Клінічна фармакологія глюкокортикоїдів

1. Клінічна фармакологія глюкокортикоїдів

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені О.О.БОГОМОЛЬЦЯ
Кафедра клінічної фармакології та клінічної фармацїї
Клінічна фармакологія глюкокортикоїдів
проф. М.В.Хайтович
10.03.2022

2. КОРТИКОСТЕРОЇДИ

• Кортикостероїди – це
гормони, що виробляються
корою надниркових залоз
– Мінералокортикоїди:
Альдостерон
(клубочкова зона)
– Глюкокортикоїди:
Кортизол (пучкова зона)
– Статеві гормони:
Андрогени (сітчаста
зона)
http://phoenixrising.me/archives/24193

3. ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ

• ГЛЮКОКОРТИКОЇДИ - синтетичні препарати - аналоги
природних глюкокортикоїдних гормонів, які мають ще й
слабку мінералокортикоїдну активність (затримка іонів
натрію, води, втрата іонів калію і кальцію).
ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
Преднізон
Метилпреднізолон
Дексаметазон
Гідрокортизон
Преднізолон
Тріамцинолон
Бетаметазон
Флутіказон
Будесонід

4. СТРУКТУРА І ФУНКЦІЯ

Преднізон
– кетогрупа замість гідроксильної в положенні 11
– проліки
Преднізолон
– подвійний зв'язок між атомами вуглецю в положеннях 1 і 2
– в 4 рази більша активність, ніж у кортизолу.
Метилпреднізолон
– радикал в положенні 6
– в 5 разів перевершує кортизол.
Флудрокортизон
– атом фтору в положенні 9
– глюкокортикоїдна активність > в 12 разів
– мінералокортикоїдна активність > в 125 разів
• первинна надниркова недостатність (гіпоальдостеронізм).

5. СТРУКТУРА І ФУНКЦІЯ

Дексаметазон
– 16-метильная група до молекули флудрокортизону
– незначна мінералокортикоїдна активність
– висока глюкокортикоїдна активність
Бетаметазон
– ідентичний дексаметазону, за винятком 16β-метильної
групи
– місцево
Тріамцинолон
– заміна метильної групи в молекулі дексаметазону на 16αгідроксильну
– за глюкокортикоїдною дією аналогічний
метилпреднізолону
– практично не викликає затримки натрію в організмі.

6. ВСМОКТУВАННЯ ТА РОЗПОДІЛ ГК

• Препарати для прийому всередину
– ліпофільні
– добре всмоктуються з ШКТ
– Tmах 0,5-1,5 год.
– Їжа уповільнює всмоктування, не впливає на біодоступність
• Ін'єкційні форми
– водорозчинні ефіри або солі (сукцинат, гемісукцинат, фосфат)
– швидкий початок дії
Зв’язок із білками 60—70%
• Дрібнокристалічні суспензії
– дія повільна, але може тривати до 0,5-1 міс;
– для внутрішньосуглобових ін'єкцій.

7. МЕТАБОЛІЗМ

В ПЕЧІНЦІ
– окиснення,
– відновлення
– кон'югування (сульфатування і глюкуронування)
• Менше швидкість метаболізму синтетичних ГК
• Повільніше метаболізуються фторовані ГК
• Оцінка метаболізму ГК за екскрецією:
– нейтральних 17-КС
– транскортину.

8. ВИВЕДЕННЯ

• нирками (сульфати и глюкороніди)
• Т½
– від декількох хвилин до 5 год
– найбільш короткий у природних ГК
– найдовший – у фторованих
– не змінюється при нирковій недостатності
– немає необхідності в корекції доз препаратів

9. ВАГІТНІСТЬ

• Всі системні ГК проходять через плаценту
– гідрокортизон і преднізолон
• перетворюються в менш активні кортизон і преднізон
– дексаметазон і бетаметазон
• створюють високі концентрації в крові плода
• можуть викликати пригнічення функцій надниркових
залоз
– при необхідності краще преднізолон

10. МЕХАНІЗМ РЕГУЛЮВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОЇДНОЇ СЕКРЕЦІЇ ТА ФІЗІОЛОГІЧНА РОЛЬ КОРТИЗОЛУ

АКТГ –
адренокортикотропний
гормон
КРФ – кортикотропінрелізінг фактор
А. К. Гайтон, Дж. Э. Холл Медицинская физиология, М.: Логосфера, 2008

