Клиническая фармакология диуретиков

1. Клиническая фармакология диуретиков

2.

Строение нефрона
3
7
2 1
8
6
Петля
Генле
4
5
1 – клубочек
2 – капсула Боумена-Шумлянского
3 – проксимальный извитой каналец
4 – нисходящее колено тонкой
части петли Генли
5 – восходящее колено тонкой
части петли Генли
6 – толстая часть петли Генле
7 – дистальный извитой каналец
8 – собирательная трубочка

3. Механизмы фильтрации

Na+ 60%
Н2О
НСО3
Проксимальный
каналец
Проксимальный каналец –
реабсорбируются буферные основания,
60% отфильтрованного Na,
эквивалентное количество воды
Na
К
Дистальный
каналец
Na
Cl
Na
К
Cl
Н2О
Петля Генле
Нисходящая часть петли Генле –
реабсорбируется только вода,
(активный транспорт ионов не происходит)
Восходящая часть петли Генле (толстый сегмент)
–
единым переносчиком одновременно
реабсорбируются ионы K, Cl, 15-25%
отфильтрованного Na.
Дистальный каналец –
единым переносчиком одновременно
реабсорбируются ионы Cl и 5-10%
отфильтрованного Na
Конечная часть дистального канальца и
собирательные трубочки –
реабсорбируется 5% отфильтрованного Na в обмен
на К.
Процесс реабсорбции Na в обмен на К
контролируется
альдостероном (увеличивается задержка Na в
организме).
Реабсорция воды происходит под контролем
антидиуретического гормона (АДГ).

4. Сравнительная характеристика диуретиков

Группа
Представители
Место действия
Ингибиторы
карбоангидразы
Ацетазоламид
Проксимальный
каналец
Петлевые
диуретики
Этакриновая
кислота,
фуросемид,
торасемид
Восходящая часть
петли Генле
Тиазидные и
тиазидоподобные
Гипотиазид,
хлорталидон,
клопамид,
индапамид
Дистальный
какналец
Калийсберегающие
диуретики
Триамтерен
Конечная часть
дистального
канальца и
собирательные
трубочки
Калийсберегающие
диуретики –
антагонисты
альдостерона
Спиронолактон
Диуретичес
кий эффект
+
Слабый
++++
Сильный
++
Умеренный
Химическая структура
Сульфаниламидное
производное
Сульфаниламидные
производные (кроме
этакриновой кислоты)
Сульфаниламидные
производные
+
Слабый
Несульфаниламидные
производные разной
структуры
+
Слабый
Стероидное
соединение

5. Физиология почки в проксимальном отделе нефрона

Проксимальный каналец
Эпителий
канальцев
В организме отфильтрованное в
первичную мочу буферное
основание (НСО3) не может быть
Эпителий
реабсорбировано в кровь
Фильтрат
канальцев
напрямую через наружную
мембрану эпителия.
Под воздействием фермента
НСО3карбоангидразы происходит
+
образование угольной кислоты с
Н+
последующим ее разложением
Карбоангидраза
на СО2 и Н2О, которые легко
Н2СО3
проникают в клетки канальцев
нефрона. После ресинтеза
Н2О
СО2
Н2О + СО2
молекула НСО3 фильтруется в
Карбоан- кровь. Образовавшиеся ионы Н+
гидраза обмениваются на ионы Na+.
Н2СО3
В результате в норме в
НСО3
проксимальном канальце из
Н+
+
Nа
мочи реабсорбируются:
- буферные основания
Н2О
- Na и вода (по градиенту
концентрации)
Просвет
нефрона

