Противовирусные препараты

1.

Презентация по дисциплине
«Фармакология» на тему:
Противовирусные
препараты
Работу выполнила
Студентка 304 ЛО
Борисова Марина

2.

Процесс репродукции
(размножения) вирусов
1. Адсорбция
2. Проникновение вируса в клетку
3. Депротеинизация («раздевание») вирусных частиц
приводит к высвобождению вирусного генома.
4. Репликация
5. Сборка дочерних популяций вируса.
6. Высвобождение дочерних вирионов - конечная
стадия репродуктивного цикла.

3.

4.

Классификация
• Средства , нарушающие депротеинизацию вирусов
(Ингибиторы виропексиса, блокаторы М2 каналов)
• Ингибиторы транскрипции
• Ингибиторы вирусной трансляции
• Ингибиторы нейраминидазы
• Ингибиторы ДНК (РНК) -полимеразы вирусов
• Ингибиторы нейраминидазы
• Ингибиторы репликации ВИЧ

5.

Антивирусные препараты эффективны против
некоторых часто встречающихся вирусных инфекций
• вирусы герпеса (HSV-1, HSV-2, HHV-8, VZV и
CMV);
• вирус гриппа А и В;
• респираторный синцитиальный вирус (RSV);
• вирусы гепатита В и С (HBV и HCV);
• вирусы папилломы человека (HPV);
• аренавирус лихорадки Ласса;
• вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1,
ВИЧ-2).

6.

Средства , нарушающие
депротеинизацию вирусов
• Амантадин и римантадин — это единственные антивирусные
препараты, подавляющие репликацию вирусов в результате
ингибиции их декапсидации.
• Эффективны в отношении вирусов гриппа А.
• Амантадин обладает противопаркинсонической активностью.

7.

Механизм действия
Связывают белок М2 и препятствует проникновению
ионов Н+ через оболочку вируса внутрь вируса
и, соответственно, депротеинизации вирусной
частицы .
Профилактическое применение этих веществ
эффективно на 70%, т.е. сходно с эффективностью
противогриппозной вакцины.
С лечебной целью римантадин назначают не позднее
48 часов от появления первых признаков болезни, а
затем к нему развивается резистентность.
В большинстве случаев римантадин хорошо
переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться
нежелательные реакции со стороны ЦНС или
желудочно кишечного тракта.

8.

Ингибиторы транскрипции
Интерфероны
• Интерфероны –семейство
цитокинов, вызывающих сложные
внутриклеточные антивирусные,
антипролиферативные и
иммуномодулирующие эффекты.
• Лучше всего известен их
антивирусный эффект, состоящий
в ингибиции роста разнообразных
вирусов в клетках под влиянием
медиаторов, секретируемых
другими инфицированными
клетками того же вида. Три
основных класса IFN (rIFN-a,
rIFN-[i и rIFN-y) различаются по
структуре, биологическим
функциям и антигенности.

9.

Интерфероны
• IFN — это белки, получаемые с помощью
рекомбинантной технологии, а также путем
химического синтеза. rIFN-a представлен
двумя подтипами — 2а и 2Ь.
• IFN- α и IFN- β обладают в основном
антивирусными свойствами, а IFN-y —
иммуномодулирующими.
• rIFN-α и rIFN-β предназначены для лечения
хронических инфекций, вызываемых HBV,
HCV, HPV и HHV-8, а rIFN-β эффективен
также при лечении рассеянного склероза.
• Поскольку IFN являются белками, их
следует вводить парентерально; для лечения
хронической инфекции, вызванной HBV и
HCV, необходимы подкожные инъекции.

10.

Механизм синтеза и действия интерферона в
инфицированной вирусом клетке

11.

Механизм действия интерферона в
инфицированной вирусом клетке
Интерферон действует в нескольких направлениях.
Вирус-инфицированная клетка высвобождает вирусные
частицы, которые могут инфицировать соседние
клетки. Однако инфицированная клетка может готовить
соседние клетки против потенциальной инфекции
вирусом путем высвобождения интерферонов.
В ответ на интерферон клетки продуцируют большое
количество фермента, известного как протеинкиназа
R (PKR). Этот фермент фосфорилирует белок, известный
как eIF-2 в ответ на новые вирусные
инфекции; фосфорилированный eIF-2 образует
неактивный комплекс с другим белком,
называемым eIF2B , для уменьшения синтеза белка
внутри клетки.
Другой клеточный фермент Рибонуклеаза L, также
индуцированный действием интерферона, разрушает
РНК в клетках, чтобы дополнительно уменьшить синтез
белка как вирусных, так и генов хозяев.
Ингибированный синтез белка разрушает как вирус, так
и инфицированные клетки-хозяева. Кроме того,
интерфероны вызывают производство сотен других
белков, известных в совокупности как гены,
индуцированные интерферонами (ISG), которые играют
роль в борьбе с вирусами и других действиях,
продуцируемых интерфероном.

12.