11. МЕХАНІЗМ ДІЇ

McGhan RM: Corticosteroids. In Albert RK,
Spiro SG, Jett JR, editors: Clinical respiratory
medicine, ed 3, Philadelphia, Mosby, 2008, p
484

12. ВЛАСТИВОСТІ ГК

ПРОТИЗАПАЛЬНІ
• Пригнічують дію медіаторів запалення (цитокінів тощо)
• Пригнічують імунну відповідь, в т.ч. макрофагальну
активність
• Підтримують цілісність клітинних мембран
• Стабілізують опасисті клітини
• Зменшують рівень гістаміну
• Покращують мікроциркуляцію
• Зменшують набряк

13. ВЛАСТИВОСТІ ГК

• РОЗШИРЕННЯ БРОНХІВ
– Підвищують активність катехоламінів
• пригнічення катехол-О-метилтрансферази
• підвищення продукції аденілатциклази
– Зменшують холінергічну і альфа-стимуляцію
– Зменшують продукцію фосфодіестерази

14. МЕХАНІЗМИ ВПЛИВУ

УТВОРЕННЯ
ліпокортіну-1 (анексину -1)
– гальмує фосфоліпазу А2 і продукцію арахідонової кислоти
в деяких клітинах;
секреторного інгібітору протеаз лейкоцитів (в епітеліальних
клітинах дихальних шляхів);
інгібітору NF-kB;
ІЛ-10
– зменшення транскрипції прозапальних цитокінів та
хемокінів;
антагоніста рецепторів ІЛ-1;
нейтральної ендопептидази
– руйнування брадикініну і тахікінінів

15. ІМУНОСУПРЕСІЯ

• пригнічують клітинний імунітет
• пригнічують реакцію гіперчутливості уповільненого
типу (гальмують реакцію відторгнення трансплантата).
• не змінюють вироблення антитіл В-лімфоцитами, а
також утворення імунних комплексів.
• пригнічують фагоцитоз.
• підвищують чутливість адренорецепторів до
катехоламінів
• підвищують чутливість організму до інфекцій.

16. ВПЛИВ НА СИСТЕМУ КРОВІ

• підвищення рівня тромбоцитів і еритроцитів.
• зниження числа еозинофілів.
• швидкий лізис лімфоїдної тканини і лімфопенія на тлі
загального лейкоцитозу.
• відтворюють ефекти природних гормонів при їх дефіциті
в організмі.

17. ВПЛИВ НА ОБМІН

в периферичних тканинах (м'язах, кістках, печінці, нирках тощо)
• знижується поглинання, засвоєння і утилізація глюкози
– гіперглікемія
• знижується синтез білка
– антиметаболічна дія
– остеопороз
– мобілізація амінокислот
• зростає рівень амінокислот в крові
в печінці
• стимулюється синтез глюкози з амінокислот (глюконеогенез)
– гіперглікемія

18. ВПЛИВ НА ОБМІН

Мобілізація жирів з депо.
– Зростає кількість вільних жирних кислот в плазмі крові
– Гіперхолестеринемія
– Перерозподіл жиру (тривале застосування)
• у кінцівках посилення процесів ліполізу
• верхня частина тулуба, обличчя - посилення процесів
ліпогенезу
• «місяцеподібне обличчя", шия - "горб буйвола").

19. ГК ДЛЯ СИСТЕМНОГО ЗАСТОСУВАННЯ

Тривалість дії
– коротка,
– середня
– тривала

20. НАПРЯМИ ЗАСТОСУВАННЯ

замісна терапія
запалення
алергічне запалення
трансплантація органів

21. ПОКАЗАННЯ

• Замісна терапія
– хвороба Аддісона (в малих дозах)
• Протизапальна терапія
– ревматоїдний артрит
– гломерулонефрит
– гепатит
– хвороба Крона
– шкірні захворювання (запальні дерматози, екзема,
псоріаз та ін.) - топічні, орально
– захворювання очей запальної етіології
(інтерстиціальний кератит, кон'юнктивіти, ірити,
іридоцикліти, симпатична офтальмія тощо);

