Аутоиммунные заболевания

1. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕНН

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«ПЕРВЫЙ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ
МЕДИЦИНСКИЙ
УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА И.П. ПАВЛОВА»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
Кафедра
иммунологии

2. «Аутоиммунные заболевания»

Цикл 2 - «Клиническая иммунология»
Занятие № 7

3. Фронтальный опрос - вопросы

1. Что такое иммунологическая толерантность?
2. Каковы механизмы центральной иммунологической толерантности
(в костном мозге и в тимусе)?
1. Какие Вам известны механизмы срыва иммунологической
толерантности?
2. Что такое аутоиммунная патология?
3. Какие механизмы задействованы в развитии аутоиммунной
патологии?
4. Что такое антигенная мимикрия?
5. Опишите функции Т регуляторных лимфоцитов.
6. Что такое аутоантитела?
7. Какие клетки называют клонами аутореактивных лимфоцитов?
8. Дайте определение понятию генетическая предрасположенность (в
том числе – к аутоиммунным заболеваниям).

4. Последствия дисрегуляции иммунного ответа

Недостаточность
контроля
аутоиммунных
реакций
Аутоиммунные
заболевания
Недостаточность
иммунного
ответа
Иммунодефициты
Избыточность реакций
адаптивного иммунитета
Гиперчувстви
тельность

5. Аутоиммунные заболевания (АИЗ): определения

АИЗ развиваются вследствие нарушений иммунной
толерантности.
Иммунологическая толерантность - способность
иммунной системы специфически не реагировать на
определенные антигены (обычно- аутоантигены).
Аутоантигены – антигены собственного организма, не
стимулирующие запуск иммунного ответа в норме.
Определение: АИЗ - заболевания, в основе патогенеза
которых лежит иммунный ответ, направленный против
антигенов клеток и межклеточного вещества собственного
организма (иммунная аутоагрессия), вызывающий
повреждение клеток и тканей, экспрессирующих эти
антигены.

6. Болезни иммунной агрессии: постулаты , определяющие принадлежность заболевания к аутоиммуному (E.Vitebsky, 1957 год)

1. Обнаружение аутоантител.
2. Выявление и характеристика
аутоантигена, против которого
появляются аутоантитела.
3. Болезнь должна быть смоделирована
с помощью аутоиммунизации
экспериментальных животных (сам
автор создал модель
экспериментального тироидита).
4. Должна быть доказана возможность
переноса болезни в другой организм
с помощью аутоантител и/ или
лимфоцитов от больной особи.

7. Причины развития АИЗ

1. АИЗ вследствие
нарушений в системе
иммунобиологического
надзора(антигеннезависи
мые).
2. Вызванные изменениями
вне системы
иммунобиологического
надзора
(антигензависимые).
3. Отмена естественной
толерантности к
антигенам организма
(отмена центральной
толерантности в тимусе
или в костном мозге - в
ходе отрицательной
селекции).
4. Недостаточность регуляторных Т
лимфоцитов (недостаточность
T reg).
5. Срыв периферической
толерантности : АПК и их
костиммуляционные молекулы.
6.Модификация антигенов и
антигенная мимикрия
(перекрестная аутоиммунная
агрессия).
7. Нарушение тканевых барьеров
(например, двусторонний
гранулематозный увеит).
8. Генетическая
предрасположенность к
аутоиммунным заболеваниям.

8. Генетическая предрасположенность

Семейные
аутоиммунные
заболевания чаще
относятся к
органоспецифическим.
Генетическая
предрасположенность
доказана.
Генетические факторы
определяют не только
предрасположенность к
появлению
органоспецифических
антител, но и орган,
против компонентов
ткани которого они
направлены.
Связь HLA –серотипа с распространенностью АИЗ
Заболевание
Болезнь Бехтерева
СКВ
Диабет 1 типа
РА
HLA
Риск

9. Модель развития органоспецифического АИЗ, опосредованного развитием клона аутореактивных Т-лимфоцитов:

Генетическая
предрасположен
ность
Локусы
HLA
Срыв
аутотолерант
ности
Аутореактив
ные
лимфоциты
Реакция на
внешние воздействия
Повреждение
ткани,
воспаление
Активация
тканевых
АПК
Активация
аутореактивных
лимфоцитов
Аутореактивные
эффекторы
Повреждение
ткани,
развитие АИЗ
При наличии генетической
предрасположенности
различные генные локусы могут
отвечать за вероятность
развития АИЗ.
Воздействия внешней среды –
такие, как инфекции или другие
(воспаление и выделяемые
биологически активные
вещества), способствуют входу
лимфоцитов в ткани и активации
аутореактивных клонов Т клеток,
что приводит к повреждению
ткани и поддержанию
аутоиммунных процессов, в
дальнейшем развивается
органоспецифическое
аутоиммунное заболевание.

10.

Механизм
Эффект
Примеры
Молекулярная
мимикрия
Продукция перекрестнореагирующих
антител или
Т клеток
Диабет 1 типа?
Рассеянный склероз?
Суперантигены
Поликлональная активация
аутореактивных
Т лимфоцитов
Ревматоидный
артрит?

