530
Острый инсульт
29 40821
3528
Стабильная стенокардия
551
2920
352
Фибрилляция предсердий
1792
2770
466
Б-ни периферических артерий 4939
9214
605
1994
2062
5
69
195
486

26. Влияние АА терапии на сосудистые события

Группа
Работ АА контроль
Старый ИМ 12
13,5% 17%
Острый ИМ 15
10,4% 14,2%
Инсульт/ТИА 21 17,8% 21,4%
ОНМК
7
Прочие
140
8,0% 10,2%
Кроме ОНМК 188
11,7% 14,8%
Все работы
10,7% 13,2%
195
8,2%
9,1%

27. Влияние АА терапии на сосудистые события

% сосудистых событий + 1 SE
Меньше случаев на
1000 пациентов (SE)
Лечние, сред. в мес.
Значение Р
20
10
0
Старый
ИМ
Острый Инсульт
ИМ
+ ТИА
ОНМК
Прочие

28. Частота различных сосудистых событий у б-ных со старым ИМ

% сосудистых событий + 1 SE
Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)
Значение Р
10
Средняя
длительность
терапии - 2 года
5
0
Нефатальный
реинфаркт реинсульт
Сосудистая
смерть
Любая
смерть

29. Частота различных сосудистых событий у б-ных с острым ИМ

% сосудистых событий + 1 SE
Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)
Значение Р
10
Средняя
длительность
терапии - 1 мес
5
0
Нефатальный
реинфаркт реинсульт
Сосудистая
смерть
Любая
смерть

30. Частота различных сосудистых событий у больных с перенесенным инсультом/ТИА

% сосудистых событий + 1 SE
Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)
Значение Р
Средняя 10
длительность
терапии - 3 года
5
0
Нефатальный
реинфаркт реинсульт
Сосудистая
смерть
Любая
смерть

31. Частота различных сосудистых событий у больных с острым (ишемическим) инсультом

% сосудистых событий + 1 SE
Меньше случаев на
1000 пациентов(SE)
Значение Р
5
Средняя
длительность
терапии - 3 нед.
2,5
0
Нефатальный
реинфаркт реинсульт
Сосудистая
смерть
Любая
смерть

32. Влияние АА терапии на сосудистые события у б-ных ИБС

Группа
Работ АА контроль
Нестаб. стен. 12
8%
13,3%
АКШ
25
4,8%
4,7%
ТЛАП
9
2,7%
5,5%
ХИБС
7
9,9%
14,1%
ЗСН
2
6,1%
10,3%
55
6,2%
8,9%
Все работы 195
10,7%
13,2%
Подгруппа

33. Влияние АА терапии на сосудистые события у б-ных с высоким риском эмболий

Группа
ФП
Работ АА контроль
4
15,3% 18,4%
Б-ни клапанов 3
18%
18 %
Коррекция
7
7,6%
13,2%
Подгруппа
14
Все работы 195
13,5% 16,8%
10,7%
13,2%

34. Влияние АА терапии на сосудистые события у пациентов с заболеваниями перифер. артерий

Группа
Работ АА контроль
Пер.хромота 26
6,4%
Периф. шунт 12
5,4% 6,5 %
ТЛАП
4
2,5%
3,6%
42
5,8%
7,1%
Подгруппа
Все работы 195
7,9%
10,7% 13,2%

35. Влияние АА терапии на сосудистые события при прочих заболеваниях с высоким риском

Группа
Работ АА контроль
Гемодиализ 14
2,9%
4,9%
Сах. диабет
9
15,7% 16,7 %
Каротиды
6
10,6% 12,8%
Подгруппа
29
11,2% 12,6%
Все работы 195
10,7% 13,2%

36. Прямое сравнение различных режимов АА терапии

Группа Работ 1 Режим 2
Разные дозы аспирина
1000vs75-325 7 14,1%
14,5%
>75vs<75
Подгруппа
3
14,2%
13,2%
10
14,1%
13,8%
Odds ratio (CI)
Regimen 1 : Regimen2
% Odds
reduction
(CE)
Комбинация vs аспирина
+курантил
25 11,8%
12,4%
+sulfinpyrazone 2
13,4%
17,3%
+тиклопидин 1
4,8%
5,9%
+IIb/IIIa
15
9,9%
11,8%
Подгруппа
43
10,3%
11,9%
0
0,5
1,0
1,5
Regimen 1 better
Regimen 2 better

37. Непрямое сравнение различных АА препаратов

Odds ratio (CI)
Группа
Курантил
Работ ДрАА
Аспирин
15
14,5%
16,8%
Sulfinpyrazone 19
13,1%
14,9%
Тиклопидин 42
8,1%
11,1%
Sulocyidil
6
12,9%
16,1%
Picotamide
4
2,6%
4,1%
Sulotroban
1
2,0%
3,4%
Triflusal
Другие АА
2
9
3,2%
6,3%
6,1%
11,4%
Подгруппа 101
9,5%
12,0%
Another
0
:
Aspirin
0,5
1,0
1,5
Another better
Aspirin better
% Odds
reduction
(CE)

38. Прямое сравнение различных АА препаратов

Odds ratio (CI)
Группа
Работ ДрАА
Аспирин
Sulfinpyrazone
5
16,2%
13,1%
Triflusal
3
10,1%
10,9%
Ridogrel
2
9,6%
12,2%
Курантил
3
16,7%
16,5%
Indobufen
3
5,3%
4,1%
Тиклопидин 4
21,1%
23,2%
Клопидогрел 1
10,1%
11,1%
Другие АА
6
1,4%
1,4%
Подгруппа
27
11,6%
12,3%
Another
0
:
Aspirin
0,5
1,0
1,5
Another better
Aspirin better
% Odds
reduction
(CE)

39. ВЫВОДЫ

Мета-анализ подтвердил, что:
Антиагрегантная терапия эффективна при кратковременном
лечении больных с ОИМ и нестабильной стенокардией
Длительное лечение улучшает результаты лечения у
пациентов после инфаркта миокарда, инсульта или ТИА
Суточная доза аспирина 75325мг является эффективной
Мета-анализ установил, что:
Антиагрегантная терапия предупреждает сосудистые события у бных со стабильной стенокардией, перемежающей хромотой и
(если противо-показаны непрямые антикоагулянты) при
фибрилляции предсердий
Антиагрегантная терапия может быть начата сразу при остром
ишемическом инсульте с дальнейшим длительным продолжением
Суточная доза аспирина 75-150 мг так же эффективна как более
высокие дозы при длительной терапии
Тиенопиридины являются достойной альтернативой у пациентов с
противопоказаниями к аспирину
Кратковременое добавление антагонистов IIb/IIIa
гликопротеинов предупреждает сосудистые события у пациентов
при коронарной ангиопластике и/или при нестабильной
стенокардии, но увеличивет риск больших кровотечений

40. Структура тиенопиридинов

Circulation. 1999;100:1667-1672

41.

Каждый третий больной устойчив
к антитромбоцитарной терапии
аспирином*
Активаторы
агрегации тромбоцитов
Аспирин
ТхА 2
АДФ
Ипатон
Тромбоцит
®
ИПАТОН эффективен у таких
больных благодаря другому механизму
действия
* The American Journal of Cardiology. Vol. 88, Issue 3, P. 230-235

42. Механизм действия тиенопиридинов

Circulation. 1999;100:1667-1672

43. Сравнение эффективности тиенопиридинов с аспирином

Stroke. 2000;31:1779-1784

44. Побочные эффекты

Stroke. 2000;31:1779-1784

45.

АКТУАЛЬНI ПИТАННЯ ТЕРАПII
АНТИКОАГУЛЯНТАМИ

46.