22. ПОКАЗАННЯ

Алергічне запалення
– бронхіальна астма
Для зниження проникності судинної стінки, мембран:
– гострий набряк мозку, легенів
– токсичні і токсикосептичні форми пневмоній,
шлунково-кишкової інфекції
– комплексна терапія шоку
Вплив на систему крові
– анемії, тромбоцитопенії
– лімфоїдний лейкоз, лімфома
Пригнічення реакції відторгнення трансплантата

23. ПОТЕНЦІЯ І ДОЗИ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

ГК
Потенція
Доза (мг)
Кортизол
1
20
Преднізон
3-4
5
Преднізолон
4
5
Метилпреднізолон
5
4
25-30
0,75
Дексаметазон

24. ПУЛЬС-ТЕРАПІЯ

6-метилпреднізолон
• мінімальна мінералокортикоїдна активність
• потужна протизапальна та імуномодулююча дія.
концентрація в крові пропорційна дозі
77% зв'язується з альбуміном
99% препарату виводиться за 24 год
тривалість дії 24-72 години
– вплив на функцію лімфоцитів

25. ПРЕДНІЗОН (ПРЕДНІЗОЛОН)

• У 4 рази ефективніший, ніж гідрокортизон
• Орально
– НПР мінімальні при вживанні через день
(альтернуючий прийом)
– Повільно відміняють

26. НПР

Остеопороз
Синдром Кушинга
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
підвищення продукції і перерозподіл жирової тканини
акне
гірсутизм
катаракта, глаукома
потоншення шкіри
депресія, суїцид
пригнічення росту
затримка натрію
затримка рідини
втрата калію
метаболічний алкалоз
Підвищення кислотності шлункового соку, виразкова хвороба
Зменшення резистентності до інфекції
Інгаляційні - кандидоз
Залежність (фізична і психологічна)

27. ПРОТИПОКАЗАННЯ (ВІДНОСНІ)

Цукровий діабет
Остеопороз.
Вагітність.
Виразкова хвороба.
Наявність раневого процесу.
Гіпертонічна хвороба.
Епілепсія.

28. ВЗАЄМОДІЯ ЛЗ

Дигоксин; тіазиды / салуретики - гіпокаліємия
НПЗП – кровотеча з ШКТ
Інсулін и оральні гіпоглікемічні – гіперглікемія
Вакцини - імуносупресія
– Не можна живі вакцини

29. КЕЙС

• У 5-річного хлопчика напад кашлю, задишка,
нестача повітря. Хворіє 2-й день. Напередодні
розпочалися кашель, нежить, був підйом
температури тіла до 37,5. Стан погіршився вночі,
з’явилась задишка і нестача повітря. Над легенями
коробковий відтінок перкуторного звуку.
Аускультативно - сухі свистячі хрипи. ЧСС – 120/хв,
частота дихання – 60/хв. Поставлено діагноз:
бронхіальна астма, приступний період, тяжка
форма.
• Чи потрібні глюкокортикоїди?
• Якщо потрібні, який шлях введення?

30. КЕЙС: ВІДПОВІДЬ

При тяжкому нападі бронхіальної астми
• глюкокортикоїди слід застосовувати якомога раніше
– запобігають раптовій смерті
– знижують ризик рецидиву
• вводити
– в/в швидкодіючі препарати (преднізолон, гідрокортизон)
– при неможливості в/в – перорально (преднізолон)
• комбінувати ГК з бета2-агоністами
Інгаляційні ГК (будесонід, флутіказону пропіонат,
беклометазону дипропіонат) - засоби профілактики нападів
бронхіальної астми

31.

• До провізора аптеки звернулася мати
7-мiсячної дитини. У малюка підйом температури
тіла до 38,8°С. Мати не має при собі листка із
рекомендацією лікаря. Який лікарський засіб слід
порекомендувати із жарознижуючою метою?
A. Ацетилсалiцилову кислоту
B. Диклофенак натрiю
C. Iндометацин
D. Нiмесулiд
E. Парацетамол

32.

• 2. Пацієнтка, віком 57 років, хворіє на
ревматоїдний артрит. З анамнезу відомо, що у
жінки виразкова хвороба шлунку в стадії ремісії.
Який лікарський засіб із групи НПЛЗ можна
рекомендувати?
A. Ацетилсаліцилову кислоту
B. Диклофенак натрію
C. Індометацин
D. Мефенамінову кислоту
E. Целекоксиб

33.

