Аутоиммунные заболевания

1. Иммунитет обеспечивает:

• 1.Защиту от «чужого»
(инфекционных агентов,
клеток, белков
• 2. Защиту от аутоагрессии (аутотолерантность)
• 3. Защиту от опухолей
• 4. Обеспечение репродукции

2.

Основные вопросы, рассматриваемые в лекции
• 1. Механизмы обеспечения аутотолерантности
2. Механизмы «срыва» аутотолерантности
• 3. Наследственное предрасположение к АИЗ
–
первичный аутоиммунный статус (HLA-ассоциация и другие гены)
• 4.Средовые факторы. Первичный стимул:
инфекционный
травма
стресс
• 5. Вторичные стимулы (ЦИК)
• 5. Классификация АИЗ (органоспецифические и
органонеспецифические- системные)
• 6. Этапы патогенеза АИЗ
•АИЗ – ИДС – Инфекция – Стресс – пороки развития –
•Опухоли - Геморрагический синдром

3. ПОСЛЕДСТВИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АТ или рецептора -Тл с клеткой

•Виды АГ
•1. Чужеродный АГ
(инфекционный. опухолевый
лекарственный ммуноглобулины)
•2.
Ауто - АГ :
а) растворимый белок
б) мембранный белок
в) БАВ , гормоны
г) HLA - молекулы
д) молекулы адгезии
3. идиотипы и Fc- фрагмент
ЦИТОЛИЗ
БЛОКАДА
СТИМУЛЯЦИЯ
ауторегуляция иммунного ответа
:
4. Супер АГ
(стафилоклкк
онковирусы , миккоплазма¸
Гиперцитокинемияия ( зависит от
типа Тх1 Тх2) острая
интоксикация ШОК кома)
5. Поликлональный активатор В-л.
–( ЭТ ВИЧ )
Срыв аутотолерантности и
провокация аутоагрессии и
иммунодефициа (АИЗ ИДС)
АНТИТЕЛ
Эффекты

4. Аутоиммунные заболевания

1.Аутоаллергические
2. Аутоиммунные
вследствие нарушения иммунорегуляции

5. Механизмы обеспечения аутотолерантности

• 1. Центральная клональная рестрикция – делеция незрелых и \ или
клональная анергия в отсутствие костимудяции
2. Посттимическая: Т- толерантность
а) Барьеры
б) Анергия Тх в отсутствие костимуляторов (молекул адгезии или
ИЛ12- цитокина)
в) Иммунное отклонение
( в сторону Тх1 или Тх2)
г) Иммунная супрессия через цитокины Тх3 (Treg) или
Тс2=супрессоры
д) иммунная супрессия через ИДИОТИПЫ –антиидиотипические АТ
е) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ (растворимой) форме)

6. Центральная и периферическая толерантность

7. Толерогенность незрелых дендритных клеток

8. В- толерантность:

• 1. Клональное абортирование ( незрелых)
• 2. Клональное делеция зрелых (блокада идиотипов Ig- рецептора)
• 3. Клональное анергия
(отсутствие костимуляторов (молекул адгезии
или ИЛ12- цитокина)
• 4. Клональное «ИГНОРИРОВАНИЕ» (при низкой концентрации АГ
или недоступности его за барьером)
• 5. Блокада АОК избытком Т- независимого АГ
( блок секреции АТ)

9. Механизмы АИЗ

• . Наследственное предрасположение связано как с HLA, так и с
другими генами
• ПЕРВИЧНЫЙ стимул :
травма¸ стресс¸ инфекция – срыв аутотолерантности
Нарушение в сети регуляторных идиотипов – главный механизм
срыва толерантности
• ВТОРИЧНЫЙ стимул :
• - ЦИК из ауто АГ- +ауто АТ –
• НОВЫЙ каскад повреждений¸
• усиление ИДС¸ присоединение ГЗТ--- хронизация процесса

10. Механизмы срыва аутотолерантности (патогенез АИЗ)