11. Свойства АИЗ

1. Изменения в системе
иммунного надзора
приводят к возникновению
аутореактивных клонов Т
и В лимфоцитов, а также
аутоантител.
2. Аутоантигены являются
постоянными продуктами
собственного генома
организма, их невозможно
удалить из организма, не
разрушив полностью орган
или ткань :
все АИЗ являются
хроническими
заболеваниями.
3. Помимо клинических
проявлений аутоиммунного
процесса, важную роль играют
нарушения в работе
повреждаемого органа или ткани,
клинические проявления которых
могут выходить на передний план
(пример – при диабете 1 типаразрушены клетки,
вырабатывающие инсулин).
4. Проявления болезни
определяются локализацией
аутоантигена в организме:
• Органоспецифические АИЗ
• Органонеспецифические
(системные) АИЗ

12. Органоспецифические АИЗ

Возникают в том случае,
когда
вырабатываемые
аутоантитела и
аутореактивные
лимфоциты
направлены против
аутоантигена,
локализующегося в
одном органе;
патологические
процессы
индуцируются только в
этом органе.
• Тироидит Хашимото.
• Болезнь Грейвса.
• Болезнь Аддисона.
• Инсулинзависимый
сахарный диабет 1
типа.
• Аутоиммунная
гемолитическая
анемия.
• Неспецифический
язвенный колит.
• Болезнь Крона и др.

13. Системные АИЗ

Возникают в том случае,
когда вырабатываемые
аутоантитела и
аутореактивные Т
лимфоциты
взаимодействуют с
широким спектром
антигенов,
представленных на
разных клетках и тканях
организма.
• Анкилозирующий
спондилит.
• Ревматоидный артрит.
• Рассеянный
множественный
склероз.
• Склеродермия.
• Системные болезни
соединительной ткани.
• Системная красная
волчанка и др.

14. Иммунные механизмы, задействованные в реализации аутоиммунных процессов: 1 тип –цитотоксический (основные эффекторы - цитотоксические CD8+

Иммунные механизмы, задействованные в реализации
аутоиммунных процессов: 1 тип –цитотоксический
(основные эффекторы - цитотоксические CD8+лимфоциты)
Цитотоксическая активность аутореактивных
CD8+ клеток приводит к апоптозу клеток
организма ( например, массовая гибель
инсулин - продуцирующих клеток
поджелудочной железы при диабете 1 типа).
лизис мишени перфоринами
Клеткамишень
Перфорины и
гранзимы
CTLосвобождает гранулы
в иммунный синапс
Эндосома
Апоптоз
клетки
мишени
Перфорины
способствуют
входу гранзимов
в мишень
и активации
каспаз
Fas-FasL - киллинг
Fas L на CTL
Апоптоз
Поглощение макрофагами
разрушающихся клетокмишеней способствует
поддержанию
аутоиммунного процесса за
счет презентации
макрофагами поглощенных
аутоантигенов другим CD 8+
лимфоцитам.

15. Иммунные механизмы, задействованные в реализации аутоиммунных процессов: 2 тип – воспалительный (основные эффекторы - Th1 и Th17 лимфоциты)

Усиленное образование Th17 и синтез ими
Цитокины Th1(IFN-γ и др.)
цитокинов (IL -17 , IL 22 и др.)
приводит к развитию аутоиммунных поражений
гиперактивируют
ряда органов.
макрофаги,
Бактерии
Наивный Тh 0
макрофаги освобождают
в окружающее
АПК
Клонирование
пространство оксиданты
Th17
и провоспалительные
цитокины, это приводит лейкоциты
Клетки
к разрушению
собственных тканей
Хемокины, TNF, IL-6,CSFs
(например, костная и
Антимикробные пептиды
хрящевая ткань при
Усиление
ревматоидном артрите).
Воспаление, нейтрофильный
ответ
барьерных
функций

16. Иммунные механизмы, задействованные в реализации аутоиммунных процессов: 3 тип – гуморальный (аутоантитела чаще класса G при системных АИЗ

Иммунные механизмы, задействованные в реализации
аутоиммунных процессов: 3 тип – гуморальный
(аутоантитела чаще класса G при системных АИЗ)
Цитокины Th
способствуют развитию
гуморального ответа с
образованием
аутоантител разных
классов, в том числе –
IgG1и IgG 3.
Эти субклассы IgG
способны в большей
степени, чем остальные
антитела, запускать
эффекторные
механизмы –
активировать систему
комплемента,
фагоциты, NK через Fcрецепторы.
. Тh
Активированный
В лимфоцит
Перключение
изотипов
антител
Основ
ные
эффек
торные
функ
ции
Актива
ция
системы
компле
мента
Опсониза
ция,
фагоцитоз,
активация
комплемен
та,
неонаталь
ная
защита
Имму
нитет
к гель
минтам,
ГНТ
Мукозаль
ный
иммунитет
транспорт
IgA
через
эпителий

