Клиническая фармакология препаратов, влияющих на сосудистый тонус

1. Клиническая фармакология препаратов, влияющих на сосудистый тонус

2. Показания к применению иАПФ

- Артериальная гипертензия
- Сахарный диабет (с повышенным или нормальным АД)
- Диабетическая нефропатия
- Гипертрофия левого желудочка (ЛЖ)
- Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
- Острый инфаркт миокарда (ОИМ) – каптоприл, рамиприл, зофеноприл
Побочные эффекты иАПФ
1. Сухой кашель (вследствие накопления брадикинина) – наиболее редко для
фозиноприла
2. Для пропрепаратов – повышение трансаминаз, билирубина, холестаз
3. Артериальная гипотония, особенно после первого приема («гипотония
первой дозы»)
4. Гиперкалиемия
Применение противопоказано:
- беременность, лактация
- выраженное нарушение функции почек
- гиперкалиемия
- двухсторонний стеноз почечных артерий

3. Механизм действие антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА)

Антагонисты рецепторов ангиотензина II
Механизм действие антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА)
ангиотензиноген
ренин
+
Эффекты блокады влияния АГ-II:
- вазодилатация
- блокада синтеза альдостерона,
↓ реабсорбции Na
+
-↓ пролиферации клеток, процессов
ремоделирования
ангиотензин-I
АПФ
ангиотензин-II
АРА
АТ1
АТ1
- ↓ активности СНС

4. Эффекты стимуляции рецепторов к ангиотензину II

АТ1-рецепторы
вазоконстрикция,
- стимуляция синтеза и секреции
альдостерона,
- канальцевая реабсорбция Na,
- снижение почечного кровотока,
- пролиферация ГМК сосудов,
- гипертрофия миокарда,
- высвобождение норадреналина,
- стимуляция высвобождения
вазопрессина, эндотелина -1,
- торможение образования ренина.
-
АТ2-рецепторы
- вазодилатация,
- натрийуретическое действие,
- высвобождение окиси азота и
простациклина,
- антипролиферативное действие,
- стимуляция апоптоза

5. Сравнительная характеристика ингибиторов АПФ и АРА

Компоненты РААС
АРА
иАПФ
Ренин
↑
↑
Ангиотензиноген
↑
↓
АПФ (кининаза)
-
↓
Ангиотензин I
↑
↑
Ангиотензин II
↑
↓
Альдостерон
↓
↓
Брадикинин
-
↑

6. Отсутствие влияния одновременного приема пищи Сбалансированные пути выведения – ЖКТ/почки (60/40%) Отсутствие кумуляции – безопасность при

Отсутствие влияния одновременного приема пищи
Сбалансированные пути выведения – ЖКТ/почки (60/40%)
Отсутствие кумуляции – безопасность применения у пожилых
№
Влияние
пищи
МНН
Соотношение путей выведения ЖКТ/почки (%)
Кумуляция/
безопасность у пожилых
1
Лозартан
Нет
60/40
Не кумулирует, безопасен
2
Валсартан
Да, на 50%
снижает Cmax
70/30
Кумулирует, Cmax возрастает на
35% у пожил.
3
Кандесартан
Нет
70/30
Кумулирует, Cmax возрастает на
50% у пожил.
4
Ирбесартан
Нет
80/20
5
Эпросартан
Да, на 25%
снижает Cmax
90/10
6
Телмисартан
Да, на 19%
снижает Cmax
98/2
7
Олмесартан
Нет
Кумулирует, Cmax возрастает на
100% у пожил.
Не кумулирует, безопасен
Опасен для пациентов с патологией
печени – не более 40 мг в сутки!
60/40
Не кумулирует, безопасен

7. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Показания к применению:
- Артериальная гипертензия (вместо иАПФ,
при их непереносимости)
- Хроническая сердечная недостаточность
- Диабетическая нефропатия
Побочные эффекты – крайне редки,
никогда не вызывают кашель.
Противопоказания:
- беременность
- гиперкалиемия
- индивидуальная непереносимость
- Телмисартан провопоказан при
обструкции желчевыводящих путей

8. Прямые ингибиторы ренина

ангиотензиноген
ренин
ангиотензин-I
АПФ
ангиотензин-II
АТ1
АТ1
+
алискирен
Накопление ренина наблюдается при
применении препаратов из групп иАПФ и
блокаторов АРА, что приводит к
активизации других путей образования
ангиотензина II, а также к образованию
активного проренина, способного влиять
на рениновые рецепторы и осуществлять
все эффекты системы РААС
Эффекты блокады ренина аналогичны
эффектам иАПФ и АРА, применение
данного препарата сопоставимо с
гипотензивным и органопротекторным
влиянием препаратов этих классов.