Ингибиторы транскрипции
Интерфероны
• КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ. rIFN-a
эффективен при лечении хронических
инфекций, вызванных HBV, HCV, HHV-8, а при
инъекции в пораженную ткань — при
остроконечных кондиломах (HPV- инфекция
кожи).
• rIFN-p эффективен в терапии остроконечных
кондилом как при системных, так и местных
инъекциях, а также при лечении рассеянного
склероза, хотя биологические основы
последнего эффекта остаются невыясненными.
• Многие вирусы изначально резистентны к IFN.
Попытки преодолеть эту резистентность
увеличением дозы IFN имеют ограниченный
успех. Однако добавление рибавирина
повышает ответ на IFN при хронической HBVинфекции.

13.

Ингибиторы вирусной трансляции
Фомивирсен — первый антисмысловой
препарат, разрешенный для клинического
применения в США.
Используют для лечения инфекции глаз,
вызванной штаммами цитомегаловируса
(CMV), резистентными к ганцикловиру,
цидофовиру и фоскарнету.
Фомивирсен - антисмысловая молекула
фосфортиоата, которая связывается с
комплементарными транскриптами мРНК
CMV, кодирующими белки, способные
регулировать немедленную раннюю
экспрессию генов.
Фомивирсен ингибирует репликацию CMV,
блокируя трансляцию.

14.

Ингибиторы вирусной трансляции
Фомивирсен разрешено вводить в
стекловидное тело глаза для лечения
ретинита, вызванного CMV, у
пациентов с синдромом
приобретенного иммунодефицита,
которые не переносят другие
антивирусные препараты либо
препараты неэффективны или есть
противопоказания для их
использования.

15.

Вид герпесвируса человека
Название вируса
Вызываемая болезнь
Герпесвирус человека тип 1(ГВЧ1, Human alphaherpesvirus 1)
Вирус простого герпеса первого
типа (ВПГ-1, Herpes simplex virus-1,
HSV-1)
Оральный и генитальный герпес, но
чаще оральный (герпетический
стоматит, губной герпес)
Герпесвирус человека тип 2(ГВЧ2, Human alphaherpesvirus 2)
Вирус простого герпеса второго
типа (ВПГ-2, Herpes simplex virus-2,
HSV-2)
Оральный и генитальный герпес, но
чаще генитальный и вагинальный
герпес
Герпесвирус человека тип 3(ГВЧ3, Human alphaherpesvirus 3)
Вирус ветряной оспы (Varicella-zoster
virus, VZV)
Ветряная оспа(варицелла,
varicella), опоясывающий
лишай(зостер, zoster)
Герпесвирус человека тип 4(ГВЧ4, Human gammaherpesvirus 4)
Вирус Эпштейна —
Барр (ВЭБ, Epstein-Barr virus, EBV)
Инфекционный
мононуклеоз, лимфома Беркитта,
лимфома ЦНС у больных с
иммунодефицитным синдромом,),
назофарингеальная карцинома
Герпесвирус человека тип 5(ГВЧ5, Human betaherpesvirus 5)
Цитомегаловирус
человека (ЦМВ, Human
cytomegalovirus, HCMV)
Инфекционный
мононуклеоз, ретинит, гепатит,

16.

Ингибиторы ДНК и РНК-полимеразы
Аномальные нуклеозиды
Все лекарства этой группы подвергаются
внутриклеточному фосфорилированию с
образованием активного компонента —
нуклеотидтрифосфата.
Ацикловир
Фамцикловир и пенцикловир
Фоскарнет
Ганцикловир
Идоксуридин
Рибавирин
Соривудин
Трифтортимидин
Валацикловир

17.

Ингибиторы ДНК -полимеразы вирусов
Ацикловир
• Ацикловир - избирательно действующий, сильный ингибитор
репликации вирусной ДНК. Антивирусное действие ацикловира
опосредует его метаболит — ацикловиртрифосфат.
• Ацикловиртрифосфат ингибирует три этапа цикла репликации.
• 1. Он конкурентно ингибирует утилизацию ГТФ вирусной ДНКполимеразой;
• 2. Терминирует элонгацию цепи ДНК HSV, когда включается как
аналог, замещая гуанозин;
• 3. Вирусная ДНК-полимераза инактивируется в результате
связывания с ацикловиртрифосфатом на матрице — праймере ДНК.
• Избирательное действие ацикловир-трифосфата на репликацию
вирусной, а не клеточной ДНК обусловлено двумя факторами: (1)
ацикловиртрифосфат избирательно концентрируется в
инфицированных вирусом клетках вследствие каталитического
действия фермента тимидинкиназы, кодируемой вирусом; (2)
активная антивирусная молекула, ацикловиртрифосфат, обладает
более высокой аффинностью к полимеразе HSV по сравнению
полимеразой клеток организма-хозяина.

18.