6. Механизм действия ингибиторов карбоангидразы

Ацетазоламид (диакарб)
Механизм действия
Эпителий
канальцев
Фильтрат
Эпителий
канальцев
НСО3+
Н+
Карбоангидраза
диакарб
Н2СО3
Дистальный
каналец
Nа+
Н2О
Просвет
нефрона
К+
Диакарб блокирует работу
карбоангидразы, в результате
в просвете нефрона остаются:
-Na,
- вода (диуретический эффект)
- отфильтрованное буферное
основание (защелачивание
мочи)
Ионы Na, оставшиеся в
просвете нефрона,
обмениваются на ионы К в
дистальных отделах, что
приводит к увеличению
выведения К из организма,
реабсорбции Na и снижению
диуретического эффекта

7. Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид (диакарб)
Фармакологические эффекты:
Слабый диуретик
Влияние на карбоангидразу в других органах
- в тканях глаза (снижение внутриглазного давления)
- в ЦНС (уменьшение образования спинномозговой жидкости)
Применение:
1. Глаукома, предоперационное снижение внутриглазного давления
2. Коррекция метаболического алкалоза
3. Самостоятельно в качестве диуретического средства не используется,
но может назначаться в составе комплексной диуретической терапии.
Из-за того, что диуретический эффект ослабевает через 4 дня регулярного
приема (по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной
жидкости), диакарб принимается с перерывом в 2-3 дня

8. Ингибиторы карбоангидразы

Ацетазоламид (диакарб)
Побочные эффекты:
Метаболический ацидоз, особенно у больных с дыхательной
недостаточностью
Защелачивание мочи, потенцирование камнеобразования
Гипокалемия, гипонатремия при длительном приеме
Повышение риска обострения подагры (снижает выведение мочевой
кислоты)
Усиление энцефалопатии у больных циррозом печени (снижение
выведения ионов аммония)
Высокие дозы могут вызвать парестезии и сонливость (блокада
карбоангидразы в ЦНС)
Аллергические реакции на сульфаниламидную структуру препарата
Противопоказания – состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия,
декомпенсированный сахарный диабет, тяжелая дыхательная
недостаточность)

9.

Механизм действия петлевых диуретиков
Этакриновая кислота, фуросемид, торасемид
Проксимальный
каналец
Na
К
Дистальный
каналец
фуросемид
Na
К
Н2О Cl
Петля Генле
Механизм действия – блокируют
транспортный белок в толстом сегменте
восходящей части петли Генле.
В результате:
- прекращается реабсорбция до 25% Na
- нарушается реабсорбция К, Сl
- снижение реабсорбции эквивалентного
количества Н2О в нисходящем отделе
петли Генле (диуретический эффект)
- в конечной части дистального канальца
и собирательных трубочках
активизируется реабсорбция Na,
оставшегося в просвете нефрона,
что сопровождается увеличением
секреции К.
В просвете увеличивается содержание:
- Na, K, Cl
- Н2О (выраженный диуретический эффект)

10.

Петлевые диуретики
Этакриновая кислота, фуросемид, торасемид
Фармакологические эффекты:
Сильный диуретический эффект,
Увеличение почечного кровотока,
Снижение тонуса вен,
Уменьшение давления наполнения в левом желудочке.
Применение:
Лечение отечного синдрома (ХСН, ХПН, отеки при циррозе печени)
Отек легких
Купирование гипертонического криза
Острая почечная недостаточность
Гиперкалиемия
Режим дозирования фуросемида при ХСН: внутрь 20-40 мг утром,
при необходимости – до 600 мг/сут в 1-2 приема
в/в болюсами по 40 -100 мг, ВРД – 200 мг,
В тяжелых случаях в/в болюсом 40 мг, затем инф.5-40 мг/ч
Режим дозирования фуросемида при острой СН: в/в болюсно 0,5-1 мг/кг

11. Особенности применения торасемида (диувер)

Отличается от фуросемида:
• Более пролонгированное действие ( до 8 час)
• Отсутствие феномена отмены
• На фоне приема в меньшей степени вызывает гипокалиемию и
парестезии
Метаболизм на 80% происходит в печени, у пожилых лиц и при
хронической печеночной недостаточности Т½ удлиняется
Показания:
- лечение отечного синдрома при ХСН и циррозе печени
Режим дозирования торасемида (диувер):
- внутрь 5 мг 1 р/сут утром после еды
- при необходимости 20-40 мг 1 р/сут, ВСД 200 мг 1 р/сут

12.