1. Дефицит СУПРЕССИИ (при ИДС и дефиците Т- рег¸
имеющих CD4+ ¸ CD25+
2. Повышение экспрессии HLA-II –
презентация
ауто АГ- индукция ауто АТ
3. Повышение экспрессии HLA-I –
презентация
ауто АГ—цитолиз аутологичных клеток
4. Поликлональная активация Вл
5. Преодоление клональной АНЕРГИИ (срыв сети идиотипов)
6. ПРА (перекрестно реагирующие антигены)

11. HLA (ГКГ)

• HLA – A,
7
B,
9 3
C
8 2
( I класс )
6
• HLA - DR, DP, DQ
3
4
7
12 6
( II
класс
)
11
HLA B8¸ DR3¸4 – характеризуют «cлабый» тип первичного иммунного статуса,
и наследственное предрасположение к срыву
аутотолерантности

12. Этапы патогенеза АИЗ

• Роль инфекции:
1) Облегчение выхода «забарьерных» АГ
2) Модификация ауто АГ
3) Образование комплекса чужеродный АГ + ауто АГ
4 )ПРА (молекулярная мимикрия)
5) Включение инфекционного АГ в состав ЦИК с последующим
повреждением ткани¸
6) образование ауто АГ и ЦИК из аутоАГ+ауто АТ (ревматоидный
фактор)¸ следовательно
7) НОВЫЙ каскад повреждений¸ усиление ИДС¸ присоединение ГЗТ

13. Срыв ауто- толерантности в результате ПРА (молекулярная мимикрия)

Срыв аутотолерантности
в
результате
ПРА
(молекулярная
мимикрия)

14. Срыв ауто- толерантности в результате действия вируса, экспрессии HLA-II класса и презентации аутоантигена

Срыв
аутотолерантности
в
результате
действия вируса,
экспрессии
HLA-II класса и
презентации
аутоантигена
Сахарный диабет I типа
Тиреоидит Хашимото

15. Антиидиотипические АТ как регуляторы иммунного ответа

• Антиидиотипические АТ I порядка ведут к
гиперпродукции АТ к АГ (ауто или инф АГ)¸
например, к стимуляции продукции ауто АТ к
рецепторам гормонов)
• Антиидиотипические АТ II порядка ведут к
подавлению продукции АТ к АГ (блокаде
иммунного ответа).

16. Срыв ауторегуляции в результате нарушения в сети регуляторных идиотипов СтимуляцияТ-хелперов антиидиотипи-ческими антителами

Срыв
ауторегуляции
в результате
нарушения в
сети
регуляторных
идиотипов
СтимуляцияТхелперов
антиидиотипическими
антителами

17. Органо- неспецифические АИЗ

2 типа
аутоиммунных
заболеваний
Органоспецифические
АИЗ
Органонеспецифические АИЗ

18. АИЗ

АИЗ -болезни иммунорегулции, так как
иммунитет - механизм регуляции
АИЗ одна из форм ИММУНОПАТОЛОГИИ
АИЗ формируются на базе наследственного
предрасположения : (аллели HLA B8¸
DR3¸4 характерны для «слабого» типа
первичного
иммунного статуса)
ИДС ( первичные или приобретенные) ведут к срыву
аутотолерантности и провокации аутоагрессии
(АИЗ)

19. Патогенез СКВ

– В8, DR3 –предрасположение + вирусы, УФО
– Первичное повреждение ткани
ФНО , ИФγ
– Аномальная экспрессия HLA2 и презентация ауто АГ
(ядерных) при отсутствии толерантности
- ГЗТ
- Вл процессируют АГ и презентируют Тх
- Поликлональная активация Вл
- Образование ЦИК
- Вторичный каскад повреждений
- Васкулит и ИДС
- Недостаточность фагоцитов по элиминации ЦИК
- (порочные круги)

20.

Связь различных форм патологии с ИДС
Инфекция
ИДС
СТРЕСС
ПОРОКИ
развития
ПРА,
АГ - поликлональные
активаторы Вл
АИЗ
ОПУХОЛИ
нарушения кроветворения, репарации , гемостаза

21.

Иммунные тромбоцитопении ИТП

22.