17. 3 основные группы эффектов аутоантител

1. Цитотоксическое
действие:
взаимодействие
аутоантигена с
аутоантителом
активирует:
• систему
комплемента,
• фагоцитоз,
• антителозависимую
клеточную
цитотоксичность
(АТКЦ).
Нейтрализа
ция м/о и
токсинов
Опсониза
ция и
фагоцитоз м/о
АТ
АТКЦ
Фагоцитоз м/о,
опсонизиро ванных
С3b
Воспаление
Активация
системы
комплемента
Лизис
микроорганизмов

18. 3 основные группы эффектов аутоантител

2.В избыточном количестве
образуются иммунные
комплексы, которые не
успевают
элиминироваться
макрофагами, в
результате чего
происходит их отложение в
участках тканей, клетки
которых экспрессируют Fc
рецепторы.
Это приводит к развитию
местного воспаления и
формированию
иммунокомплексной
патологии.
Активация
комплемента
нет
да
нет
да
воспаление
Лизис
клетки

19. 3 основные группы эффектов аутоантител

3. Эффекты,
возникающие при
взаимодействии
аутоантител с клеткоймишенью.
Аутоантитела,
реагирующие с
молекулами
поверхности клеток,
могут оказывать как
блокирующее, так и
стимулирующее
действие.
Поверх
ностный
антиген
Клетка,
покрытая
IgGантителами
Киллинг
клетки,
покрытой
антитела
ми

20. Принципы диагностики АИЗ

1. Клиническая
диагностика –
определение
нозологической формы
АИЗ и постановка
диагноза на основе:
• собранного анамнеза,
• физикальных
обследований,
• инструментальных,
• лабораторных
исследований.
2. Иммунодиагностикаопределение уровня
аутоантител к
определенным
аутоантигенам, выявление
аутореактивных клонов Тлимфоцитов, определение
концентрации
провоспалительных
медиаторов.
3. Генотипирование – носит, в
основном, прогностический
характер (позволяет
установить группу риска
развития АИЗ)

21. Центральная и периферическая В –клеточная толерантность

Высокоавидное
распознавание
ауто АГ
Неаутореактив
ный В
лимфоцит
Делеция
Низкоавидное
распознавание
ауто АГ
Анергия
А) В костном мозге незрелые
В лимфоциты, у которых
рецепторы не распознают
аутоантигены - выживают;
если у В лимфоцита
рецепторы распознали
аутоантигены с высокой
авидностью – эти клетки
погибают с помощью апоптоза
(делеция).
В). В костном мозге незрелые
В лимфоциты, у которых
рецептор распознает
аутоантигены с низкой
авидностью, инактивируются
(анергия).

22. Центральная Т-клеточная толерантность

Тимус
Периферия
Отрицатель
ная
селекция:
делеция
Незрелые
Т клетки,
специфичные
к аутоантигенам
Развитие
T регулятор
ных клеток
(Т reg)
Т reg
Распознавание
аутоантигенов в
тимусе приводит:
• к гибели
потенциально
аутореактивных
клеток (механизм
отрицательной
селекции).
• к формированию Т
регуляторных клеток
(Т reg)

23. Периферическая Т-клеточная толерантность

Нормаль
ный ответ
Т клетки
Т клеткиэффекторы
и
Т клетки
памяти
Анергия
Функциональ
ная неотвечае
мость
Супрес
сия
Блок
активации
Деле
ция
Апоптоз
Сигналы, обеспечивающие:
А) Нормальный иммунный ответ
(костимуляционные
взаимодействия – молекулы
семейства В7 на АПК
CD 28 на Т-лимфоците)
В) Три основных механизма
периферической Т-клеточной
толерантности :
• Анергия (неотвечаемость в
отсутствии экспрессии
костимулирующих молекул).
• Супрессия ответа –блокировка
активации (с помощью Т
регуляторных лимфоцитов)
• Делеция (ввод клетки в
апоптоз)

24. Периферическая толерантность: отмена экспрессии костимулирующих молекул антигенпредставляющими клетками

Для развития иммунного
ответа на антиген
необходимы
костимуляционные
взаимоотношения
между АПК и Т –
лимфоцитами молекулы В 7.1,2 и
CD 28.
Механизмы
передачи
сигналов
Функции
сигна
лов
Выжива
ние
клеток
Деление
Клеток
Дифференциро
вка в клеткиэффекторы и
клетки памяти

25.

Периферические органы иммунитета:
Сигналы 1, 2
и сигнал 3
Сигнал 1 антиген и
его рецептор
ДК
Th
Сигнал 2
B7 - CD28
костимуляция
Сигналы 1 и 2 активируют T клетки к пролиферации и эффекторным функциям
Но что поворачивает ответ на Th1;Th2; Th17; Treg и другие типы Th ?
Сигнал 3 – цитокины поляризованных
патогеном ДК

26.