9. Классификация β-блокаторов

Β-блокаторы
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы постсинаптической
мембраны, препятствуя действию на них медиатора.
Классификация β-блокаторов
Механизм действия
Препарат
β1, β2 - адреноблокаторы
Пропранолол
Соталол
Тимолол
Пиндолол
β1 - адреноблокаторы
Атенолол
Метопролол (корвитол)
Бисопролол (конкор)
Бетаксолол (локрен)
Небиволол (небилет)
α1, β1, β2 - адреноблокатор
Карведилол (дилатренд)

10. Эффекты β-блокаторов

Блокада β1-адренорецепторов
Блокада β2-адренорецепторов
I. Препятствуют влиянию катехоламинов на
кардиомиоциты, что приводит к ↓тока Са в
клетку:
- ↓ силы сокращений = (-) инотропный
эффект
- ↓ ЧСС = (-) хронотропный эффект
- ↓ проводимости = (-) дромотропный эффект
- ↓ автоматизма = (-) батмотропный эффект
II. ↓ симпатических влияний на ССС. систему
РААС, снижение синтеза ренина
бронхи
↑ тонуса, бронхоспазм
матка
↑ тонуса, стимуляция
родовой
деятельности
липидный
обмен
↑ триглицеридов, ↑
холестерина ЛПНП,
повышение коэф.
атерогенности
- Гипотензивное действие
- Антиаритмическое
- Антиангинальное
углеводный нарушение
обмен
толерантности к
глюкозе
периферич
еские
артерии
ухудшение
периферического
кровотока
Побочные эффекты

11. Особенности фармакокинетики β-блокаторов

препарат
липофильность
гидрофильность
выведение
печень
почки
Пропранолол
100%
-
Атенолол
10%
90%
Бетаксолол
85%
15%
Бисопролол
50%
50%
β1
Метопролол
100%
-
α1, β1, β2
Карведилол
100%
0%
β 1 β2
β1
Липофильные β-блокаторы подвергаются метаболизму в печени с участием
цитохрома Р-450, метаболизм снижается на фоне цирроза печени, застойной
сердечной недостаточности, в пожилом возрасте.
Гидрофильные β-блокаторы выводятся через почки в неизмененном виде или
в форме метаболитов, при ХПН увеличивается период полувыведения, что
может потребовать снижение дозы препарата или смены на липофильный
β-блокатор.

12.

Побочные эффекты β-блокаторов (1)
Органы и
системы
Сердечнососудистая
система
Побочные эффекты
Причина возникновения
Синусовая брадикардия
(-) хронотропное действие
Ухудшение SA и AV
проводимости (развитие АВблокад I–III степени)
(-) дромотропное действие
Усиление признаков
хронической сердечной
недостаточности в стадии
декомпенсации
(-) инотропное действие
Синдром (феномен) отмены
Усиление β-адренергической
стимуляции сердца при
сохранении больными после
отмены того же уровня
физической активности

13.

Побочные эффекты β-блокаторов (2)
Дыхательная
система
Бронхоспазм
Блокада β2-адренорецепторов
бронхов
Эндокринная
система
Нарушение толерантности к
глюкозе
Периферические
артериальные
сосуды
Парестезии и ощущение
холода в конечностях
Блокада β-адренорецепторов
эндотелиоцитов
периферических артериальных
сосудов
Мышцы
Мышечная слабость
Блокада β-адренорецепторов
поперечно-полосатой
мускулатуры
Мочевыделитель
ная и половая
системы
2. Нарушение половой
функции у мужчин
(эректильная дисфункция)
Окончательно не выяснена
Метаболические
нарушения
Повышение коэффициента
атерогенности плазмы
Торможение липолиза и
активности фермента,
расщепляющего триглицериды
Матка
Повышение
Блокада β2-адренорецепторов
сократительной активности матки и усиление активности α1во время беременности
адренорецепторов