Побочные эффекты петлевых диуретиков
Этакриновая кислота, фуросемид, торасемид
Побочные эффекты:
Гипокалиемия, гипонатриемия, что может проявляться
судорожным синдромом, нарушением ритма сердца
Артериальная гипотония
Гиповолемия, тромбоэмболические осложнения
Нарушение слуха при введении больших доз (ототоксическое
действие, связанное с нарушением образования эндолимфы
внутреннего уха)
Нарушение экскреции мочевой кислоты, гиперурикемия
Повышение уровня глюкозы крови
Дислипидемия – увеличение ЛПНП, ОХС, ТГ и снижение ЛПВП
Побочные эффекты, как правило, не имеют клинического значения
при отсутствии соответствующей сопутствующей патологии
Противопоказания:
Состояния, связанные с выраженной гиповолемией, гипонатриемией
Гиперчувствительность к сульфаниламидам
Анурия при отсутствии клинической эффективности диуретической
терапии

13.

Механизм действия тиазидных и тиазидоподобых диуретиков
Гипотиазид, хлорталидон, индапамид
Проксимальный
каналец
Na
Na
Cl
Н2О
К
Тиазидные
диуретики
Na
К
Cl
Н2О
Блокируют транспортный белок в начальной
части дистального извитого канальца.
В результате:
- прекращение реабсорбции до 5-10% Na, Cl
- снижение реабсорбции эквивалентного
количества Н2О (диуретический эффект)
- в конечной части дистального канальца и
собирательных трубочках активизируется
реабсорбция Na, оставшегося в просвете
нефрона, что сопровождается
увеличением секреции К.
В моче увеличивается содержание:
- Na, K, Cl,
- увеличивается выведение Mg, PO4,
бикарбонатов,
- снижается выведение Са,
- Н2О (средний по силе диуретический
эффект)

14.

Тиазидные диуретики
Фармакологические эффекты:
Умеренный диуретический эффект
Снижение сосудистого сопротивления и гипотензивный эффект
Побочные эффекты тиазидных диуретиков
Электролитные нарушения
Гипокалиемия, гипонатриемия
Метаболические нарушения
Гиперурикемия (задерживают выведение
мочевой кислоты)
Гипергликемия (вследствие снижения
синтеза инсулина в поджелудочной железе)
Повышение уровня общего холестерина,
ЛПНП, ТГ
Гематологические нарушения
Тромбоцитопения, агранулоцитоз (редко)
ЖКТ нарушения (диспепсии), ЦНС нарушения (головокружение, слабость,
парестезии), артериальная гипотония

15. Механизм гипотензивного действия

ПРЯМОЕ СОСУДИСТОЕ
ДЕЙСТВИЕ
Na
Na
Na
Увеличение
экскреции
ионов натрия
Почечный
салуретический
эффект
- Увеличение синтеза PGI2 и
PGE2
- Регуляция поступления
ионов кальция в
гладкомышечные клетки
сосудов
Коррекция избыточного
содержания натрия в клетках
артериальной стенке
Вазодилатирующий эффект
и антигипертензивное
действие

16.

Сравнительная характеристика фармакокинетических
показателей различных лекарственных форм индапамида
Концентрация в крови (нг/мл)
Контроль АД в течение суток
на фоне приема Арифона-ретард
Индапамид 2,5 мг
Арифон ретард 1,5 мг
200
150
100
50
Время (ч)
0
4
8
12
16
20
24
АД, мм рт.ст.
180
160
140
120
100
80
60
40
20
САД
ДАД
n=189
(ч)
0
1-е сутки (24 ч)
2-е сутки
Пролонгированная форма индапамида является более эффективной и безопасной,
позволяет избежать пика концентрации непосредственно после приема и
связанных с ним побочных эффектов. Кроме того, только пролонгированные
формы обеспечивают 24-часовой контроль АД. В наибольшей степени данные
эффекты доказаны для оригинального препарата Арифон ретард.
Guez D, Mallion JM, Degaute JP. Arch Mal Cœur Vaiss. 1996;89:17-25.
Jaillon P, Asmar R et al. J Hypertens 2001;19 (suppl 2):S234