Поляризация ДК
Сигнал 1
ДК
Th
Сигнал 2
Сигнал 3
Th поляризующий сигнал
Интеграция сигналов от патогена/аллергена
и межклеточного окружения поляризует ДК к
продукции качественно другого
сигнала 3- определенных типов
цитокинов

27. Регуляторные Т -лимфоциты

Регуляторные Т лимфоциты
образуются при распознавании
аутоантигенов в тимусе.
Их называют натуральными Т
регуляторными клетками.
В периферических лимфоидных
органах их называют
индуцибельными регуляторными Т
лимфоцитами (iTreg).
Для развития и выживания этим
клеткам требуется IL-2 и
транскрипционный фактор FoxP3.
В периферических тканях iTreg
клетки (CD4+CD25+FoxP3+ T –
лимфоциты) супрессируют активацию
и эффекторные функции других
аутореактивных клеток и
потенциально патогенных
лимфоцитов.

28. Примеры : Иммунопатогенез некоторых АИЗ

ПРИМЕРЫ : ИММУНОПАТОГЕНЕЗ НЕКОТОРЫХ АИЗ
Органоспецифические АИЗ
• Инсулинзависимый
сахарный диабет.
• Болезнь Крона.
• Язвенный колит.
Аутоиммунная
гемолитическая анемия.
Синдром Гудпасчера.
Пернициозная анемия.
Атрофический гастрит.
Аутоиммунная нейтропения
Рассеянный склероз.
Болезнь Аддисона.
Иммунное бесплодие.
.
Системные АИЗ
• Ревматоидный
артрит.
• Анкилозирующий
спондилит.
• Системная красная
волчанка(СКВ).
Псориаз.
Склеродермия.
Дерматополимиозит.
Смешанные болезни
соединительной
ткани.

29. Клинические проявления органоспецифических АИЗ: сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый)

Клинические проявления
органоспецифических АИЗ:
сахарный
диабет 1 типа (инсулинозависимый
)
Определение:
Основная
сахарный диабет 1 типа (СД1) – это
аутоиммунное заболевание эндокринной
системы, основным диагностическим
признаком которого является
хроническая гипергликемия, полиурия,
как следствие этого – жажда, потеря
веса, чрезмерный или сниженный
аппетит.
СД 1 может развиться в любом возрасте,
но наиболее часто заболевают дети,
подростки, люди до 30 лет.
СД1 может быть врожденным.
характеристика
СД 1 типа :
абсолютная
недостаточ
ность
инсулина,
вызванная
деструкцией βклеток
поджелудочной
железы.

30. Сахарный диабет 1 типа – инсулиновая недостаточность

Вследствие инсулиновой недостаточности
инсулинзависимые ткани (печеночная, жировая и
мышечная) теряют способность усваивать глюкозу крови,
из-за этого повышается уровень глюкозы в крови
(гипергликемия – диагностический признак сахарного
диабета).
Инсулиновая недостаточность в жировой ткани стимулирует распад
жиров, что приводит к повышению их уровня в крови.
Инсулиновая недостаточность в мышечной ткани стимулирует
распада белков, что приводит к повышенному поступлению
аминокислот в кровь
Субстраты катаболизма белков и жиров трансформируются печенью в
кетоновые тела, которые используются инсулиннезависимыми тканями
(главным образом мозгом) для поддержания энергетического баланса
на фоне инсулиновой недостаточности

31. Сахарный диабет 1 типа: иммунопатогенез

Аутоантигены β –клеток
захватываются,
процессируются и
презентируются
наивным Т-хелперам,
которые
дифференцируются
в Тн1 типа.
IFN –γ, синтезируемый
Т-хелперами 1 типа,
активирует наивные
CD8+Т-лимфоциты и
макрофаги,
которые разрушают
β –клетки островков
Лангерганса.
Клетки
островков
Лангерганса
синтезируют
разные гормоны
и
экспрессируют
разные
тканеспецифич
ные пептиды
При СД 1 типа
цитотоксические
Т лимфоциты
(CTL)
распознают
поверхностные
пептиды β
клеток и
убивают βклетки
Глюкагон
и инсулин
продолжают
синтезироваться
α -и δ- клетками,
но не инсулин
(все β
клеткиуничтожены
CTL)

32. Экспериментальная модель СД 1

(а) Клетки поджелудочной
железы контрольных мышей.
(b) Клетки поджелудочной
железы мышей
с моделью инсулин –
зависимого диабета.
Видна инфильтрация
лимфоцитами островков
Лангерганса.

33. Деструкция β-клеток поджелудочной железы приводит к абсолютной недостаточности инсулина

34. Клинические проявления органоспецифических АИЗ: болезнь Крона

Определение:
болезнь Крона– это
аутоиммунное
рецидивирующее
заболевание
желудочно-кишечного
тракта неясной
этиологии,
характеризующееся
трансмуральным,
сегментарным,
гранулематозным
воспалением кишечника
с развитием местных и
системных осложнений.
При формулировке диагноза
отражаются:
• локализация поражения
(перечисление пораженных
сегментов ЖКТ)
• характер течения
заболевания, тяжесть текущей
атаки
• фаза (обострение или
ремиссия)
• наличие гормональной
зависимости или
резистентности.
• наличие внекишечных или
кишечных осложнений.