14. Уникальная форма ЗОК обеспечивает эффективную блокаду

Sandberg A.et al,J Clin Pharmacol 1990; 30: S2-S16
M

15. Через 24 часа концентрация Беталока ЗОК в плазме крови составила 54% от максимальной, для бисопролола 23% от максимальной

Deroubaix X et al, Int J Clin Pharmacol and Ther 1996; Vol.34, №2: 61-70
M

16. Показания для применения

1. Артериальная гипертензия
2. ИБС (стенокардия)
3. Нарушения ритма сердца
4. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) –
бисопролол, метопролол, карведилол
5. Системные заболевания с нарушением адренергической
активности, тахикардией (тиреотоксикоз и проч.)
Противопоказания:
абсолютные
относительные
- выраженная брадикардия в покое
- синдром слабости синусового узла
- АВ-блокада II и III степени
- кардиогенный шок
- отек лекгих
- бронхиальная астма
- Артериальная гипотензия (АД<100 мм.
Нg)
- СД – можно селективные β1 в ст.
компенсации
- ХОБЛ – можно только селективные β1
- облитерирующие заболевания сосудов
нижних конечностей, с-м Рейно – можно
только селективные β1
- феохромацитома
- беременность, лактация

17. Механизм действия антагонистов Са

Блокаторы медленных кальциевых каналов
Механизм действия антагонистов Са
Потенциалозависимые
медленные Са каналы L-типа
Са
Актин
Миозин
1. Блокада потенциалозависимых Саканалов в типичных кардиомиоцитах
приводит к снижению высвобождения Са из
саркоплазматического ретикулума и
снижению силы сокращения
(-) инотропный эффект
сокращение
2. Блокада Са-каналов синусового узла
приводит к угнетению пейсмейкерной
активности атипичных кардиомиоцитов
(-) хронотропный эффект
антиаритмическое действие
3. Блокада Са-каналов АВ-узла приводит к
угнетению проводимости
(-) дромотропный эффект

18.

Механизм действия антагонистов Са
4. Блокада потенциалозависимых Саканалов в клетках гладкой мускулатуры
сосудов
↓
снижение тонуса периферических
сосудов (резистивных артерий)
↓
гипотензивный эффект
снижение ОПСС и преднагрузки
5. Метаболически нейтральны (не оказывают отрицательного
эффекта на липидный и углеводный обмены)

19. Классификация блокаторов Са-каналов

группа
I поколение
II поколение
III поколение
Дигидропиридины
Нифедипин
Нифедипин
SR
Фелодипин
Нимодипин
Амлодипин
Бензотиазепины
Дилтиазем
Дилтиазем SR
-
Промежуточное
положение
ФенилВерапамил
алкиламины
Верапамил SR
-
Больше оказывают
влияние на миокард,
чем на периферические
сосуды
Max влияние на ГМК
сосудов

20. Особенности фармакокинентики блокаторов Са-каналов

Т1/2
Кратность Особенности
приема
Max
эффект
I
Нифедипин
Дилтиазем
Верапамил
3-6 ч
3 р/сут
Наличие пика
терапевтической
концентрации, что
увеличивает риск
побочных эффектов
II
Нифедипин SR
Дилтиазем SR
Верапамил SR
12-24 ч
1-2 р/сут
Плавное нарастание
терапевтической
концентрации, меньший
риск побочных эффектов,
более удобный прием
Через 2-4
недели
терапии
III
Амлодипин
24 ч
1 р/сут
Длительное действие
препарата (однократный
прием), плавное
нарастание эффекта
Через 4-8
недель
терапии

21. Особенности фармакодинамики блокаторов Са-каналов

Группа
Нифедипина
Дилтиазем
Верапамил
1. Тонус периферических артериол,
АД
↓↓↓
↓↓
↓↓
2. ЧСС
↑↑↑
↓↓
↓↓↓
3. Дилатация коронарных артерий
+++
++
++
Вазоспастической
Напряжения
Напряжения
±
++
++
4. Лечение стенокардии
5. Возможность развития АВблокады

22.