Пацієнту, 53 роки, який хворіє на
остеоартрит, для зменшення запалення та
больового синдрому лiкар призначив НПЛЗ:
A. глiбенкламiд
B. диклофенак натрiю
C. кальцiю хлорид
D. лоратадин
E. преднiзолон

34.

5. Пацієнтка, віком 62 роки, звернулась з приводу
травматичного артриту колінного суглобу. Лікар призначив
диклофенак натрію. Оскільки у пацієнтки в анамнезі була
пептична виразка шлунку, провізор порекомендував також
обговорити із лікарем необхідність прийому
лікарського засобу для профілактики НПЛЗ-гастропатії.
Вкажіть цей засіб:
A. Дротаверин
B. Кларитроміцин
C. Омепразол
D. Папаверин
E. Целекоксиб

35.

Пацiєнта, 43 роки, протягом 6 місяців турбують болі в
міжфалангових суглобах кистей, ранкова скутість. Встановлено
діагноз:
ревматоїдний артрит. Приймав протягом 1 місяця
ібупрофен та парацетамол. Стан суттєво не змінився. ШОЕ – 45
мм/год. Вкажiть препарат для базисної терапiї даного
захворювання.
A. Диклофенак натрiю
B. Метилпреднiзолон
C. Метотрексат
D. Нiмесулiд
E. Преднiзолон

36.

Пацієнту К., 54 роки, після перенесеного
інфаркту міокарда з метою профілактики
тромбоутворення лікар призначив засiб, який
впливає на утворення тромбоксану в тромбоцитах:
A. адреналiну гiдрохлорид
B. вiкасол
C. кальцiю хлорид
D. кислоту ацетилсалiцилову
E. преднiзолон

37.

У 20-річної пацієнтки пiсля укусу оси виник набряк Квiнке, на
тулубi з’явився висип у виглядi пухирiв, папул. Невідкладну
допомогу треба починати з введення:
A. неогемодезу
B. пенiцилiну
C. преднiзолону
D. реополiглюкiну
E. свiжозамороженої плазми

38.

Вкажіть, який із наведених лікарський
засобів показаний пацієнту, віком 66 років, у
якого виявлено гiперурикемiю?
A. Алопуринол
B. Аскорутин
C. Гiдрохлортіазид
D. Дипiридамол
E. Фуросемiд

39.

Провізор поінформував лікаря-інтерна, що ацетилсаліцилову
кислоту як антитромботичний засіб не можна призначати
пацієнту із ішемічною хворобою серця, у якого є супутнє
захворювання:
A. бронхiальна астма
B. гайморит
C. гломерулонефрит
D. дискiнезiя жовчовивiдних шляхiв
E. цукровий дiабет

40.

У чоловiка, 58 рокiв, який хворiє протягом
12-ти мiсяцiв на остеоартрит, раптово виник рiзкий
бiль у колiнному суглобi. Ногу в колiнi пацiєнт
зiгнути не може. Лiкарем запропоновано
внутрiшньосуглобове введення протизапального
засобу. Оберiть цей засіб.
A. Беклометазон
B. Бетаметазон
C. Кеторолак
D. Метотрексат
E. Целекоксиб

41.

• 48. Жiнка, 38 рокiв, протягом 8 місяців хворiє
на ревматоїдний артрит. Останнього часу її турбує
те, що у неї стабільно пiдвищений АТ, суттєво
збiльшилась маса тiла, з’явились стрії на животі та
тулубі, відмічається порушення менструального
циклу. Який лiкарський засiб мiг призвести до
подiбної клiнiчної картини?
A. Iбупрофен
B. Метотрексат
C. Натрiю ауротiомалат
D. Преднiзолон
E. Сульфасалазин

42.

• 49. Пацiєнт, 46 років, із хронічним
гломерулонефритом тривалий час приймає
преднізолон. Чоловік скаржиться на втому, рiзкі
змiни настрою. Об’єктивно: фартухоподiбне
ожирiння, на обличчі патологiчний рум’янець, на
тулубі – стрії, м’язи кiнцiвок дистрофiчнi. Лікар
встановив наявність синдрому:
A. Iценка-Кушинга
B. вiдмiни
C. рикошету
D. стероїдного дiабету
E. стероїдної гiпертензiї