35. Болезнь Крона: симптомы

Диарея (более 6 недель).
Боли в животе.
Лихорадка.
Анемия неясного генеза.
Кишечная
непроходимость.
• Перианальные
осложнения
(хронические анальные
трещины,
рецидивирующие после
хирургического лечения;
парапроктит; свищи
прямой кишки).

36. Болезнь Крона: генетические дефекты и иммунопатогенез

Точечные мутации в лейцин
- распознающем домене
NOD2 рецептора в
эпителиальных клетках
кишечника
Следствие :
• снижение синтеза
противомикробных
пептидов.
• неконтролируемое
размножение бактерий
• хроническое воспаление.
• разрушение слизистой
оболочки ЖКТ
Иммунопатогенез:
гиперактивация Th 17 типа
Воспаление,
нейтрофильный ответ
Антимикроб
ные
пептиды
Усиленные барьерные
свойства, послеразрушение барьеров

37. Болезнь Крона: таргентная терапия

38. Клинические проявления органоспецифических АИЗ: язвенный колит

Определение:
хроническое заболевание
толстой кишки,
характеризующееся
воспалением ее слизистой
оболочки.
При язвенном колите
поражается только толстая
кишка (за исключением
ретроградного илеита), в
процесс обязательно
вовлекается прямая кишка,
воспаление носит диффузный
характер и ограничивается
слизистой оболочкой.
Симптомы:
• Диарея и/или ложные
позывы с кровью.
• Тенезмы.
• Императивные позывы на
дефекацию.
• Ночные дефекации.
При тяжелом течении
возможны общие симптомы:
• Снижение массы тела.
• Общая слабость.
• Анорексия.
• Лихорадка.

39. Хроническое воспаление – фактор риска неоплазии

Язвенный колит
Хроническое
воспаление
Дисплазия
Аденокарцинома
кишечника
Хронический язвенный колит повышает
риск рака толстой кишки в 5-7 раз

40. Общие черты (диарея, лихорадка, снижение массы тела) и основные различия:

Болезнь Крона
1. Начинается в подслизистом слое
проксимального отдела ободочной
кишки, носит прерывистый характер
может распространяться в
дистальные участки жкт.
2. Прямая кишка поражается в 50-75%
случаев.
3. Боли чаще локализуются в животе в правой части.
4. Ректальные кровотечения не так
часто отмечаются, как при язвенном
колите.
5. Осложнения – внутренние свищи.
6. Осложнения –абсцессы.
7. При эндоскопии – очаговые
изменения с наличием больших
изолированных язв, чередующихся с
участками нормальной слизистой
оболочки.
Язвенный колит
1. Возникает в слизистой оболочке прямой
кишки и распространяется диффузно в
проксимальном направлении.
2. Прямая кишка поражается в 98-100 %
случаев.
3. Боли чаще локализуются в животе ( в левой
части).
4. Характерны частые ректальные
кровотечения.
5. Внутренние свищи не характерны.
6. Осложнения – токсическая дисплазия
толстой кишки.
7. При эндоскопии – диффузный проктит.

41. Язвенный колит: иммунопатогенез

Иммунопатогенез:
• Повреждение целостности
эпителиальных барьеров
Гиперактивация Th 17 типа:
Цитокины, продуцируемые
Th17 , стимулируют продукцию
хемокинов, которые призывают в
очаг воспаления нейтрофилы и
другие лейкоциты.
Дефенсины и другие факторы
(оксиданиты, протеазы)
гиперактивированных нейтрофилов
изначально – усиливают барьеры,
впоследствии - нарушают
целостность эпителиального
барьера,
инфекционные агенты способствуют
развитию воспаления.
Противомикробные
пептиды
Воспаление,
нейтрофильный ответ
Усиленные
барьерные
свойства

42. Клинические проявления системных АИЗ: ревматоидный артрит (РА)

Дебют РА часто связан:
Определение:
РА - системное заболевание
соединительной ткани с
преимущественным поражением
мелких суставов по типу эрозивнодеструктивного полиартрита неясной
этиологии со сложным
аутоиммунным патогенезом.
С тяжелой физической нагрузкой.
• С психо-эмоциональным
стрессом.
• С периодом гормональной
перестройки организма (женщины,
страдающие РА, во время
беременности часто отмечают
существенное снижение
симптоматики, а после родов
проявления болезни
усиливаются).
• С инсоляцией.
• С переохлаждением.
• С инфекцией: Mycoplasma,
Epstein-Barr вирус, rubella вирус,
Streptococcus и др.
Предрасполагающие факторы:
• Дефицит витамина С в диете.
• Курение.

