ВИЧ. Этиология. Патогенез

1. Этиология и патогенез ВИЧ-инфекции

2. Эпидемия продолжается

• За 2017 год выявлено 104 402 новых случаев заражения ВИЧинфекцией среди граждан РФ (исключая сдавших кровь
анонимно и иностранных граждан).
• За 2019 год выявлено 94668 новых случаев заражения ВИЧинфекцией среди граждан РФ (исключая сдавших кровь
анонимно и иностранных граждан).*
• На 30.06.2017 кумулятивное число ВИЧ-инфицированных в
России достигло 1 167 518 человек, из них умерло по разным
причинам 259 156 человек
• На 31.12.2019 кумулятивное число ВИЧ-инфицированных в
России достигло 1 423 999 человек, из них умерло по разным
причинам 355 160 человек*
• На декабрь 2019 года ЛЖВ 1 068 839 человек*
* Справка Роспотребнадзора

3.

4. Структура лекции

• Этиология: строение вириона; цикл репликации
• Клетки мишени
• Иммунный ответ организма в борьбе с вирусом
• Естественное течение заболевания: иммунная
активация как базовый патогенетический механизм
- Стадии заболевания
- СПИД-неассоциированная соматическая патология у
больных ВИЧ-инфекцией
• Течение ВИЧ-инфекции на фоне АРВТ – почему
невозможна эрадикация ВИЧ?
- Понятие о вирусных резервуарах

5. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Семейство ретровирусы (Retroviridae)
• Род лентивирусы (Lentivirus)

6.

Семейство ретровирусы:
особенность репликации – обратная транскрипция

7. Род лентивирусы (медленные)

ДНК провируса активно проникает в ядро
(способность реплицироваться в неделящихся клетках)
• ВИЧ 1 и ВИЧ 2
• Вирус иммунодефицита обезьян (ВИО)
Вирус висны овец
Вирус иммунодефицита кошек
Вирус артрита коз
Вирус инфекционной анемии лошадей

8. Типы ВИЧ

ВИЧ 1
ВИЧ 2
• Распространён в мире
• Более вирулентен
• Заболевание быстрее
прогрессирует
• Вертикальный путь
трансмиссии характерен
• Преимущественно
Западная Африка
• Менее вирулентен
• Заболевание медленнее
прогрессирует, не
вызывает выраженной
иммуносупрессии
• Вертикальный путь
трансмиссии
реализуется редко

9.

Тест системы ИФА/ИХЛА выявляют АТ и АГ для ВИЧ 1 и ВИЧ 2
ПЦР тест-системы - отдельно ВИЧ 1 и ВИЧ 2

10. Устойчивость во внешней среде

При высушивании: 7-14 дней
В замороженном виде сохраняется до нескольких лет
При кипячении погибает через 1 мин
Инактивируется 70% этиловым спиртом через 3-5 мин
Инактивируется 96% этиловым спиртом через 1 мин
При применении стандартных дезинфицирующих
средств (хлорамин, перекись водорода, гипохлорит
натрия) погибает через 3-5 мин
• Малочувствителен к УФ
• В растворе героина сохраняется до 41 дня

11. Строение вириона ВИЧ 1

12. Первые изображения, полученные при помощи электронного трансмиссионного микроскопа

Монтанье, Синусси 1983

13.

Роберт Гало 1984

14. Цикл репликации

1.Связывание
вириона
с
поверхностью клетки. Рецепция
вируса.
2.Слияние мембран вируса и
клетки. Проникновение вируса
внутрь клетки.
3. Высвобождение нуклеоида и
геномной РНК вируса.
4. Синтез провирусной ДНК по
матрице геномной РНК вируса.
5. Интеграция генома провируса в
геном клетки.
6.
Активация
процесса
транскрипции с ДНК провируса,
трансляция белков вируса.
7. Активная репликация вируса, то
есть продукция всех компонентов
вируса и формирование из них
зрелых дочерних вирионов.
8. Высвобождение вирионов и
отдельных белков ВИЧ из клеткихозяина во внешнюю среду .

15. Генетическое разнообразие ВИЧ

Ежедневно – 10 миллиардов вирусных репликаций
Частота мутаций – от 1 до 10 ошибок на один цикл репликации
=> до 10 000 000 мутаций ежедневно
Квазивиды - близкородственные в генетическом отношении, но не
одинаковые вирусы.
Последствия:
• Невозможность полноценной элиминации иммунной системой
• Невозможность создания стандартной вакцины
• Дефектные вирионы – источник постоянной иммунной активации
• Подходы к АРВТ :
приёма
непрерывность, максимальное соблюдение режима

16. Клетки мишени

• Экспрессирующие рецептор CD4
• Т-лимфоциты-хелперы (CD4) – 2/3 популяции периферических лимфоцитов
• Клетки системы мононуклеарных фагоцитов – моноциты, тканевые
макрофаги (микроглия, кл. Лангерганса, Купферовские кл., альвеолярные
макрофаги, и др.)
• CD4-рецепторы также обнаруживаются на :
Т-лимфоциты-киллеры (CD8)
В-лимфоциты
Эозинофилы
Мегакариоциты
Тимоциты
Дендритных клетки лимфатических узлов,
ЦНС: Клетки олигодендроглии, астроциты
Эпителиальных клетки кишечника
Клетки шейки матки
Клетки хориотрофобласта
Сперматозоиды