• Механизмы обеспечения аутотолерантности
• Центральная клональная рестрикция – делеция
или анергия
• Посттимическая: Т- толерантность
• а) О барьерах
• в) Анергия Тх в отсутствие Костимуляторов (молекул
адгезии или ИЛ12- цитокина)
• б)Иммунное отклонение ( в сторону Тх1 или Тх2)
• г) иммунная супрессия через цитокины или
ИДИОТИПЫ Тх3 или Тс2=супрессоры
• д) поддержание ауто АГ в ТОЛЕРОГЕННОЙ
(растворимой) форме

23. Гиперчувствительность тип II антителоопосредованная цитотоксичность

Синдром Гудпасчера

24. II тип аллергии

• II тип аллергии лежит в основе:
органоспецифических аутоиммунных заболеваний
(тиреоидита Хашимото болезни Аддисона некоторых вариантов
сахарного диабета и других эндокринопатий
аутоиммунных гемолитических анемий тромбоцитопений
лейкопений
Посттрансфузионных реакций на групповые АГ
ГБН
• Часто цитопении обусловлены аллергенами лекарственных
препаратов.

25. Индукция центральной толерантности

26. Срыв аутотолерантности вирусами

27. Срыв аутотолерантности

28. Срыв аутотолерантности

29. Срыв ауторегуляции

30. АИЗ

АИЗ

31. Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие

АТ антиидио-
АГ инф , гормон,
типическое
рецептор (R) для гормона
1
идиотипы
идиотип
АТ
Fc
антиидио-
ФРАГМЕНТЫ
В роли АГ выступают
типическое 2
ИДИОТИПЫ
АТ

32.

АГ инф.
Гормон, R
АГ инф.
-гормон
-рецептор
Fc ФРАГМЕНТЫ

33. Генетические механизмы контроля иммунного ответа

1.
Они включают:
контроль продукции и дифференцировки иммунокомпетентных клеток и их рецепторов [ HLA- В8 27 DR2 3 4]
контроль цитотоксичности Т-эффекторов
2. контроль спектра регуляторных Т клеток (Тх1- или Тх2- фенотипов через ИЛ12- Тх1 или ИЛ4 - Тх2) и
следовательно цитокиновый “бульон”( Тх1-необходимы для ГЗТ а Тх2- необходимы для гуморального ответа.
Регуляторные клетки Тreg – CD25+, CD4+ супрессируют иммунный ответ
3. генетический контроль переключения синтеза классов ИГ то есть общую направленность ответа ( DR2 3 4] (ИФα
смещает в сторону Тh2¸ глюкокортикоиды - тоже)
4. силы специфического ответа - на отдельный АГ ( Ir- ген HLA-2 кл. в момент презентации АГ)
5. контроль продукции биологически активных веществ (БАВ) и бактерицидных свойств неспецифических
эффекторных клеток их рецепторов (ПМЯ макрофагов гликозилирования высокоаффинного RII E на Тучных
клетках) а также неспецифических медиаторов воспаления (комплемента пропердина и др. NO миелопероксидазы
и т п)
6. генетический контроль реактивности ткани (бронхов, кожи и т п ) экспрессии адрено- и холино- рецепторов на
гладкомышечных и других клетках , местной продукции нейропептидов ( типа субстанции Р ВИП и др.)
7. генетический контроль продукции молекул адгезии (селектинов интегринов кадгеринов) обязательных участников
межкелеточных контактов в том числе активационного сигнала инициации иммунного ответа («презентации») и
активационного сигнала.
Предрасположение связано как с HLA, так и с другими генами

34.

Иммунная регуляция (3)

35. Молекулы, участвующие во взаимодействии Т клеток с АПК

36. Индукция толерантности периферической

37. Негенетические факторы, определяющие итог первичного иммунного ответа

Свойства АГ –
1. Химическая структура, молекулярная массыа (иммуноген толероген гаптен )
2. АГ - Т-зависимый , - Т-независимый (способности к ПОЛИКЛОНАЛЬНОЙ активации ), супер АГ
3. “Растворимый” АГ – (ТОЛЕРОГЕН) а корпускулярный – (ИММУНОГЕН).
4. Наличие ПРА (эпитопов)-,
5. ДОЗА АГ сенсибилизирующей и разрешающей,
6. СПОСОБ введения
7. КИНЕТИКА АГ (скорость выведения, возможность персистенции) зависит от функции системы
мононуклеарных фагоцитов, участия АДЪЮВАНТОВ
Свойства АТ
1. КЛАСС и СУБКЛАСС иммуноглобулинов ( АТ).
(IgM неспецифически стимулирует, а
IgG подавляет иммунный ответ, IgG1 –нецитотоксичны,
IgE – опосредует атопические реакции)
Преморбидный фон
1. Гормональный статус, предшествующее голодание стресс инфекция оперативное вмешательство
недоношенность и т п.