43. Иммунопатогенез РА

Th1-индуцированное воспаление,
характеризуется:
• активацией клеток синовиальной
оболочки черезToll-подобные
рецепторы экзогенными и
эндогенными лигандами
(цитруллиновыми белками, белками
теплового шока и др.);
• продукцией хемокинов,
провоспалительных цитокинов,
привлекающих в очаг воспаления
клетки-эффекторы;
• освобождением биологически
активных металлопротеаз,
активных форм кислорода в очаге
воспаления.
Основную роль в
разрушении суставов
играют:
• Активные формы
кислорода.
• Ферменты лизосом.
• Провоспалительные
цитокины макрофагов и
нейтрофилов.
(При РА, в отличие от
нормы, в синовиальной
жидкости обнаружены
скопления макрофагов,
нейтрофилов,
Т лимфоцитов и
дендритных клеток).

44.

Клинические проявления РА
Поражение всех суставов
с выраженным
нарушением
функции;
отеком;
наличием утренней
скованности.
У детей (ювенильный РА)
характеризуется ранним дебютом
(до1 года).
У детей наличие ревматоидного
фактора в крови – не характерно.
У девочек часто РА сочетается с
тяжелым поражением органов
зрения (увеитом).
Возможны внесуставные
осложнения (системный вариант
ювенильного артрита):
• Лихорадка.
• Сыпь.
• Поражение сердца.
• Поражение легких.

45. Клинические проявления РА

Ревматоидный фактор
В сыворотке крови
больных РА примерно в
60-80% случаев
присутствует так
называемый
«ревматоидный фактор».
Структура ревматоидного фактора
IgM (он также может быть
IgG или IgA).
Такие РФ являются
аутоантителами, которые
связываются с Fc фрагментами
молекул IgG и вызывают
аутоиммунный ответ .

46. Ревматоидный фактор

Антицитокиновая терапия РА
Основные
провоспалительные
цитокины,
участвующие
в патогенезе РА:
ФНО
ИЛ-1
ИЛ-6
ИЛ-17
Антицитокиновые препараты
для терапии:
МАТ – инфликсимаб
(гуманизированные)
- адалимумаб (человеческие)
Химерный рецептор - этанерсепт
Рецепторный антагонист ИЛ-1
МАТ
МАТ против рецептора ИЛ-6
(тоцилизумаб)
МАТ в разработке

47.

Клинические проявления АИЗ:
анкилозирующий спондилит
(болезнь Бехтерева) –
аутоиммунная атака крестцовоподвздошных
сочленений, хрящевых и костных тканей.
Определение:
форма серонегативных
спондилоартропатий, для которых
характерно:
хроническое воспаление крестцовоподвздошных суставов,
поражение позвоночника, глаз, кишечника
и сердца,
соотношение мужчины: женщины среди
больных составляет 2:1,.
у 10% больных диагностируются
хронические заболевания кишечника.
Анкилозирующим спондилитом болеют
преимущественно мужчины в возрасте 20-40
лет, хотя начинается заболевание в позднем
школьном возрасте, около 15 лет.
Дебют –в юности;развитие
болезни сопровождается
прогрессирующей скованностью
позвоночника,
• анкилозом всех или нескольких
суставов позвоночника,
наблюдающимся примерно у 2/3
пациентов через несколько лет
после дебюта заболевания.
Анкилоз суставов можно различить
на рентгенограммах, только когда
болезнь достигла второй стадии.
На первой стадии болезнь
Бехтерева можно выяснить с
помощью магнитно-резонансной
томографии.

48. Клинические проявления АИЗ: анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева) – аутоиммунная атака крестцово- подвздошных сочленений, хрящевы

Анкилозирующий спондилит
Дифдиагностика:
следует отличать болезнь
Бехтерева от дегенеративных
аболеваний позвоночника —
остеохондроза, спондилеза.
Болезнь следует отличать от
ревматоидного артрита,
которым страдают
преимущественно женщины.
Ревматоидный артрит
отличается симметричным
поражением суставов,
наличием ревматоидных
зелков (которые для болезни
Бехтерева не характерны,так
же, как и наличие
ревматоидного фактора в
сыворотке крови).
Отличительными чертами болезни Бехтерева
являются:
• усиление боли в период покоя, во время сна;
• преимущественная заболеваемость молодых
мужчин;
• необратимая тугоподвижность позвоночника,
• напряжение мышц с постепенной их
атрофией.
Прогрессирование
заболевания
Таргентная терапия: анти-ФНО препараты ,
например препарат инфликсимаб (Ремикейд) в
лечении анкилозирующего спондилита
(болезни Бехтерева) hppt://www.arthritu.net.ru

49. Анкилозирующий спондилит

Клинические проявления АИЗ: системная красная волчанка (СКВ)
Определение
СКВ-системное аутоиммунное
заболевание, в основе которого
лежит генетически
обусловленное нарушение
иммунной регуляции,
приводящее к образованию
органонеспецифических
аутоантител к антигенам ядер
клеток и иммунных комплексов, с
развитием иммунного
воспаления во многих органах и
тканях.
СКВ характеризуется
выраженным клиническим
полиморфизмом,
складывающимся из множества
симптомов и синдромов в
различных сочетаниях.
Течение СКВ обычно носит
волнообразный характер
(чередование периодов обострений и
ремиссий).