Леркамен® (лерканидипин)
инновационный дигидропиридиновый (ДГП)
антагонист кальция (АК) 3-го поколения для
лечения АГ
Показание к применению:
АГ легкой и умеренной степени тяжести
(I и II степень АГ)

23. Основные характеристики лерканидипина:

Проникает в мембрану ГМК сосудов (артерий), обладает мембраноконтролируемой кинетикой.
Длительность действия обусловлена не наличием препарата в плазме
крови, а прочным связыванием лерканидипина с внутренними рецепторами
мембран ГМК артерий
Вазоселективность – избирательно влияет на кальциевые каналы ГМК
артерий, не влияет на кальциевые каналы миокарда, не вызывает угнетения
миокарда и ухудшения течения ХСН (индекс селективности лерканидипина =
730 против амлодипин = 95)
Равномерно (почки, печень) выводится из организма, что придает ему
особую безопасность: в случае ухудшения работы одного из путей
выведения, активируется запасной путь
Фармакокинетика не зависит от возраста, не требуется уменьшения дозы у
пожилых пациентов

24.

Влияние антагонистов кальция на клубочковую перфузию
«Традиционные» антагонисты
кальция
(например, амлодипин и нифедипин):
Расширяют приносящие (афферентные)
артериолы
Почечный
клубочек
Афферентный сосуд >
Эфферентный сосуд
увеличивают капиллярное давление в
клубочках
повреждение капилляров в почках
избирательное воздействие только на
эфферентные сосуды может неблагоприятно
влиять на течение болезней почек
Лерканидипин:
Равномерно расширяет как
приносящие (афферентные), так и
выносящие (эфферентные)
артериолы
Почечный
клубочек
Афферентный сосуд =
Эфферентный сосуд
уменьшает капиллярное
давление в клубочках
уменьшает альбуминурию
нефропротекция
Sabatini M et al.; Hypertension 35:775-779

25. Побочные эффекты

Для дигидропиридиновых производных (группа Нифедипина),
преимущественно для препаратов I поколения:
- тахикардия, ощущение прилива крови к лицу, покраснение лица и шеи;
- периферические отеки (появление пастозности на лодыжках, голенях
(тибиальный отек), иногда на тыльной стороне кистей).
- для нифедипина короткого действия – ухудшение состояния больных с
ИБС при резкой отмене препарата
Для верапамила, дилтиазема:
- брадикардия, особенно у больных с СССУ;
- угнетение АВ-проведения вплоть до АВ-блокады;
- угнетение сократительной функции миокарда, ухудшение ХСН
Для всех:
Артериальная гипотония, особенно у лиц пожилого возраста; диспепсия;
со стороны ЖКТ – запоры, сухость во рту и т.д

26.

Отёчность голеней: Лерканидипин вызывает в 11,4 раза
меньше отеки голени, нежели Амлодипин
60.4
Лерканидипин
мл
Амлодипин
В 11,4 раза
5.3
* p < 0.001
Per Lund-Johansen et al, J Hypertens 21, 1003-1010 (2003)

27. Показания для применения антагонистов Са

1. Артериальная гипертензия
2. ИБС (стенокардия) – при наличии противопоказаний для βблокаторов назначаюи верапамил, дилтиазем
3. Вазоспастическая стенокардия – производные дигидропиридина
4. Нарушения ритма сердца (предсердные) – для верапамила
5. АГ на фоне метаболических нарушений (СД, дислипидемия)
6. Сочетание АГ и бронхообструктивных заболеваний
Абсолютные противопоказания:
Верапамил, Дилтиазем
Группа Нифедипина
- выраженная брадикардия в покое
- синдром слабости синусового узла
- АВ-блокада II и III степени
- кардиогенный шок
- синдром WPW
- Артериальная гипотензия (АД<100
мм.Нg)
- тяжелый аортальный стеноз
- обструктивная форма
гипертрофической кардиомиопатии
- кардиогенный шок
- артериальная гипотензия