17. Особая лекарственная форма индапамида – Арифон ретард

Использование сниженной дозы индапамида 1,5 мг без данной технологии не
гарантирует эффективный контроль АД и стабильный эффект на протяжении
суток !!!
Снижение АД в результате приема Арифоне ретард и генериков (%)
ДАД
САД
1
2
3
В среднем
1
-5
-5
-10
-10
-15
2
3
В среднем
-15
Арифон
Индап
Индапамид
Акрипамид
1 - Бакумов П.А.
2 - Недогода С.В. 3 – Поздняков Ю.М.

18. Использование пролонгированной формы высвобождения препарата и более низкой терапевтической концентрации позволяет снизить риск электр

Использование пролонгированной формы высвобождения
препарата и более низкой терапевтической концентрации позволяет
снизить риск электролитных нарушений
Частота гипокалиемии
ниже 3,4 ммоль/л (%)
Динамика показателей калия
на фоне приема Арифон ретард
5
30
ммоль/л
4,5
4,4
4,3
4,3
- 62,5%
20
4,3
4
10
3,5
0
0
n= 200
6 недель
Арифон ретард
12 месяцев
Контроль
Индапамид 2,5 мг
Арифон ретард 1,5 мг
Чазова И.Е., Мычка В.Б. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2006: 5(2).
Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. J Hypertens 1998;16:1677-1684.

19. Для арифона ретард доказана метаболическая нейтральность и отсутствие электролитных нарушений, поэтому возможен длительный прием препар

Для арифона ретард доказана метаболическая нейтральность и отсутствие
электролитных нарушений, поэтому возможен длительный прием препарата при
лечении артериальной гипертензии
/ л)
ммольл
Динамика показателей биохимии крови
7
6.2
6
5.4
5
6.2
Общий холестерин
NS
5.4 Глюкоза натощак
NS
6.1
NS
5.7
NS
4
3
2
1.5
1.5
Триглицериды
1.7
n=324
NS
NS
Арифон ретард, 1 таблетка в день
1
0
0
12
н
52
Динамика показателей мочевой кислоты
мкмоль/л
400
350
330,7
324,3
314,7
315,2
Чазова И.Е., Мычка В.Б. «Кардиоваскулярная терапия
и профилактика», 2006: 5(2).
300
250
0
Арифон ретард
Контроль 12 месяцев
Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al.
J Hypertens. 1998;16:1677-1684.

20. Механизм действия калийсберегающих диуретиков (1)

Проксимальный
каналец
↑К
↑Na
Дистальный
каналец
Na
Cl
Na
К
Cl
Н2О
Петля Генле
Блокируют реабсорбцию Na в конечной
части дистальных канальцев и в
собирательных трубочках, что снижает
секрецию К.
В результате:
- прекращается реабсорбция менее 5% Na
- снижается секреция К
В просвете увеличивается содержание:
Na, Сl,
увеличивается задержка К в
организме,
снижается экскреция Са, Mg, Н,
Н2О (слабый диуретический эффект),
По механизму действия выделяют
2 основные группы:
1) Блокаторы Na-каналов (триамтерен,
амилорид)
2) Антагонисты рецепторов альдостерона
(спиронолактон)

21. Механизм действия калийсберегающих диуретиков (2)