50. Клинические проявления АИЗ: системная красная волчанка (СКВ)

СКВ – клинические проявления
• Дерматит на лице по типу
«бабочки».
• Фотосенсибилизация.
• Алопеция.
• Артрит.
• Поражение
сердца(кардит).
• Поражение почек
(нефрит).
• Поражение легких
(пневмонит, альвеолит).
• Поражение НС.

51. СКВ – клинические проявления

Эпидемиология: СКВ преимущественно поражает женщин
детородного возраста
В рамках проекта Euro-Lupus проанализировано
1000 пациентов с СКВ
Пациенты с СКВ (%)
35
Возраст на момент появления симптомов
Возраст на момент установления диагноза
30
25
Доля больных женщин: 91%
Средний возраст дебюта (появления
симптомов): 29 лет;
средний возраст на момент установления
диагноза: 31 год
20
15
10
5
0
<10
11–20 21–30 31–40 41–50 51–60 61–70 71–80
>80
Возраст (лет)
Заболеваемость СКВ больше в странах Азии и Африки, Карибского
бассейна, чем среди Европеоидного населения

52. Эпидемиология: СКВ преимущественно поражает женщин детородного возраста

Клинические проявления СКВ
Система
Симптомы
Общие
Утомляемость, лихорадка (в отсутствие инфекции), потеря
веса
Костно-мышечная
Артриты, боль в суставах, миозиты
Кожа
Сыпь в виде «бабочки», фотосенсибилизация, поражение
слизистых оболочек, алопеция, феномен Рейно, пурпура,
крапивница, васкулит
Почки
Гематурия, протеинурия, цилиндрурия , нефротический
синдром
ЖКТ
Тошнота, рвота, боли в животе
Легкие
Плеврит, легочная гипертензия, поражение легочной ткани
Сердце
Перикардит, эндокардит, миокардит
Ретикулоэндотелиальная
Лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия
Кроветворение
Анемия, тромбоцито – и лейкопения
ЦНС и ПНС
Психоз, судороги, синдром органического поражения мозга,
поперечный миелит, черепно-мозговые невропатии,
периферической невропатии

53. Клинические проявления СКВ

Диффузный люпус-нефрит
(реакция непрямой
иммунофлуоресценцииРНИФ)

54. Диффузный люпус-нефрит (реакция непрямой иммунофлуоресценции-РНИФ)

55.

Диффузный люпус-нефрит
А – ядерная патология.
Б – гиалиновые тромбы.
(Окраска гематоксилином и
эозином Х 250).
В – феномен «проволочных
петель».

56. Диффузный люпус-нефрит

Тест, подтверждающий диагноз СКВ –
наличие антиядерных антител
Подтверждающим диагностическим
тестом при СКВ является определение
антиядерных антител в сыворотке
крови пациента.
Сыворотку крови обследуемого
культивируют вместе со специально
для этого теста используемыми
клетками в условиях in vitro на
стеклянной поверхности.
После этапа инкубации в систему
добавляют меченые флуоресцентным
красителем вторичные антитела,
направленные против антител
человека.
На этапе детекции определяют
окрашенные ядра клеток в препарате с
помощью флуоресцентного микроскопа
[Courtesy ORGENTEC Diagnostika
GmbH ]

57. Тест, подтверждающий диагноз СКВ – наличие антиядерных антител

Характер СКВ у детей по сравнению со взрослыми
• Более острое
начало.
• Более острое
течение.
• Более ранняя и
бурная
генерализация
патологического
процесса.
• Менее
благоприятный
прогноз.

58. Характер СКВ у детей по сравнению со взрослыми

Общие принципы лечения аутоиммунных
заболеваний
Ранее в лечении АИЗ применялись
только:
• НПВП (неспецифические
противовоспалительные препараты).
• Глюкокортикоиды.
• Иммунодепрессанты.
В настоящее время дополнительно
используется таргентная терапия моноклональные антитела и/или
растворимые рецепторы:
• К ключевым цитокинам
• (TNFα , IL-6, IL-1β и др.)
К костимулирующим молекулам (Тлимфоцитов).
• К лимфоцитам (к CD20+ В
лимфоцитам).
Препараты:
• Нестероидные
противоспалительные
препараты (ибупрофен и др.).
• Кортикостероидные
гормональные препараты
(преднизолон и др.).
• Цитостатики (метотрексат и др.).
• Циклоспорин, FK-506.
• Антибиотики (Такролимус и др.).
• Пептиды (Капоксон и др.).
• Гуманизированные антитела
(ремикейд и др.).
• Низкомолекулярные таргетные
молекулы (QS-10 и др.).

59. Общие принципы лечения аутоиммунных заболеваний

Лечение АИЗ
Системные АИЗ:
Длительное применение
иммуносупрессивной
терапии приводит к
развитию ВИД:
• оппортунистические
инфекции,
• септические
осложнения,
• реактивация
микобактериальных
инфекций.
Органоспецифические
АИЗ:
Симптоматическое или
заместительная терапия:
Сахарный диабет 1 типа
–препараты инсулина
Болезни других
эндокринных желез –
заместительная терапия
соответствующими
гормонами.