17. Причины гибели CD4-лимфоцитов

1. Взрывная репродукция вируса -цитопатическое
действие.
2. Атака зараженных клеток цитотоксическими
лимфоцитами
Однако только 0,1-1% клеток содержат вирус
3. Адсорбция свободного gp120 на CD4+
незараженных хелперов с их последующей атакой
цитотоксическими лимфоцитами и АТ.
4. Аутоантитела к HLA (структурное сходство gp120 и
HLA I и II)
5. Слияние мембран зараженных и не зараженных
хелперов
с
образование
функционально
неактивного синцития (gp 41)

18. Борьба иммунной системы с ВИЧ

Врождённый
иммунитет
Гуморальный
иммунитет
Клеточный
иммунитет

19. Борьба цитотоксических CD8 Т-лимфоцитов с ВИЧ

20. Основные факторы препятствующие эффективному иммунному ответу против ВИЧ

• Высокая мутационная изменчивость
• Образование резервуаров провирусной ДНК
вскоре после инфицирования (долгоживущие
клетки-памяти, моноциты, макрофаги, ЦНС)
• Инфицирование вирусом СD4 лимфоцитов как
узлового звена специфического ответаснижение эффективности CD8 (ЦТЛ)
• Истощение пула ЦТЛ на фоне хронической АГстимуляции

21. Генетические факторы способствующие устойчивости к ВИЧ

Мутация гена хемокинового рецептора
CCR5:
• Гомозиготная делеция CCR5-Delta32 (утеря
участка гена) – устойчивость к
инфицированию
• Гетерозиготная делеция CCR5-Delta32 более медленное прогрессирование
заболевания

22.

23. Частота мутации CCR5-Delta-32 наибольшая среди населения Скандинавских стран и России

Мутация возникла примерно ~ 2 900 лет назад и со временем
распространилась в Европе.

24. 1-й случай излечения от ВИЧ «берлинский пациент»

Тимоти Браун, 1966 г.р.
• 1995 г. – диагностирован ВИЧ
– получал АРВТ до 2007 г.
• 2004 г. – Острый миелоидный лейкоз
– химимотерапия – 2007 г.
– 2 трансплантации КМ от донора с гомозиготной мутацией
гена CCR5 (2007 г. и 2008 г.)
• Через 45 мес.:
– РНК ВИЧ(-) и ДНК ВИЧ(-)
– Антитела к ВИЧ – снижение концентрации и исчезновение

25.

Устойчивость к ВИЧ.
• Длительные непрогрессоры (5-15%) - сохраняющие уровни
СD4+ клеток в пределах физиологических значений в
течение 10 и более лет (500 клеток/мкл и более) в
независимости от уровня ВН.
• Элитные контроллеры (<1% ) - у этих людей сохраняется
неопределяемый уровень вирусной нагрузки (<50 копий/мл)
в отсутствие ВААРТ.
HLA I класса : У >50% «элитных контроллеров»
обнаруживаются «ВИЧ-протективные» аллели HLA-B*27 или
B*57
• Количество копий гена CCL3L1 : высокий уровень хемокина
CCL3 (естественного лиганда рецептора CCR5) способствует
медленному прогрессированию заболевания,
предположительно вследствие блокады рецепторов CCR5

26.

Естественное течение ВИЧ-инфекции
Заражение
2-3 – недели-3 месяца
Острая фаза
2-3 недели
Сероконверсия
Субклиническая инфекция
~ 6-8 лет
Клинические проявления ВИЧ-инфекции/СПИД
~ 1,3 года
Смерть

27. Естественное течение ВИЧ-инфекции

28. Поражения иммунной системы в острую стадию

• Преимущественно инфицируются CD4лимфоциты кишечной слизистой.
• До 80% пораженных клеток погибает, далее
периферический
пул
частично
восстанавливается, кишечный пул –
практически не восстанавливается.
• Инфицируются
долгоживущие
клетки
памяти

29. Острая стадия. Цитокиновый взрыв

30. Естественное течение ВИЧ-инфекции

31. Причины иммунной активации

Специфический
иммунный
ответ против
ВИЧ клеточный
и гуморальный
Истощение пула
CD4 слизистых
Оболочек
микробная
транслокация
Активация TLR
Продукция
белков ВИЧ
Gp120 и др.

32. Микробная транслокация

33. Последствия ИА

1) повышается экспрессия на мембране Т-лимфоцитов
ССR5- рецепторов
2) усиленный «выброс» в кровоток молодых
эффектopных
T-лимфоцитов (СD4+ и СD8+) –
истощение пула «наивных» и «преждевременное
старение» иммунной системы;
3) индукция воспаления и фиброза в тканях, в т.ч. в
лимфатических узлах, тимусе, костном мозге

34.

Иммунная активация
истощение иммунной
системы
Заболевания
обусловленные
системным
воспалением

35. Вирусная нагрузка

• Баланс между репликацией и подавлением

36.