Конечная часть дистальных извитых
канальцев, собирательные трубочки
Натриевые каналы
Na
К
В норме - транспорт Na в дистальных
отделах нефрона происходит по
специальным Na-каналам, что приводит
к секреции К в просвет нефрона.
Блокаторы Na-каналов (триамтерен,
амилорид) влияют непосредственно на
Na-каналы, прекращая транспорт Na и
К.
Антагонисты рецепторов альдостерона
блокируют эффекты альдостерона на
клетку, который увеличивает
реабсорбцию Na и автоматически
повышает секрецию К..
АТФ
Na
Na
К
АДФ
Калийсберегающие диуретики
Na
К
кровь

22. Калийсберегающие диуретики – антагонисты альдостерона (спиронолактон)

Спиронолактон наиболее эффективен при избыточном содержании
альдостерона в организме
Показания к назначению:
Комбинированная диуретическая терапия (для усиления
диуретического эффекта и уменьшения потерь калия)
Первичный гиперальдостеронизм (аденома или двустронняя
гиперплазия надпочечников)
Вторичный гиперальдостеронизм (отеки при застойной сердечной
недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме)
Для уменьшения ремоделирования при ХСН IIБ-III ст. (снижение
активности системы РААС)
Мочегонный эффект развивается через 2-3 дня приема и сохраняется в
течение 2-3 дней после отмены препарата

23. Калийсберегающие диуретики – антагонисты альдостерона (спиронолактон)

Побочные эффекты:
Гиперкалиемия
Метаболический ацидоз (у больных с циррозом печени)
Диспепсические расстройства (тошнота, рвота), гастрит,
пептические язвы
Гинекомастия, эректильная дисфункция у мужчин
Нарушение менструального цикла, изменение голоса у женщин
(вследствие неспецифического антиандрогенового действия)
Противопоказания:
При состояниях, сопровождающихся гиперкалемией (хроническая и
острая почечная недостаточность и др.)
Риск гиперкалиемии возрастает при совместном приеме
спиронолактона (верошпирона) и ингибиторов АПФ/АРА

24. Сравнительная характеристика диуретиков

Препараты
Влияние на
клубочковую
фильтрация
Содержание
электролитов в моче
Влияние на
обмен веществ
Особенности
применения
Ингибиторы карбоангидразы
Диакарб
↓ снижает
↑ выведение Na, К, Сl,
НСО3
Риск метаболического
ацитоза
Задержка мочевой кислоты
Глаукома, отек головного мозга, комбинированная диуретическая терапия
Петлевые диуретики
Фуросемид
↑ увеличивают
Торасемид
↑ выведение Na, К, Сl,
Са, Mg
Задержка мочевой кислоты
Минимально влияет на
электролитный баланс
Отечный синдром,
отек легких,
гипертонический
криз
Лечение АГ
Тиазидные и тиазидоподобные
Гипотиазид,
хлорталидон
Не влияют
или
уменьшают
Индапамид
↑ выведение Na, К, Сl,
Mg, ↓ выведения Са
Увеличение мочевой кислоты,
глюкозы, ОХС,
ЛПНП, ТГ
Минимально влияет на электролитный
баланс, метаболическая нейтральность
Отечный синдром,
лечение АГ
Лечение АГ
Калийсберегающие диуретики
Спиронлактон
Не влияет
↑ выведение Na, Сl,
↓ выведения К
Не влияет
Отечный синдром

25.

Эплеренон (испра) – селективное связывание с
рецепторами минералокортикоидов*
Профиль связывания с рецепторами
ИНСПРА
Спиронолактон
Альдостерон
ИНСПРА
Минералокортикоид
Андроген Прогестерон Глюкокортикоид
Минералокортикоид
Селективность выше
Рецептор
ИНСПРА Спиронолактон к минералокортикоидам
Андроген Прогестерон Глюкокортикоид
Селективность ниже
Рецептор
к андрогенам
Рецептор
к прогестерону
Рецептор
к глюкокортикоидам
* Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol 2008;31:153-8.

26.