60. Лечение АИЗ

ВОПРОСЫ
1. Дайте определение понятию иммунологическая толерантность.
2. Какие виды иммунологической толерантности Вам известны?
3. Дайте определение понятию аутоантиген.
4. Перечислите возможные причины срыва иммунологической
толерантности к аутоантигенам: какая причина кажется Вам наиболее
значимой?
5. Дайте определение понятию аутоиммунное заболевание.
6. Какие Вам известны постулаты принадлежности заболевания к
аутоиммунному?
7. Что такое органоспецифические аутоиммунные заболевания?
Приведите примеры.
8. Что такое органонеспецифические аутоиммунные заболевания?
Приведите примеры.
9. Опишите основные механизмы, задействованные при аутоиммунных
процессах.

61. ВОПРОСЫ

Тестовые вопросы
К аутоиммунным заболеваниям относятся:
Агаммаглобулинемия
Гепатит А
Системная красная волчанка
Миокардит
Хронический обструктивный бронхит
Толерантность – это:
Усиленный ответ на антигены
Отсутствие ответа на антигены
Иммуносупрессия
Иммуностимуляция
Ингибиция интерлейкина 2

62. Тестовые вопросы

Аутоиммунные заболевания могут развиваться в результате:
Нарушения селекции лимфоцитов
Снижения активности Т регуляторных лимфоцитов
Антигенной мимикрии патогенов
Действия суперантигена
Все перечисленное - верно
Диагностика аутоиммунных заболеваний включает выявление:
Аутоцитокинов
Метаболитов арахидоновой кислоты
Аутоантител
Аутоантигена
Все перечисленное - верно

63. Тестовые вопросы

Одним из механизмов поддержания иммунной толерантности к
аутоантигенам является:
Супрессорная активность Т регуляторных лимфоцитов
Антагонизм Th1 и Th2 лимфоцитов
Взаимодействие про- и противовоспалительных цитокинов
Синергизм действия цитокинов
Действие иммунных комплексов
Системную красную волчанку подтверждает:
Высокий титр стрептококковых антител
Положительный ревматоидный фактор
Высокий титр антиядерных антител
Повышение трансферазной активности
Эозинофилия в крови

64. Тестовые вопросы

Активность воспалительного процесса при аутоиммунных заболеваниях
оценивают:
По клиническим проявлениям
Только по лабораторным показателям
По данным ультразвукового обследования
По данным ЭКГ
По данным клинической картины и результатам лабораторных
исследований
Какие факторы могут спровоцировать дебют ювенильного артрита:
Травма
Инфекции
Инсоляция
Переохлаждение
Все перечисленное-верно

65. Тестовые вопросы

Иммунные механизмы, задействованные в реализации
аутоиммунных процессов, включают:
• Активацию аутореактивных клонов цитотоксических Т лимфоцитов
• Активацией Т хелперов 1 и 17 типов
• Активацией Т хелперов 2 типа и образованием аутоантител
• Отложением иммунных комплексов на эпителии
• Клеточная и гуморальная реакция в результате нарушения барьеров
иммунологически привилегированных органов и тканей
Недостаточность инсулина при СД 1типа носит:
• Транзиторный характер
• Абсолютный характер
• Относительный характер
• Вне отмечается совсем
• Появляется редких случаях

66. Тестовые вопросы

Ситуационная задача
Девочка, 14 лет, обратилась к врачу с жалобами на слабость, боли,
припухание суставов, выпадение волос, красные пятна на коже щек,
усиливающиеся после пребывания на солнце.
При обследовании выявлены некоторое расширение границ, а также
приглушение тонов сердца.
Единичные экстрасистолы, лейкопения, СОЭ 32 мм/час
Наиболее вероятный диагноз:
Ювенильный ревматоидный артрит
Ревматизм
Системная красная волчанка
Дерматомиозит
Фотодерматоз

67. Тестовые вопросы

Тетрадь (альбом) Занятие № 7
Дата
Тема занятия: «Аутоиммунные заболевания»
1. Краткие ответы на развернутые вопросы (1 -10)
Дополнительные задания к занятию № 7:
2. Укажите центральные механизмы толерантности.
3 Укажите периферические механизмы толерантности.
4. Объясните, почему аутоиммунные заболевания носят хронический
характер?
5. Укажите принципы терапии АИЗ.

68.

Домашнее задание к занятию № 8
Подготовка к занятию зачетному занятию 2 модуля
по темам двух занятий:
№6 – «Аллергические заболевания»
и №7 «Аутоиммунные заболевания».
Зачетное занятие 2 модуля будет проводиться в течение
первой половины занятия № 8.
В билетах будет представлено по 10 тестовых вопросов и по
3 вопроса из прилагаемых вопросов и тестовых заданий к
занятиям № 6 и №7.
На второй половине занятия №8 начнется знакомство с темой
«Иммунитет слизистых оболочек».