Принципи лабораторноï дiагностики
основних видiв патологiï гемостаза
Методика визначення аспиринорезистентностi
1. При наявностi высокоï спонтанноï або iндукованоï агрегацiï тромбоцитiв
приззначають 250-325 мг аспирина/добу.
2. Через 2-3 днi и через 5 днiв вiд початку прийома аспирина повторяïють аналiз
агрегатограмми (iндуктор агрегации – адреналiн). В випадку ефективностi
аспиринотерапiï (зниження iнтенсивностi агрегацii в 5-7 раз) дозу аспирина знижують
до мiнiмальноï (75-160 мг/добу), пiдтримуючи агрегацiю, знижену вiд вихiдноï в 3-4
рази.
3. При неефективностi прийому аспирина (слабкому пригнiченнi агрегацii)
приззначають тиклопидин.(дiє на вiдмiну вiд аспирина не зразу, а через 5-6 днiв
пiсле початку його прийома в дозi 500 мг/добу. В связку з цим, при переводi з
аспирина на тиклопидин спочатку призначають обидва препарати, а з 6-7 дня
вiдмiняють аспирин i оставляють хворого на тиклопидинi пiд контролем
агрегатограмми. Перевага - (iнгибитори рецепторiв IIb-IIIa) нового поколення –
клопидогрель або плавикс, дiє вже через 2-3 днi вiд початка прийома (в дозi 75
мг/добу).
Данные Федерального Академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза, Барнаул

47.

Принципи лабораторноï дiагностики
основних видiв патологiï гемостаза
• Схема обстеження (7) для контроля за
лiкуванням гепаринами (трад.):
Основнi методи:
АПТВ
РФМК
Должные значения
iндекс АПТВ 1,5-2,0
норма (до 5,0 мг%)
Допомiжнi:
Кiлькiсть тромбоцитiв
Активнiсть антитромбина III
норма
бiльше 80%

48.

Принципи лабораторной дiагностики
основних видiв патологiï гемостаза
Методи дослiдження
1. Время згортання
2. Время рекальцификацii
3. АКТ
АТ III
4. Толерантнiсть плазми
гепариновий час,
до гепарину
5. Фiбриноген В, етаноловий и протамiнсульфатный тесты
Недолiки
Сучасна замiна
Низька стандартизацiя
Низька стандартизацiя
Низька стандартизацiя
Вiдсутнiсть свiтових стандартiв
аналогiв
Низкая стандартизация
АПТВ
АПТВ
АПТВ, активнiсть
Тромбинактивнiсть АТ III
Мало информативне
результати («+» или «-»),
Тести на тромбинемiю.
О-фенантролиновый
тест

49.

Принципы лабораторной диагностики
основных видов патологии гемостаза
• Схема обстеження (8) для контроля за
лiкуванням непрямими антикоагулянтами:
Основнi методи:
Протромбиновий тест
Должные значения
МНО 2,0-3,5
Допомiжний:
Уровень протеинов С и S
(при скрининге в Глобалтесте)
НО 0,55-0,75
(норма бiльш 0,8)

50.

Механiзм антикоагулянтноï
дiï гепарина
VIIa + ТФ + кальций
TFPI
IXa
Ca
+
X
Гепарин + Антитромбiн III
ф/липиды
Xa
VIII
Ca
+
ф/липиды
IIа
Va
IIа
Пептиды А, В
+
Фiбрин-мономер
Фiбриноген
Фiбрин-олiгомер
Сгусток фибрина

51.

Структура гепарина
О
О
О
О
OН
О
СО О Н
О
НO S
3
SO Н
3
О
О
О
О
NН
СО О Н
О
О
О
3
СО О Н
О
О
О
SO Н
3
О
OН
NН
НO S
СО О Н
О
[
[
СО О Н
О
OН
О
НO S
3
NН
О
OН
SO Н
3
м.м. 2.000 - 30.000 да
О
НO S
3
NН
SO Н
3
OН

52.

Препарати гепаринiв
Фракционированний
гепарин
клексан,
фрагмин)
м.м. 3.000-7.000
гепарин
м.м. 3.000-30.000
О
О
О
О
OН
О
СО О Н
О
О
НO S
3
SO Н
3
О
О
О
О
OН
О
НO S
3
NН
SO Н
3
Нове поколiння НМГ:
Арикстра
Сан-Орг
СО О Н
О
О
О
NН
3
СО О Н
О
О
О
SO Н
3
СО О Н
О
NН
НO S
О
OН
[
[
СО О Н
О
OН
О
НO S
3
NН
OН
SO Н
3
Прiоритетна дiя
анти-IIа- дiя
(антитромбинова)
Прiоритетна дiя
Механiзм
дiï
гепаринiв
анти-Xа-действие

53.

Порiвняльна характеристика традиц. (ТГ)
i низкомолекулярного гепарина (НМГ)
1. Боологична усв.
2. Перiод напiвдiï
в крови, хв.
3. Тривалiсть антитромботического
ефекта, часы: а) подшкiрне введення
б) внутр/iвенне введення
4. Необхiднiсть лабораторного контролю
при введеннi: а) профилактичних доз
б) лiкув. доз
5. Частота подшкiрного введення на добу
а) профiлактика
б) лiкування
6. Спiввiдношення дiï анти-Xa/анти-Iiа
7. Антитромботичний ефект в еквидозах
8. Афiннiсть до фактора Виллебранда,
клiтинам кровi i бiлкам гостроï фази
9. Частота развитку вторинноï iммунноï
тромбоцитопенii, %
10. Здiбнiсть викликати остеопороз
ТГ
30%
40-90
60%НМГ
190-270
6-8
1,5-3
24-48
8-12
+
+
+
2-4
4-6
1:1
1,0
1
2
2-4:1
3,0
+++
1-3
+++
+
0,2-1
+/-

54.

Тромбоцитопенiя*
в дослiдженнях при ОКС
БОЛЬНЫЕ
2%
Гепарин
1,1%
1%
0,9%
1%
0,7%
НЕ Гепарин
0,7%
0,3%
0%
0%
0%
FRAXIS
ESSENCE
FRIC
Фраксипарин
Энокспарин
Дальтепарин
* - <100.000 в мкл в период активного лечения
OASIS-2
Гирудин

55.

Факторы ризику тромбоемболiй
Тромбофiлii
Перенесеннi тромбози
Венозна недостатнiсть
Набряки
Серцева недостатнiсть
Ожирiння
Гиперлiпiдемii, аторосклероз
Гипергомоцистеинемiя
Цукровий дiабет
Злоякiснi новоутворення
Травми кiнцiвок
Операцii на кiнцiвках
Iмобiлiзацiя i тривалий лiжковий режим
Мало рухiвне життя
Курево
Прийом контрацептивiв

56.