В бессимптомную стадию:
Число CD4-лимфоцитов – линейно
снижается ~ на 50 кл/мкл/год (30-70)
Уровень РНК ВИЧ – годовой прирост ~
7%
Число CD4-лимфоцитов обратно коррелирует
с уровнем РНК ВИЧ в плазме крови.

37. Темпы формирования иммунодефицита

38.

Снижение CD4+ лимфоцитов-хелперов
Нарушение регуляции клеточного и гуморального
звеньев иммунной защиты
Угнетение факторов неспецифической защиты
Иммуносупрессия
Иммунопатологические процессы
Инфекционные осложнения
Опухоли

39. СПИД

СПИД
Перечень состояний, свидетельствующих о развитии
у пациента синдрома приобретенного иммунодефицита (n=28)
(приказ МЗСР РФ от 17.03.2006 №166).
1. Бактериальные инфекции (множественные или возвратные) у
ребенка в возрасте до 13 лет.
2. Кандидоз пищевода.
3. Кандидоз трахеи, бронхов или легких.
4. Рак шейки матки (инвазивный).
5. Кокцидиомикоз (диссеминированный или внелегочный).
6. Внелегочный криптококкоз.
7. Криптоспоридиоз кишечника с диареей > 1 месяца.
8. Цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов,
кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у пациента в возрасте
старше одного месяца.

40.

9. Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения.
10. Энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ.
11. Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса:
хронические язвы, сохраняющиеся более 1 мес., или
бронхит, пневмония, эзофагит у пациента в возрасте старше
одного месяца.
12. Гистоплазмоз диссеминированный или внелегочный.
13. Изоспороз кишечника (с диареей длительностью более 1
мес.).
14. Саркома Капоши.
15. Интерстициальная лимфоидная пневмония у ребенка в
возрасте до 13 лет.
16. Лимфома Беркитта.
17. Иммунобластная лимфома.
18. Лимфома мозга первичная.

41.

19. Микобактериозы, вызванные M.kansasii, M. aviumintracellulare, диссеминированные или внелегочные.
20. Туберкулез легких у взрослого или подростка старше 13
лет <*>.
21. Туберкулез внелегочный <*>.
22. Другие не дифференцированные диссеминированные
или внелегочные микобактериозы.
23. Пневмоцистная пневмония.
24. Пневмонии возвратные (две и более в течение 12
месяцев).
25. Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия.
26. Сальмонеллезные (не тифоидные) септицемии
возвратные.
27. Токсоплазмоз мозга у пациента в возрасте старше одного
месяца.
28. Синдром истощения, обусловленный ВИЧ.

42. Корреляция между уровнем CD4 клеток и оппортунистическими инфекциями

Число СD4-лимфоцитов
Оппортунистические инфекции
>500
Кандидозный вагинит
200-500
Туберкулез легких
Опоясывающий лишай
Кандидоз ротоглотки
<200
Пневмоцистная пневмония
Туберкулез легких милиарный
Внелегочный туберкулез
Прогрессирующая полифокальная лейкоэнцефалопатия
<100
Диссеминированная герпетическая инфекция (HSV)
Токсоплазмоз
Криптококкоз
Кандидозный эзофагит
<50
Диссеминированная CMV-инфекция
Диссеминированная МАС-инфекция
J.Bartlett. The 2002 Abbreviated Guide to Medical Management of HIV-infection. 2002

43. ВИЧ-инфекция – хроническое управляемое медленнопрогрессирующее заболевание

44. Течение на фоне АРВТ

СТАРТ АРВТ
вирусная нагрузка
число CD4-лимфоцитов

45. Почему не происходит полная эрадикация

Активная остаточная
репликация
(не достигается
100% МПК)
Стабильные
резервуары

46. Резервуар ВИЧ - совокупность ДНК ВИЧ в клетках-мишенях в организме больного ВИЧ-инфекцией.

• Покоящиеся
CD4+Т-клетки
(Т-клетки памяти)
• Макрофаги
• Микроглия
• Астроциты
• Дендритные
клетки
• Гемопоэтические
клетки
предшественники
.

47. Механизм формирования латентно-инфицированных CD4 Т-клеток

Механизм формирования латентноинфицированных CD4 Т-клеток

48.

• На всех стадиях инфекции ВИЧ параллельно
существует в латентном состоянии и в
состоянии активной репликации
• На фоне АРВТ объём резервуаров
коррелирует со степенью иммунной
активации, как следствие риском развития
вторичных соматических заболеваний.

49. Заключение

• ВИЧ-инфекция хроническое управляемое медленно
прогрессирующее заболевание
• Основным патогенетическим механизмом прогрессии
является хроническая активация иммунной системы
• Иммунная активация ведёт не только к развитию
СПИДа,
но
служит
причиной
заболеваний
обусловленных
персистирующим
системным
воспалением (ССЗ, нейрокогнитивные расстройства,
метаболические нарушения)
• Невозможность
полной
эрадикации
вируса
(излечения) – связана:
- c высокой мутационной изменчивостью
- формированием резервуаров с первых дней после
инфицирования

50. Спасибо за внимание