38. Ингибиторные рецепторы NK клеток

39. Иммунная регуляция

Th1
Th0
Th2
Treg/Th
3
DCs
DCs
• Th1
IL-2, IL-3, IL-12, IFN-
• Th2
IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, IgE, (IgG2)
(IgG1), IgG3, (IgG4)
• Tr/Th3 IL-10, TGF- 1 (ингибиторные цитокины) (IgG4)(CD25++)

40. Связь различных форм патологии с ИДС

Инфекция
ИДС
СТРЕСС
пороки
развития
вирус, ЦИК, ИЛ-1
иммунодепр.гормоны
ПРА,
поликлон. АГ
АИЗ
ОПУХОЛИ
Нарушения кроветворения, репарации , гемостаза

41. Срыв аутотолерантности вирусами

42. ЦИТОКИНЫ в РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ и ИММУНИТЕТА

•ФУНКЦИИ
ЦИТОКИНЫ - эффекторы
стимулируют: Г-КСФ, ГМ- КСФ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ -6,
ИЛ - 12, ФНО
ингибирует : МВБ -1 (макрофагальный белок воспаления)
2. Иммуностимулирующая:
а) ПРОЛИФЕРАЦИЯ стволовых клеток,
предшественников Т- и В -лимфоцитов,
б) ИНДУКЦИЯ иммунного ответа : ИЛ -1, 3, 6
в) ДИФФЕРЕНЦИРОВКА в ЦТЛ и в Тh1 : ИЛ -12, ИЛ-15
г) АКТИВАЦИЯ СИНТЕЗА АНТИТЕЛ : ИЛ -1, ИЛ- 6
3. Иммуносупрессивная :
а) БЛОКАДА синтеза ростовых факторов (ИЛ-2) ,
продукции “ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ” цитокинов,
б) СВЯЗЫВАНИЕ рецепторов ростовых факторов ,
в) УСИЛЕНИЕ продукции РАСТВОРИМЫХ рецепторов для
факторов роста
(эффект блокады ) :
ИЛ - 10 , РАИЛ ( рецепторный антагонист ИЛ-1 ), ТФР
,
1. Гемопоэтическая :
4. Провоспалительная:
ИЛ- 1 , ИЛ- 6, ИЛ-8 , ФНО ИЛ-16, 18
хемоаттрактирующие факторы макрофагов [МХАФ] ,
лимфоцитов [ ЛХФ ] , МВБ-1 ,
5.Противовоспалительная : ИЛ -6, ИЛ -10, РАИЛ , ТФР ( через ингибицию провоспалительных цитокинов и усиление продукции растворимых рецепторов этих цитокинов )

43. Аллергия II и III типов

Пусковой
момент
воспаления
при
аллергии
II
(антителоопосредованный цитотоксический) и III (иммунокомплексноопосредованный
тип
Артюса) –
активация
системы
комплемента по классическому пути.
• (Компоненты
системы комплемента обладают спектром эффектов:
хемотаксическим и анафилатоксическим С3a С5a опсонизирующим С3b активирующим выброс гранул нейтрофилами - С5a
цитолитическим – («мембраноатакующий комплекс» -С6 С7 С9).
Первостепенную роль в развитии воспаления играют клетки,
несущие FcR-рецепторы (лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты)
Морфологическая характеристика депозитов комплемента при реакциях II и
III типов различна.

44. Б. Шенлейна – Геноха (инфекционно-аллергический капилляротоксикоз лейкоцитокластический васкулит)

45. Гиперчувствительность тип III иммунокомплексноопосредованная

46. Структура иммуноглобулина

47. Идиотип- антиидиотипическое взаимодействие как механизм регуляции (согласно N. Jerne)