Різниця між
низькомолекулярними
гепаринами
Прикладні та клінічні дані

57. Молекулярна маса та метод фракціювання

Метод фракціювання та особливий виробничий процес
обумовлюють різне розпреділення
молекулярної маси
Mw (Da)
Метод фракціювання
Еноксапарин-Na
3500-5500
-елімінація+лужна деполімеризація
Надропарин-Ca
3600-5000
Дезамінування+кислотна деполімеризація
Ревипарин-Na
4500-5000
Дезамінування+кислотна деполімеризація
Дальтепарин-Na
5600-6400
Дезамінування+кислотна деполімеризація
Тинзапарин-Na
5600-7500
-еліминація + гепариназа
Цертопарин-Na
6000-6700
Дезамінування+амілнітрит
НФГ
5000-30,000
НФГ, нефракціонований гепарин
Екстракція з свинячого або волового киш-ка
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

58. Хімічна структура

Різні виробничі процеси обумовлюють різну хімічну
структуру
Non-reducing terminus
CO2H
Еноксапарин
Тинзапарин
O
O
HO
Reducing terminus
OR
O
HO
OR
CO2H
HO
OR
OH
NHR
O
O
HO
O
Цертопарин
Дальтепарин
Надропарин
Ревипарин
OR
O
O
HO
OH
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

59. Переваги НМГ в порівнянні з НФГ

Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості НМГ
забезпечують клінічні та практичні переваги
Властивості НМГ
Переваги НМГ
Краще співвідношення anti-Xa:anti-IIa Потенціал для більшої ефективності та
та множинний механізм дії
меншої кровоточивості2
Просте дозування1
Висока біодоступність ,період півжиттяМожливість призначення на дому
та дозо-незалежна елімінація1,2
Потенціал для зниження вартості лікування
Передбачувана антикоагуляція з першої дози1
Передбачувана фармакокінетика1,2
Зниження необхідності в моніторигу2
Зниження лабораторних витрат
Потенційно менша імуногенність1, 2
Значно менша частота гепарин -індукованої
тромбоцитопенії2
НМГ, низькомолекулярні гепарин; НФГ, нефракціонований гепарин
1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98

60. Анти-Xa:Анти IIa співвідношення для НМГ

Анти-Xa
(IU/mg сухої р-ни)
Анти-IIa
Співвідношення
(IU/mg сухої р-ни)
Еноксапарин1 102.8
24.9
4.1
Надропарин1 103.6
29.9
3.5
36
3.5
Дальтепарин1 167.2
64.2
2.4
Тинзапарин1
99.6
53.7
1.9
Цертопарин1 106.4
44.7
2.4
НФГ3
193
1.0
Ревипарин2
127
193
Анти-Xa активність виміряна амідолітичним методом (хромогенна субст. S-2222). Анти-IIa активність - з допомогою
активованого часткового тромбопластинового часу4
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994)
НМГ, низькомолекулярні гепарини
НФГ, нефракціонований гепарин
2. Knoll Pharma
3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501

61. Зареєстровані покази в Зах. Європі та США

Низькомолекулярні гепарини мають різні зареєстровані
покази, які базуються на результатах клініч. досліджень
Покази
Еноксапарин Надропарин Ревипарин Дальтепарин Тинзапарин Цертопарин
Профілактика ТГВ у :
Терапевтич. Хворих
40 mg qd
Загальна хірургія
- помірний ризик
- високий ризик
Ортопедич. хірургія
20 mg qd
40 mg qd
40 mg qd
30 mg qd (USA)
Лікування:
ТГВ
1 mg/kg bid
ТГВ + емболія легеневої артерії
1 mg/kg bid
1.5 mg/kg qd
Нестабільна стенокардія/не-Q ИМ
1 mg/kg bid
Гемодіаліз
1 mg/kg

62. Всесвітня Організація Охорони Здоров’я (ВОЗ)

“Робоча група прийшла до згоди … абсолютно
зрозуміло, що всі низькомолекулярні гепарини
відрізняються з багатьох аспектів (молекулярна
маса, фізикохімічні властивості,
анти Xa/ анти IIa співвідношення, і т.д.) ….”
WHO Working Group
on Biological Standardization
of Unfractionated Heparin
WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 September 1999

63. Вказівки FDA (Управління з контролю якості ліків та продуктів харчування США)

“FDA попереджує лікарів та адміністраторів
охорони здоров’я щодо використання НМГ, що
НМГ не можуть бути взаємозамінні як з
гепарином, так і між собою !"
From the Food and Drug Administration
Stuart L Nightingale, MD
Associate Commissioner for Health Affairs
Nightingale SL JAMA 1993;270:1672

64. Вказівки American College of Chest Physicians’ (ACCP)

“Особливості асоційовані з одним НМГ , не
можуть бути екстрапольовані на інші НМГ. З
тієї ж причини дані клінічних досліджень
можуть трактуватися тільки в контексті
використання певного НМГ а не повинні
поширюватися на інші НМГ.”
5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy
Hyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S

65. Рекомендації Міжнародного Форуму Кардіологів (ICF)

“ Недивлячись на те, що НМГ схожі в багатьох
аспектах, різниця в молекулярній структурі
обумовлює різну анти-фактор Xa и антифактор IIa активність, відмінність в
фармакокінетиці. Ці препарати повинні
трактуватися як абсолютно різні ліки"
International Cardiology Forum Revised Guidelines for
the diagnosis and management of unstable angina
and non-Q-wave myocardial infarction, 2000
Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75

66. Рекомендації American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)

“ Недивлячись на те, що фармакологічно, НМГ
мають багато спільного, вони відрізняються за
численними аспектам, і тому особливо важливо
оцінювати кожен НМГ індивідуально, а не як
представника взаємозамінних похідних.”
From the 1999 Update of
American College of Cardiology/American Heart Association
Practice Guidelines
Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:890-911

67. Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ

4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
клексан
клексан
4,1
4,1
3,5
3,4
2,4
2
період 1\2 вивед
співвідношення
анти Ха\анти Ііа
дальтепарин
надропарин
клексан

68. Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ

години
24
25
Клексан
20
17
18
15
дальтепарин
надропарин
клексан
10
5
0
тривалість анти Ха активності

69. КЛЕКСАН - єдиний серед НМГ з дведеною (в подвійних-сліпих дослідженнях) більшою ефективністю, ніж НФГ

Лікування нестабільної стенокардії та не-Q інфаркту
міокарда: комбінована кінцева точка на 14 день1
КЛЕКСАН - єдиний серед НМГ з дведеною (в подвійних-сліпих
дослідженнях) більшою ефективністю, ніж НФГ
Зниження
ризику (RRR)
Достовір
FRAXIS2 (надропарин)
n=3468
-1.3%
NS
FRIC3 (дальтепарин)
n=1482
3,9%
NS
НМГ краще
НФГ краще
ність
TIMI 11B4 (еноксапарин)
n=3910
-14.9%
P=0.03
ESSENCE5 (еноксапарин)
n=3171
-16.2%
P=0.02
-20% -15% -10% -5%
0% 5%
RRR
10%
15%
20%
НМГ, низькомолекулярні
1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21
гепарини,;НФГ, нефракціо- 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8
нований гепарин
4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52

70. Венозна тромбоемболія у хірургічних хворих

енозна тромбоемболія у хірургічних хворих
КЛЕКСАН - НМГ з дведеною ефективністю
в профілактиці тромбоемболічних ускладнень в загальній та онкохірургії
Samama n=3173
ENOXACAN n=6314
14
8
12
7
13,9
6
7,6
10
5
8
КЛЕКСАН
ГЕПАРИН
4
3
2
3,8
6
7
4
1
2
0
0
частота ТГВ
Клексан 20 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
7 днів
В загальній хірургії
КЛЕКСАН
ГЕПАРИН
частота ТГВ
Клексан 40 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
10 днів
В онкохірургії
3. Samama MM, et al. Br J Surg 1998;75:128-131.
4. ENOXACAN Study Group Br J Surg 1997;84:1099-1099

71. Заключення

Різні НМГ є абсолютно різними сполуками, що
мають унікальний фізичний, фармакокінетичний
і фармакодинамічний профіль
Різні НМГ викликають різні неантитромбін III обумовлені ефекти, включаючи профіль
вивільнення фактору тканевого шляху (TFPI) і
фактору фон Віллебранда (vWF)
В клінічних дослідженнях, різнні НМГ показали
різну ефективність, тому кожен НМГ повинен
оцінюватися в світлі результатів проведених
досліджень

72. Заключення

Національні та міжнародні регуляторні агенства та
клінічні рекомендаці визначають низькомолекулярні
гепарини як відмінні один від одного, не
взаємозамінні препарати!
WHO, FDA, EMEA
ACC, AHA, ACCP, ICF
Выбір лікарем того або іншого НМГ повинен базуватися на
рівні клінічних доказів та наявності офіційно затверджених
показів до використання в конкретній клінічній ситуації

73. Частота призначення різних НМГ в світі

фраксипарин
7%
інші
13%
клексан
72%
фрагмін
8%

74.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕРАПИИ
АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Профессор, доктор медицинских наук
КУЗЬМИНА А.П.