Эплеренон - конкурентный антагонист рецепторов альдостерона в
дистальных отделах нефрона, зарегистрированный для пациентов с
сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда и единственный
блокатор альдостерона, который снижает заболеваемость и смертность
у данной группы пациентов.
+
Сердечная
недостаточность
после ИМ
+
Бета-блокатор
+
+
иАПФ / БРА
Добавить
эплеренон
ФВЛЖ ≤40 %
Bassand J-P, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598-660.
Van de Werf F, Bax J, Betriu A, et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment
elevation. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of
Cardiology. Eur Heart J 2008;29:2909-45.

27.

Альдостерон оказывает негативное влияние на структуру
и функцию сердечно-сосудистой системы
Негативные эффекты альдостерона2
Альдостерон
Отек
Ремоделирование
Прогрессирование СН
Нарушение
ритма
Ишемические
события
Внезапная сердечная смерть
В том числе внутрисосудистое
воспаление, ишемия и некроз
миокарда, повышение синтеза
коллагена в фибробластах,
снижение чувствительности
барорецепторов, стимуляция
апоптоза кардиомиоцитов,
блокада обратного захвата
норадреналина2.
У пациентов с сердечной недостаточностью после ИМ часто выявляется повышенный уровень
альдостерона3.
• Альдостерон обладает множеством негативных эффектов на сердечно-сосудистую систему,
которые могут повышать риск тромбоза и аритмий* 1,2.
• Повышенный уровень альдостерона высоко коррелирует с развитием фиброза миокарда1.
1. McMahon EG. Recent studies with eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 2001;1:190-6
2. Cohn JN, Colucci W. Cardiovascular effects of aldosterone and postacute myocardial infarction pathophysiology. Am J Cardiol 2006;97:4F-12F.
3. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM, et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29:2489-96.

28.

Высокий уровень альдостерона после инфаркта миокарда
связан с ранними и отдаленными нежелательными
исходами1
Выживаемость через 5 лет в зависимости от уровня альдостерона
Тертили по уровню альдостерона:*
Наименьший
Средний
Наибольший
Доля выживших, %
1
0,9
р = 0,28
р = 0,012
р = 0,0004
0,8
Годы
Уровень альдостерона измеряли через
24-96 часов после появления симптомов
у 583 пациентов с ИМ.
Адаптировано из Palmer et al 2009 1.
0,7
1
2
3
Годы
4
5
6
Различия в смертности в группах, стратифицированных в зависимости от уровня альдостерона,
отмечались очень рано после ИМ.
У пациентов из наибольшей тертили по уровню альдостерона после ИМ риск смерти в течение 5 лет
был в 2 раза выше, чем у пациентов из наименьшей тертили.
Чем выше уровень альдостерона после ИМ, тем больше риск смерти в течение 5 лет1
* Наибольший квартиль: ≥141 пг/мл; наименьшая квартиль: <83,2 пг/мл.
1. Palmer BR, Pilbrow AP, Frampton CM, et al. Plasma aldosterone levels during hospitalization are predictive of survival post-myocardial infarction. Eur Heart J 2008; 29:2489-96.

29.

Дозы и способ применения
Инспру® следует назначать в дозе 25 мг в сутки и увеличивать до целевой
поддерживающей дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель.
При уровне К между 5,0 и 5,4 ммоль/л коррекция
дозы не нужна
5,0 ммоль/л
5,4 ммоль/л
5,5 ммоль/л
Доза х2 Удвойте дозу*
Уровень калия
(ммоль/л)
Прекратите
терапию‡
Уменьшите дозу
в 2 раза** или
Доза/2 прекратите
терапию, если
возможно
6,0 ммоль/л
Инструкция по медицинскому применению препарата Инспра, ЛСР-0040552/10-070510

30. Побочные эффекты

Спиронолактон – пролекарство
Эплеренон – активное вещество
Гормон-зависимые побочные
эффекты, связанные с
"неселективностью" (до 10%
Отсутствие гормон-зависимых
пациентов!): гинекомастия,
побочных эффектов
нарушение потенции, дисменорея,
нарушение эрекции, гирсутизм