28. Эффективность монотерапии у пациентов с АГ

Комбинированная терапия
Эффективность монотерапии
у пациентов с АГ
49%
В-блокаторы
2. При наличие ассоциированных
заболеваний (ИБС, сердечная
недостаточность, сахарный диабет,
ХПН или протеинурия (целевое
АД<120/75 мм Hg)
41%
диуретики
45%
иАПФ
0%
1. Пациентам с 2-3 й степенью АГ,
при 1-й степени АГ – возможны
низкодозовые комбинации
41%
антаг. Са
Комбинированная терапии
необходима:
20%
40%
60%
80%
100%
3. На фоне плохой
переносимость монотерапии

29. Современные рекомендации по стартовой гипотензивной терапии

Определить степень сердечно-сосудистого риска
АД 2-3
Высокий / очень высокий риск
Высокое нормальное АД
АГ I степени
Низкодозовая монотерапия
Комбинация из 2 препаратов
в низкой дозе
Если целевое АД не достигнуто
Этот же препарат
в полной дозе
Переход к другому
препарату в низкой дозе
Эта же комбинация
в полной дозе
3 и > препаратов
в низкой дозе
Если целевое АД не достигнуто
Комбинация из
2-3 препаратов
в полной дозе
Полнодозовая
монотерапия
Комбинация из
2-3 препаратов
в полной дозе

30. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

- иАПФ + диуретик // АРА + диуретик
- иАПФ + антагонист кальция // АРА + антагонист кальция
- бета-адреноблокатор + диуретик (только небиволол, карведилол,
бисопролол + гидрохлортиазид или + индапамид)
- антагонист кальция + диуретик
- бета-адреноблокатор + дигидропиридиновый антагонист кальция
- бета-адреноблокатор + альфа-адреноблокатор
Нерациональные комбинации
- сочетание препаратов одного класса
- иАПФ + калийсберигающий диуретик
- бета-адреноблокатор + препарат центрального действия
- бета-адреноблокатор + недигидропиридиновый антагонист кальция

31. Преимущества комбинированной терапии

Преимущества
комбинированной
терапии
Потенцирование действия
препаратов
Учитывая гетерогенность патогенеза АГ, у одного
пациента могут быть задействованы различные
механизмы повышения АД, при этом вклад каждого
из них может меняться
Торможение
контррегуляторных
механизмов
Например,
антагонисты
кальция
оказывают
выраженное
вазодилатирующее
действие,
стимулируя тем самым симпатоадреналовую
систему и РААС, что делает логичной их
комбинацию с β-блокаторами, иАПФ и АРА
Уменьшение частоты
появления побочных
эффектов и улучшение
переносимости лечения
Одно из лекарств в рациональной комбинации
«противостоит» побочным эффектам другого
Предотвращение поражения органов-мишеней
Уменьшение числа сердечно
осложнений у пациентов с АГ
-
сосудистых

32.

Синергизм, приводящий к уменьшению побочных эффектов
Только АК
Прекапиллярная вазодилатация =>
отек
АК + ингибитор АПФ
Венозная вазодилатация
приводит к нормализации
капиллярного давления
В исследовании STRONG отеки голеней возникали всего у 1% пациентов

33. Комбинированные антигипертензивные препараты

Торговое название
иАПФ + диуретик
Капозид
каптоприл + гидрохлортиазид
Ко-ренитек
эналаприл + гидрохлортиазид
Энап Н
эналаприл + гидрохлортиазид
Энап НЛ
эналаприл + гидрохлортиазид
Нолипрел
Нолипрел А форте
АРА + диуретик
АРА + АК
В-блокатор + АК
В-блокатор + Д
периндоприл + индапамид
периндоприл А + индапамид
Фозикард Н
фозиноприл + гидрохлортиазид
Ирузид
лизиноприл + гидрохлортиазид
Лориста Н
Микардис плюс
иАПФ + АК
Состав препарата
лозартан + гидрохлортиазид
телмисартан +гидрохлортиазид
Престанс
периндоприл А + амлодипин
Экватор
лизиноприл + амлодипин
Тарка
трандалоприл + верапамил SR
Эксфорж
валсартан + амлодипин
Логимакс
метопролол + фелодипин
Теночек
атенолол + амлодипин
Тенорик
атенолол + хлорталидон
Адельфан-эзидрекс
резерпин + дигидралазин + ГХТ