75.

Препараты, понижающие
свёртываемость крови
Дезагреганты (ацетилсалициловая
кислота, плавикс и др.)
Антикоагулянты
- прямые (гепарин, НМГ, гирулог)
- непрямые (варфарин)
Тромболитики (стрептокиназа,
актилизе)

76. Возрождение интереса к применению антикоагулянтов непрямого действия

Стало очевидным, что при многих видах патологии необходима
пролонгированная (в течение 3-12 мес и более) или многолетняя
антикоагулянтная терапия, и что в этих случаях вслед за начальным (в
течение 7-10 дней) периодом применения гепаринов целесообразно
переходить на длительный прием внутрь АНД.
Доступность для отечественных лабораторий современных методов
контроля и мониторинга приема АНД, в т.ч. при исследовании капиллярной
крови
Пересмотр и снижение терапевтических концентраций АНД с 3,5-4,5 по
МНО до 2,0-3,5, потенциально менее опасных по угрозе осложнений и,
вместе с тем, достаточных для эффективного снижения тромбогенной
опасности 1.
Относительная дешевизна препаратов в сравнении
с гепаринами, особенно НМГ.
Появление на отечественном рынке одного из наиболее оптимальных АНД – варфарина
(зарегистрирован фирмой Никомед)
1

77. Основные представители класса непрямых антикоагулянтов

Кумарины
полужизнь
- варфарин
40-70 ч
(мареван, кумадин)
- пелентан
2-5 ч
(диндерал, неодикумарин,
дикумарил)
- синкумар (аценокумарин, 3-10 ч
аценокумарол)
Индандионы
- фенилин
(фениндион,
диндеван,
фенилининдандион)
- омефин
полужизнь
4-9 ч
Лечение оральными антикоагулянтами в мире получает 1 на 200 человек, в России – 1 на 10 000.

78. Механизм действия варфарина и других АНД

Факторы
свертывания
Витамин К
Антагонизм
витамина К
VII
IX
X
II
Варфарин
Антикоагулянты
Протеины С и S

79. Уровни интенсивности достигаемой гипокоагуляции

В зависимости со значениями МНО (международного нормализованного
отношения) при назначении оральных антикоагулянтов различают три
уровня интенсивности гипокоагуляции:
Высокий
МНО от 2,5 до 3,5
Средний
МНО от 2,0 до 3,0
Низкий
МНО от 1,6 до 2,0
и два периода индуцированной гипокоагуляции при подобранной (фиксирова
дозировке варфарина:
нестабильный период (до 6 недель от начала приема варфарина)
стабильный период (после 6 недель).
WHO Expert Committee on Biological Standartization. 33rd Report. Technical
Series No. 687/ WHO, Geneva 81, 1983.

80. Показания для приема непрямых антикоагулянтов

(Dalen JE, Hirsh J. 2001; Козлова Т.В., 2003)
Показания
Лечение венозных тромбоэмболий и ТЭЛА
Профилактика венозных тромбоэмболий
Профилактика системных тромбоэмболий при мерцательной
аритмии, пороках сердца
Профилактика системных тромбоэмболий при механических
протезах клапанов сердца:
- двустворчатые клапаны в аортальной позиции
- двустворчатые или одностворчатые клапаны в митральной
позиции
- с мерцательной аритмией
Профилактика сист.тромбоэмболий при биопротезах клапанов
сердца, остром переднем Q-инфаркте миокарда
Вторичная профилактика инфаркта миокарда
Критическая ишемия нижних конечностей
Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме
Профилактика тромбозов на фоне химиотерапии IV стадии
рака молочной железы
Первичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с высоким
риском сердечно-сосудистых осложнений при наличии противопоказаний к аспирину
Значения МНО
2,0-3,0
2,0-3,0
2,5-3,5
2,0-3,0
2,5-3,5
+ аспирин
2,0-3,0
2,5-3,5
1,3-1,8

81. Опыт применения варфарина в неврологии

Профилактика повторных ишемических инсультов у больных с
мерцательной аритмией
Оценка преимущества по сравнению с аспирином и плацебо
1992 год крупное исследование EAFT. Варфарин дозировался до МНО 2,5-4,0.
Риск ишемического инсульта в год в группе варфарина – 4%
- в группе аспирина – 10%
- в группе плацебо – 12%.
Относительный риск снижения частоты ИИ:
- на варфарине в сравнении с плацебо – 66%
- на аспирине в сравнении с плацебо – 14%.
Не зафиксировано ни одного случая осложнения в виде геморрагического инсульта.
В исследовании SPAF III при выдерживании МНО 2,0-3,0 зафиксированы осложнения в
виде внутричерепных геморрагий у 4,2% у лиц старше 75 лет и 0,5% - у лиц более молодого
возраста.

82. Противопоказания к терапии варфарином

Беременность
(в I
триместре из-за токсического
действия на костную и нервную
систему ребенка)
и
лактация
Ситуации, когда риск
кровотечения выше,
чем потенциальная
клиническая выгода
от терапии
антикоагулянтами
- приём алкоголя и
- кровотечения при язвах
желудочно-кишечного тракта (язвы
желудка и 12-типерстной и
подвздошной кишки,
неспецифический язвенный колит)
и злокачественных
новообразованиях;
- геморрагические диатезы;
- дефицит протеинов С и S;
- выраженные нарушения функции
печени и почек;

83. Факторы, влияющие на эффект от приема варфарина

I. Регулярность
приема
варфарина
III. Правильность
лабораторного
контроля (по МНО)
II. Влияние сопутствующего
приема медикаментов,
особенностей питания и
соматической патологии
IV. Генетически обусловленная резистентность
к варфарину

84. Генетические аномалии чувствительности к варфарину

Резистентность (снижение чувствительности) к варфарину
обусловлена аномалией рецептора гепатоцита к этому
препарату и требует для достижения терапевтического
эффекта 5-20-кратного увеличения привычной дозы
(приблизительно с 5 мг до 25-100 мг). O‘Reili et al., 1983; Alving
et al., 1985.
С другой стороны - резкое повышение чувствительности к
варфарину может проявиться при двух вариантах мутации
фактора IX, когда кровотечение может возникнуть без
существенного удлинения свертывания в протромбиновом
тесте (уровень фактора IX снижается до 1-3%, в то время как
факторы протромбинового комплекса – до 30-40% от нормы).
Jorgensen et al., 1987; Chu et al., 1996; Oldenburg et al., 1997.
Эти аномалии и мутации редки и наблюдаются в популяции
менее, чем в 1,5%. Hirsh et al., 2001.

85. Содержание витамина К в некоторых продуктах (мкг/100 г)

Продукты
Говяжья печень
Сливочное масло
Сыр
Яйцо
Молоко
Капуста
Салат
Шпинат
Зеленый чай
Содержание витамина К
93
30
35
11
1
125
129
415
712
Суточная потребность – 0,03-1,5 мкг/кг/сут (до 105 мкг/сут)
Витамин К
накапливается
в печени и
может стать
причиной
варфаринорезистентности
Pекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27-28 марта 200

86. Обучение пациентов

Пациент должен вести дневник (значение
МНО, доза препарата, сопутствующая
терапия, изменения самочувствия)
Обучение основным концепциям
безопасности и эффективной
антикоагулянтной терапии
Обсуждение важности регулярного
контроля свёртывания крови (МНО)
Информация о невозможности приёма
некоторых лекарств и алкоголя

87. Факторы, влияющие на дозу и антикоагулянтный эффект варфарина

Ослабляют
антикоагулянтный эффект
Повышенное поступление витамина К с пищей (вегетариантское питание, географические особенности
К
питания)
обструкСтимуляция активности системы
цитохрома Р450) в печени, повышающий метаболизм варфарина (медикаменты, хронический алкоголизм)
свертыГенетическая резистентность к
варфарину
Снижение катаболизма факторов
II, VII, IX, X, протеинов С и S и витамина К при гипотиреозе
Уси
антикоагулян
Недостаточное пост
К с пищей
Недостаточн
в кишечнике
ция желчевыводя
Недостаточная прод
в кишечнике (ант
Снижение с
вания (болезни п
гольная инто
Повышение катабол
II, VII, IX, X, прот
на К при гиперти

88. Препараты, влияющие на эффекты варфарина

Потенциирующие
Ослабляющие
Барбитураты,
карбамазепин,
хлордиазепоксид,
холестирамин,
гризеофульвин, нафциллин,
рифампицин,
дихлоксациллин,
азатиоприн, циклоспорины
Gropp, Bussey, 1997; Hirsh et al., 2001
Амиодарон, анаболические
стероиды, циметидин,
клофибрат, эритромицин,
флуконазол, изониазид,
метронидазол, миконазол,
омепразол, фенилбутазон,
пропроналол, сульфинпуразон,
ацетаминофен, хлорал гидрат,
ципрофлоксацин,
дисульфирам, фенитон,
тамоксифен, тетрациклин,
аспирин, ифосфамид,
кетопрофен, ловастатин,
метозалон, морецизин,
норфлоксацин, офлоксацин,
пропоксифен, толметин,
цефазолин, гепарин,
индометацин, сульфисоксазол

89. Варфарин: основной побочный эффект - кровотечение

Варфарин:
основной побочный эффект кровотечение
Факторы, которые могут вызвать риск
кровотечения:
- Интенсивное воздействие антикоагулянтов
-
Сопутствующие заболевания (почечная недостаточность,
нарушение функции печени, злокачественные опухоли)
Применение других препаратов
Неточное следование инструкции по применению
Возраст старше 80 лет
Кровь в моче и стуле
Чрезмерное менструальное кровотечение
Образование синяков
Обильные носовые кровотечения/кровоточивость дёсен
Кровоточивость при поверхностных поражениях
Кровотечения из патологических образований (опухоль, язва и
других)
Клинические проявления:

90. Расчет результатов протромбинового теста

МНО =
(
ПВ больного в секундах
нормальное ПВ в секундах
)
МИЧ
МНО = Международное нормализованное отношение
МИЧ = Международный индекс чувствительности
тромбопластина
Устаревший вариант
ПТИ =
Нормальное ПВ в секундах
ПВ больного в секундах
x 100 (%)

91. Реализация стандарта INR (МНО) в США

100
97%
90
80
70
60
Число
американских
клиник
50
40
30
20
10
0
21%
1991
1997
College of American Pathologits Coagulation Survey Set. (1997)

92.

ПАМЯТКА БОЛЬНОМУ
ДЛЯ КОНТРОЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАРФАРИНОМ
Фамилия_________________ Имя______________ Отчество_______________
Диагноз:____________________________________________________________
АВО______Rh______
Адрес контрольной лаборатории_______________________________________
ФИО ответственного врача ___________________________________________
АДРЕС ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО КАБИНЕТА (ЛАБОРАТОРИИ)
Рекомендуемый диапазон международного нормализованного отношения
(МНО)___________________________________________________________
Дата
Дозировка варфарина в
дни недели
п
н
д
в
т
р
с
р
д
ч
т
в
п
т
н
с
б
т
в
с
к
Результаты лабораторного
обследования
ПВ, сек
контрол
ь
больн
ой
МНО
Примечан
ия

93. Потенциальные проблемы с INR (МНО)

Недостаток надежности показателя в первые дни приема
варфарина и у пациентов с печеночной патологией
Возможное завышение результатов МНО у больных с
антифосфолипидным синдромом при использовании
тромбопластинов с низкими индексами чувствительности
– МИЧ
Точность определения МИЧ (ISI) тромбопластина
предприятием-изготовителем
Влияние на определение МНО особенностей, связанных с
различной конструкцией и чувствительностью
коагулометров
Неправильное вычисление МНО, связанное с
некачественной контрольной нормальной плазмой
Влияние на результаты определения МНО концентрации
цитрата

94. Необходимая частота определения МНО по протромбиновому тесту

После приема АНД клинически значимая гипокоагуляция
достигается при снижении витамин К-зависимых факторов
свертывания до 18-60% от нормы
al., 1990)
(Kumar S. et
Контроль:
- в начале лечения …………. ежедневно (через день) +
АПТВ
- при установившемся уровне МНО …… еженедельно
- затем ………………………………………. ежемесячно
(Ольбинская Л.И., Гофман А.М.,

95. Алгоритм стартового лечения варфарином (I)

ДНИ
МНО
(в 9-11 часов)
Дозы Варфарина
(прием в 17-19 ч)
ДЕНЬ 1
Исходное МНО
5,0 мг
ДЕНЬ 2
Менее 1,5
1,5-1,9
2,0-2,5
Более 2,5
5,0 мг
2,5 мг
1,0-2,5 мг
0,0 мг
ДЕНЬ 3
Менее 1,5
1,5-1,9
2,0-3,0
Более 3,0
5,0-10,0 мг
2,5-5,0 мг
0,0-2,5 мг
0,0 мг
Pекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27-28 марта 2002)

96. Алгоритм стартового лечения варфарином (II)

ДНИ
МНО
(в 9-11 часов)
Дозы Варфарина
(прием в 17-19 ч)
ДЕНЬ 4
Менее 1,5
1,5-1,9
2,0-3,0
Более 3,0
10,0 мг
5,0-7,5 мг
0,0-5,0 мг
0,0 мг
ДЕНЬ 5
Менее 1,5
1,5-1,9
2,0-2,5
Более 3,0
10,0 мг
7,5-10,0 мг
0,0-5,0 мг
0,0 мг
ДЕНЬ 6
Менее 1,5
1,5-1,9
2,0-3,0
Более 3,0
7,5-12,5 мг
5,0-10,0 мг
0,0-7,5 мг
0,0 мг
Pекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов (Москва, 27-28 марта 2002)

97. Алгоритм дозирования варфарина

Суточная доза (мг)
2,0
5,0
7,5
10,0
12,5
МНО
Корректировк
Откорректированная
а дозы
суточная доза (мг)
1,0-2,0 Увеличить
5,0
7,5
10,0
варфаринаx 32
дня
12,5
15,0
2,0-3,0
Не изменять
3,0-6,0
Снизить x 2
6,0дня
1,25
2,5
5,0
10,0 1
7,5
10,0
Снизить x 2
10,01 – Назначить витамин К , 2,5-5 мг
дня
0
1,25
2,5
18,0
2 К , 2,5-5 мг
2–
Витамин
3 – Повторять протромбиновый тест 2 дня после увеличения
или снижения дозы7,5
варфарина
5,0
Снизить x 2
Более
1
1

98. Вариация суточных доз варфарина в стабильной фазе антикоагулянтной терапии (МНО 2,0-3,0; 160 больных)

Табл. Доза, мг
5
12,50
4,5
11,75
4
10,00
3,5
8,75
3
7,50
2,5
6,25
2
5,00
1,5
3,75
1
2,50
3/4
1,90
37,5% наблюдений
21,3% наблюдений
0
10
20
30
40
50
60
70
Число больных
Данные ЦНИЛ Алтайского медицинского университета за 2002-2003 г.г.

99. МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТОВ АНТИКОАГУЛЯНТОВ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

По параметру МНО в протромбиновом тесте
По АПТВ
По ликвидации тромбинемии (орто-фенантролиновый тест)
СИСТЕМЫ КОНТРОЛЯ
1. Лабораторный мануальный мониторинг со стандартизированным
по МИЧ тромбопластином
2. Коагулометричесский мониторинг по МНО с компьютерной
программой пересчета
2.1. При контроле в сервисном центре
2.2. При тестировании самим больным (self-testing) на
портативных
коагулометрах типа «Avocet»
А) На плазме крови, полученной из вены
1985; 38:133-134;
WHO
Tech
Rep Ser. #687
983.
Б) На капиллярной крови, полученнойJ Clin
из Path
прокола
кожи
на
пальце
(по
методике А.П. Момота, И.А. Тараненко)

100. Проблема малотравматичного и доступного лабораторного контроля за приемом непрямых антикоагулянтов Исследование «капиллярной» крови

101. Зарубежные варианты методов контроля за приемом АНД по протромбиновому тесту в “капиллярной” крови

Тест-система «CoaguChek» для анализа
нестабилизированной цельной
«капиллярной» крови на портативном
анализаторе фирмы «Roche
Diagnostics». Аналог: TAS/Rapidрoint
Coag «Bayer Diagnostics»1.
Особенности:
- использование стрипов с
тромбопластин-кальциевым реагентом,
куда
наносится кровь, автоматизированная
оценка результатов.
- возможность контроля за приемом
АНД в домашних условиях пациентом.
1–
рекомендованы Комитетом по стандартизации
Международного общества тромбозов и гемостаза (2001)

102. Методика выполнения исследований “капиллярной” крови по протромбиновому тесту при контроле за приемом АНД

Разработана сотрудниками ЦНИЛ Алтайского медицинского университет
Ход определения:
1. Исследуемый образец крови в объеме 0,1 мл инкубируют в кювете
коагулометра при +37оС;
2. Затем в кювету вносят 0,1 мл тромбопластин-кальциевой смеси (+37оС),
включают таймер и определяют время свертывания.
3. Аналогично исследуют капиллярную кровь, стабилизированную цитратом натрия,
взятую от
практически здорового человека.
Оценка результатов:
Результаты в МНО определяют по формуле:
МНО=
(
ПВ пациента в секундах
нормальное ПВ в секундах
)
МИЧ
Техпластин-тест (К)

103. Сравнение результатов ПТ, выраженных в МНО, при исследовании БТП и капиллярной крови у больных, получающих АНД

МНО в бедной тромбоцитами плазме
Сравнение результатов ПТ, выраженных в
МНО, при исследовании БТП и капиллярной
крови у больных, получающих АНД
Тараненко И.А., 2002
4
r= 0,98
3
(p<0,001)
Бедная тромбоцитами
плазма венозной крови
2
1
Капиллярная
кровь
1
2
3
4
МНО в «капиллярной» крови

104. Рекомендуемое оборудование для контроля за приемом непрямых антикоагулянтов в капиллярной крови

Коагулометр «Минилаб 701», имеет оптический и
механический варианты измерения результатов
2-х канальный
Россия, А/О «ЮНИМЕД» т. (095) 935-86-50.

105. Переход с прямых антикоагулянтов на непрямые при пролонгированной профилактике тромбоэмболий

Антикоагулянтный эффект от приема варфарина в полной мере наблюдается
через 2 суток, но пик антитромботического эффекта– через 96 часов или 4 суток
от начала приема и связан с максимальным в этот срок снижением фактора II
(Wessler, Gitel, 1984; Patel et al., 1996)
Лечение варфарином необходимо начинать не отменяя гепарин.
Оба препарата применяются совместно в течение 4-5 дней.
НМГ
4-5 дней
(МНО 2,0-3,0)
Варфарин
дни лечения

106.

Різниця між
низькомолекулярними
гепаринами
Прикладні та клінічні дані

107. Молекулярна маса та метод фракціювання

Метод фракціювання та особливий виробничий процес
обумовлюють різне розпреділення
молекулярної маси
Mw (Da)
Метод фракціювання
Еноксапарин-Na
3500-5500
-елімінація+лужна деполімеризація
Надропарин-Ca
3600-5000
Дезамінування+кислотна деполімеризація
Ревипарин-Na
4500-5000
Дезамінування+кислотна деполімеризація
Дальтепарин-Na
5600-6400
Дезамінування+кислотна деполімеризація
Тинзапарин-Na
5600-7500
-еліминація + гепариназа
Цертопарин-Na
6000-6700
Дезамінування+амілнітрит
НФГ
5000-30,000
НФГ, нефракціонований гепарин
Екстракція з свинячого або волового киш-ка
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

108. Хімічна структура

Різні виробничі процеси обумовлюють різну хімічну
структуру
Non-reducing terminus
CO2H
Еноксапарин
Тинзапарин
O
O
HO
Reducing terminus
OR
O
HO
OR
CO2H
HO
OR
OH
NHR
O
O
HO
O
Цертопарин
Дальтепарин
Надропарин
Ревипарин
OR
O
O
HO
OH
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16

109. Переваги НМГ в порівнянні з НФГ

Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості НМГ
забезпечують клінічні та практичні переваги
Властивості НМГ
Переваги НМГ
Краще співвідношення anti-Xa:anti-IIa Потенціал для більшої ефективності та
та множинний механізм дії
меншої кровоточивості2
Просте дозування1
Висока біодоступність ,період півжиттяМожливість призначення на дому
та дозо-незалежна елімінація1,2
Потенціал для зниження вартості лікування
Передбачувана антикоагуляція з першої дози1
Передбачувана фармакокінетика1,2
Зниження необхідності в моніторигу2
Зниження лабораторних витрат
Потенційно менша імуногенність1, 2
Значно менша частота гепарин -індукованої
тромбоцитопенії2
НМГ, низькомолекулярні гепарин; НФГ, нефракціонований гепарин
1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
2. Weitz JI. N Engl J Med 1997;10:688-98

110. Анти-Xa:Анти IIa співвідношення для НМГ

Анти-Xa
(IU/mg сухої р-ни)
Анти-IIa
Співвідношення
(IU/mg сухої р-ни)
Еноксапарин1 102.8
24.9
4.1
Надропарин1 103.6
29.9
3.5
36
3.5
Дальтепарин1 167.2
64.2
2.4
Тинзапарин1
99.6
53.7
1.9
Цертопарин1 106.4
44.7
2.4
НФГ3
193
1.0
Ревипарин2
127
193
Анти-Xa активність виміряна амідолітичним методом (хромогенна субст. S-2222). Анти-IIa активність - з допомогою
активованого часткового тромбопластинового часу4
1. European Pharmacopeia Commission (March 1994)
НМГ, низькомолекулярні гепарини
НФГ, нефракціонований гепарин
2. Knoll Pharma
3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S
4. Bergqvist D, et al. Br J Surg 1995;82:496-501

111. Зареєстровані покази в Зах. Європі та США

Низькомолекулярні гепарини мають різні зареєстровані
покази, які базуються на результатах клініч. досліджень
Покази
Еноксапарин Надропарин Ревипарин Дальтепарин Тинзапарин Цертопарин
Профілактика ТГВ у :
Терапевтич. Хворих
40 mg qd
Загальна хірургія
- помірний ризик
- високий ризик
Ортопедич. хірургія
20 mg qd
40 mg qd
40 mg qd
30 mg qd (USA)
Лікування:
ТГВ
1 mg/kg bid
ТГВ + емболія легеневої артерії
1 mg/kg bid
1.5 mg/kg qd
Нестабільна стенокардія/не-Q ИМ
1 mg/kg bid
Гемодіаліз
1 mg/kg

112. Всесвітня Організація Охорони Здоров’я (ВОЗ)

“Робоча група прийшла до згоди … абсолютно
зрозуміло, що всі низькомолекулярні гепарини
відрізняються з багатьох аспектів (молекулярна
маса, фізикохімічні властивості,
анти Xa/ анти IIa співвідношення, і т.д.) ….”
WHO Working Group
on Biological Standardization
of Unfractionated Heparin
WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 September 1999

113. Вказівки FDA (Управління з контролю якості ліків та продуктів харчування США)

“FDA попереджує лікарів та
адміністраторів охорони здоров’я щодо
використання НМГ, що НМГ не можуть
бути взаємозамінні як з гепарином, так і
між собою !"
From the Food and Drug Administration
Stuart L Nightingale, MD
Associate Commissioner for Health Affairs
Nightingale SL JAMA 1993;270:1672

114. Вказівки American College of Chest Physicians’ (ACCP)

“Особливості асоційовані з одним НМГ , не
можуть бути екстрапольовані на інші НМГ. З
тієї ж причини дані клінічних досліджень
можуть трактуватися тільки в контексті
використання певного НМГ а не повинні
поширюватися на інші НМГ.”
5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy
Hyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S

115. Рекомендації Міжнародного Форуму Кардіологів (ICF)

“ Недивлячись на те, що НМГ схожі в багатьох
аспектах, різниця в молекулярній структурі
обумовлює різну анти-фактор Xa и антифактор IIa активність, відмінність в
фармакокінетиці. Ці препарати повинні
трактуватися як абсолютно різні ліки"
International Cardiology Forum Revised Guidelines for
the diagnosis and management of unstable angina
and non-Q-wave myocardial infarction, 2000
Antman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75

116. Рекомендації American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)

“ Недивлячись на те, що фармакологічно,
НМГ мають багато спільного, вони
відрізняються за численними аспектам, і
тому особливо важливо оцінювати кожен
НМГ індивідуально, а не як представника
взаємозамінних похідних.”
From the 1999 Update of
American College of Cardiology/American Heart Association
Practice Guidelines
Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34:890-911

117. Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ

4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
клексан
клексан
4,1
4,1
3,5
3,4
2,4
2
період 1\2 вивед
співвідношення
анти Ха\анти Ііа
дальтепарин
надропарин
клексан

118. Унікальні характеристики КЛЕКСАНУ

години
24
25
Клексан
20
17
18
15
дальтепарин
надропарин
клексан
10
5
0
тривалість анти Ха активності

119. КЛЕКСАН - єдиний серед НМГ з дведеною (в подвійних-сліпих дослідженнях) більшою ефективністю, ніж НФГ

Лікування нестабільної стенокардії та не-Q інфаркту
міокарда: комбінована кінцева точка на 14 день1
КЛЕКСАН - єдиний серед НМГ з дведеною (в подвійних-сліпих
дослідженнях) більшою ефективністю, ніж НФГ
Зниження
ризику (RRR)
Достовір
FRAXIS2 (надропарин)
n=3468
-1.3%
NS
FRIC3 (дальтепарин)
n=1482
3,9%
NS
НМГ краще
НФГ краще
ність
TIMI 11B4 (еноксапарин)
n=3910
-14.9%
P=0.03
ESSENCE5 (еноксапарин)
n=3171
-16.2%
P=0.02
-20% -15% -10% -5%
0% 5%
RRR
10%
15%
20%
НМГ, низькомолекулярні
1. Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21
гепарини,;НФГ, нефракціо- 2. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8
нований гепарин
4. Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-601 5. Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52

120. Венозна тромбоемболія у хірургічних хворих

енозна тромбоемболія у хірургічних хворих
КЛЕКСАН - НМГ з дведеною ефективністю
в профілактиці тромбоемболічних ускладнень в загальній та онкохірургії
Samama n=3173
ENOXACAN n=6314
14
8
12
7
13,9
6
7,6
10
5
8
КЛЕКСАН
ГЕПАРИН
4
3
2
3,8
6
7
4
1
2
0
0
частота ТГВ
Клексан 20 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
7 днів
В загальній хірургії
КЛЕКСАН
ГЕПАРИН
частота ТГВ
Клексан 40 мг 1 р\добу
Гепарин 5000 х 3 р\добу
10 днів
В онкохірургії
3. Samama MM, et al. Br J Surg 1998;75:128-131.
4. ENOXACAN Study Group Br J Surg 1997;84:1099-1099

121. Заключення

Різні НМГ є абсолютно різними сполуками, що
мають унікальний фізичний, фармакокінетичний
і фармакодинамічний профіль
Різні НМГ викликають різні неантитромбін III обумовлені ефекти, включаючи профіль
вивільнення фактору тканевого шляху (TFPI) і
фактору фон Віллебранда (vWF)
В клінічних дослідженнях, різнні НМГ показали
різну ефективність, тому кожен НМГ повинен
оцінюватися в світлі результатів проведених
досліджень

122. Заключення

Національні та міжнародні регуляторні агенства та
клінічні рекомендаці визначають низькомолекулярні
гепарини як відмінні один від одного, не
взаємозамінні препарати!
WHO, FDA, EMEA
ACC, AHA, ACCP, ICF
Выбір лікарем того або іншого НМГ повинен базуватися на
рівні клінічних доказів та наявності офіційно затверджених
показів до використання в конкретній клінічній ситуації

123. Частота призначення різних НМГ в світі

фраксипарин
7%
інші
13%
клексан
72%
фрагмін
8%

124. ЛЕКЦИЯ ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Доктор медицинских наук
Профессор Кузьмина А.П.

125. Инфаркт миокарда

Scanning electron micrograph of a
thrombus
Острый коронарный
синдром обычно
является
результатом
внезапного снижения
коронарного
кровотока в
результате тромбоза
поверх
атеросклеротических
изменений в сосуде

126. Инфаркт миокарда: тромбообразование поверх атеросклеротической бляшки

Thrombus
Нормальная
артерия
Артерия с бляшкой
Полностью
окклюзированная
артерия

127. Менеджмент острого инфаркта миокарда

Время – % живой мышцы
Цели:
• Предотвратить смерть
• Минимизировать
дискомфорт и дистресс
для пациента
• Ограничить
повреждение миокарда
Стратегия:
• Восстановить репеперфузию миокарда до
наступления необратимых имзменений:
– Механически (оперативные
вмешательства)
– Фармакологически (индуцирование
тромболизиса )

128.

Фибринолитическая
терапия
ABCD

129. Цели фибринолизиса

Краткосрочные
• Лизировать тромб и
восстановить кровоток в
пораженной коронарной
артерии
• Ограничить повреждение
миокарда
Van de Werf et al, Eur Heart J 2003
Долгосрочные
• Лимитировать повреждение миокарда и
смерть миоцитов
• Сохранить функцию ЛЖ
• Снизить риск других осложнений, связанных
с острым инфарктом миокарда
• Снизить смертность и инвалидность

130. Инновационные технологии Беринегр Ингельхайм в кардиологии

тромболитики
Actilyse® - Золотой стандарт
тромболитической терапии при
- ИНФАРКТЕ МИОКАРДА
ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
ТЕЛА
Metalyse® - новый тромболитик
для лечения ИНФАРКТА
МИОКАРДА, даже на
догоспитальном этапе

131. Идеальный тромболитический агент

• Быстро действующий
• Высокая эффективность в пределах 60-90 мин
с улучшением кровотока (стадия 3 TIMI)
Низкая частота побочных эффектов (особенно
кровотечения и инсульта)
Низкая частота ре-окклюзий
Легко вводится (болюс в сравнении с
длительной инфузией)
Простой режим дозирования
Хороший прогноз в долгосрочном периоде
Сохраняющий финансовые ресурсы

132. Современные доступные тромболитики

Третья генерация тромболитиков
тенектеплазе (TNK-tPA) Metalyse
Вторая генерация тромболитиков
альтеплазе - рекомбинантный тканевой активатор
плазминогена Actilyse (t-PA or rt-PA), ретеплазе
(rPA)
Первая генерация тромболитиков
стрептокиназа, урокиназа, анистреплазe

133.

Основные характеристики
тромболитиков
Стрептокиназа
• Молекул. вес (D)
Урокиназа
Актилизе
TNK
n-PA
65 000
53 600
47 000
54 000
65 000
непрямой
прямой
прямой
• Фибриноспецифичность
-
+
+++
++++
++
• Plasma half life time (min)
~20
10-15
4-6
20
37
• Скорость тромболизиса
++
+
+++
++++
++++
• Системные эффекты
++++
++
+
-
++
• Добавочн. вв гепарин
нет
да
да
да
да
• Устойчиость к РAI
нет
нет
нет
да
нет
• Гипотензии
да
нет
нет
нет
нет
• Аллергич. реакции
да
нет
нет
нет
?
• Тип активации
плазминогена
прямой прямой

134. Альтеплазе, Actilyse

3
4
1
2
5
NH2
COOH
«Золотой стандарт»
фибринолитической терапии
– 14% относительное
снижение 30-дневной
смертности (абсолютное
снижение с 7.3 до 6.3%) с
использованием
ускоренного режима
(GUSTO I)
Но есть ряд ограничений:
– В/в инфузия ограничивает
догоспитальное введение
– Даже ускоренное
введение занимает 90
минут

135. Тенектеплазе, TNK-TPA,Metalyse

“N”
Gln for
Asn at 117
disulphide bonds
3
4
“T”
“K”
Ala-Ala-Ala-Ala
for Lys-His-Arg-Arg
between 296 and 299
Asn for
Thr at 103
1
2
5
NH2
Active site at 478
COOH
448
glycosylation sites
Более выражена фибринспецифичность по
сравнению с Актилизе
Более продолжительное
нахождение в плазме, чем
альтеплаза (20 мин и 4-6
мин)
±0.5 mg/kg единичный в\в
болюс
Резистентен к PAI-1

136. Тромболитики будущего

Метализе® (TNK t-PA) – в УКРАИНЕ
58 тромболизисов из них 4 догоспитальных
первый и единственный тромболитик,
эквивалентный по эффекту ускоренному
режиму rt-PA (АКТИЛИЗЕ)
“Маловероятно, что когда-либо будут созданы новые
препараты которые,
- будут вызывать быстрое восстановление TIMI -3 уровня
кровотока у более чем 75% пациентов
- или которые смогут продемонстрировать значительно
более низкую летальность на 30 день ОИМ, чем при
ускоренном введении альтеплазы”.
Prof. Frans Van de Werf, MD,
XXII ESC Congress, Amsterdam August 29, 2000

137.

Единственный тромболитик который
можно вводить на догоспитальном
этапе (на дому, в скорой, в самолете и
т.д.)
Однократный в\в БОЛЮС (5-10 сек)
Расчет дозы в зависимости от веса
пациента
Обязательно входит в состав т.н.
«ПРЕЗИДЕНТСКОГО ПАКЕТА» по
неотложной помощи в мире.

138.

Изменения в лечении ИМ в Европе после 2000 года
Решение
вызвать
скорую
Приезд в
Прибытие
госпиталь
скорой
Начало
Оформление Окончательный
и решение
диагноз
в госпитале
симптомов
Ангиопластика
Как есть
Тромболизис
Как должно быть
(госпитальный)
Начало
симптомов
Прибытие
Решение
Вызвать
скорую
скорой
Догоспитальный
Окончательный
тромболизис
Госпитальный
тромболизис
диагноз
МЕТАЛИЗЕ
МЕТАЛИЗЕ

139. Догоспитальный тромболизис: потенциально предотвращает развитие некроза миокарда

% aborted myocardial infarctions
Догоспитальный тромболизис: потенциально
предотвращает развитие некроза миокарда
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
17,1
P<0.05
4,5
Pre-hospital
thrombolysis (n=468)
Lamfers et al, Heart 2003
In-hospital
thrombolysis (n=264)

140. Догоспитальный тромболизис

Убедитесь, что от начала симптомов прошло не более 6
часов:
– Метализе® зарегистрирован для лечения острого
инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST или
внезапно возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса
Убедитесь в правильности постановки диагноза:
– Для подтверждения диагноза достаточно стандартной
12-канальной ЭКГ, которую интерпретирует специалист
на месте или передает по телефону в клинику для
консультации со специалистом и принятия решения о
ТЛТ с помощью Метализе®
Убедитесь, что у больного отсутствуют абсолютные
противопоказания к тромболизису при ИМ (см.
инструкцию)

141. Цель дозирования Метализе® в зависимомти от веса пациента

Safety
Безопасность
Efficacy
Эффективность

142. Дозирование Метализе®

Однократный в\в болюс
в течение 5–10 секунд
90 kg
10 ml
80–89kg
9 ml
8 ml
70–79 kg
7 ml
60–69 kg
6 ml
<60 kg
10,000
ЕД
Соотношение: 1 ml = 5 mg = 1000 ЕД

143. Адъювантная терапия (1) - АСК

– Ацетил-салициловая кислота (Аспирин) и
гепарин должны быть назначены как можно
раньше, от момента постановки диагноза,
для ингибирования тромбогенного процесса
при инфаркте миокарда.
– Аспирин нужно назначать как можно
раньше после выявления симптомов
инфаркта миокарда и продолжать прием
длительно. Рекомендуемая начальная доза
для перорального приема сотавляет 150 –
325 мг в день. Если пациент неспособен
глотать, начальная доза 100 – 250 мг может
быть введена внутривенно. Дальнейшее
дозирование и длительность применения
аспирина определяются лечащим врачом.

144. Адьювантная терапия (2)- Гепарин

–
Гепарин должен быть назначен как можно раньше
после диагностики инфаркта миокарда и продолжен
последующие 48 часов. Доза гепарина зависит от
массы тела пациента. Для пациентов с весом 67 кг или
менее рекомендован начальный внутривенный болюс
гепарина не более 4000 ЕД, с последующей инфузией
не более 800 ЕД/час. Для пациентов с массой тела
более 67 кг рекомендован начальный внутривенный
болюс, который не превышает 5000 ЕД, с последующей
инфузией не более 1000 ЕД/час.
– Если пациент уже получает гепарин – первичный в/в
болюс не вводят.
– Скорость инфузии должна быть отрегулирована
таким образом, чтобы удерживать АЧТВ на уровне 50 –
75 сек (т.е. время в 1,5 – 2,5 раза превышающее
нормальный показатель) или уровень гепарина в
плазме от 0,2 до 0,5 МЕ/мл).

145. Actilyse – единственный тромболитик, разрешенный к применению при трех показаниях

Инфаркт миокарда
Ишемический инсульт
Тромбоэмболия легочной
артерии (ТЭЛА)

146. Метализе® - уникальный тромболитик с возможностью догоспитального введения

Быстро действующий тромболитик (раннее востановление
кровотока ТІМІ 3)
Легко применяетсв в виде однократного внутривенного
болюса ( в\в за 5 -10 сек)
Усиленный профиль безопасности
Увеличенная фибринспецифичность
Лучше фрагментирует тромб, благодаря повышенной
устойчивости к разрушению ингибитором активатора
плазминогена 1-го типа (РАІ-1)
Оптимальная эффективность, благодаря дозированию в
зависимости от веса пациента
Метализе® – максимально приближает специализированную
помощь к пациенту, благодаря возможности применения на
догоспитальном этапе.

147. Метализе ™

“ВРЕМЯ =
МИОКАРД”

148. Дякую за увагу !