Ингибиторы ДНК -полимеразы
Фамцикловир — противовирусный препарат,
пероральная форма пенцикловира. Фамцикловир
быстро превращается в пенцикловир, который
обладает активностью против вирусов герпеса
человека и цитомегаловируса (в том числе Herpes
simplex типы 1 и 2, Varicella zoster, Epstein-Barr).
Пенцикловир попадает в зараженные вирусом
клетки, где он быстро и эффективно превращается в
трифосфат.
Пенцикловир - лекарственная форма: крем для
наружного применения 1 %. активно в отношении
вирусов Herpes simplex (типы 1 и 2), Varicella zoster,
вируса Эпштейна-Барр и ЦМВ. Активен в
отношении некоторых устойчивых к ацикловиру
штаммов вируса Herpes simplex, имеющих
измененную ДНК-полимеразу.

19.

Фоскарнет - пирофосфатсодержащее
соединение, действующее на герпесвирусы ,
в том числе на цитомегаловирус .
Ингибирует вирусную ДНК-полимеразу,
взаимодействуя с участком связывания
пирофосфата, причем на полимеразы самой
клетки он почти не действует.
Для проявления противовирусной
активности фоскарнет не нужно
фосфорилировать, поэтому он действует
на вирус простого герпеса и вирус varicellazoster , устойчивые
к ацикловиру вследствие дефекта
тимидинкиназы, а также на
штаммы цитомегаловируса , устойчивые
к ганцикловиру .
Необходимо в/в введение лекарства
Фоскарнет обладает выраженной, но
обратимой токсичностью для многих
органов

20.

Ганцикловир - близкий по химической
структуре к ацикловиру. Активен в отношении
HCMV, HSV-1 и HSV-2, EBV, VZV. Под
влиянием вирусной тимидиновой киназы
ганцикловир быстро фосфорилируется в форму
монофосфата- дифосфат и трифосфат.
Действуя как субстрат и встраиваясь в ДНК,
ганцикловира трифосфат конкурентно
ингибирует ДНК-полимеразу, что приводит к
подавлению синтеза ДНК за счёт
ингибирования элонгации цепи ДНК.
Подавляет вирусную ДНК-полимеразу
активнее, чем клеточную полимеразу. При
снижении концентрации ганцикловира
трифосфата элонгация цепи ДНК
возобновляется. Эффект развивается к 7—10
дню.
Показания: ЦМВ инфекции (ретинит, колит,
эзофагит, пневмония, полирадикулопатия и
др.) у лиц с ослабленным иммунитетом
(лечение и профилактика) — при СПИДе,
иммунодепрессивной терапии (в том числе
после операций трансплантации органов),
химиотерапии злокачественных
новообразований.

21.

• Идоксуридин -аналог тимидина. Сходен с
ацикловиром в том, что превращается
преимущественно в нуклеотидмонофосфат под
действием вирусной ТК с последующим
синтезом нуклеотид дифосфата и -трифосфата,
за который ответственны клеточные киназы.
• Идоксуридинтрифосфат включается в ДНК как
вирусов, так и млекопитающих, делая ее более
чувствительной к расщеплению. В результате
нарушенной транскрипции образуются
измененные вирусные белки, что приводит к
ингибиции репликации вируса и
повреждающему действию на быстро
пролиферирующие клетки млекопитающих.
• Идоксуридин ингибирует также ДНК-
иолимеразу, но не вызывает терминации
синтеза ДНК-цепи.
• Показания: герпетический кератит

22.

Рибавирин -это аналог гуанозина,
обладающий ингибирующей
активностью по отношению к
некоторым РНК- и ДНК-вирусам.
Фосфорилируется клеточными
киназами, превращаясь в нуклеотидмонофосфат, -дифосфат и -трифосфат.
Рибавирии-монофосфат является
сильным ингибитором
инозинмонофосфатдегидрогеназы. В
результате блокируется синтез дГТФ
и, соответственно, синтез
нуклеиновых кислот.

23.

Используют в виде аэрозоля для лечения
инфекции, вызванной RSV у новорожденных
и детей, ассоциированной с легочными и
сердечными расстройствами и
иммунодефицитом.
Рибавирин в сочетании с нтерферонами
признан современным стандартом терапии
хронического гепатита C в развитых странах.
Пероральный прием рибавирина пациентами
с хронической HCV-инфекцией не уменьшает
концентрацию РНК HCV в сыворотке, но
обратимо снижает утомляемость, уровень
трансаминаз в сыворотке и воспаление
печени посредством неизвестных механизмов.
Вводимый в/в рибавирин уменьшает
смертность и риск развития почечной
недостаточности у пациентов с
геморрагической лихорадкой,
сопровождаемой почечным синдромом.

24.

• Валацикловир является L-валилэфиром
ацикловира, имеющим оральную биодоступность,
превышающую биодоступность ацикловира в 3-4
раза независимо от дозы.
• Во время абсорбции валацикловир подвергается
интенсивному и быстрому пресистемному
метаболизму, распадаясь на ацикловир и L-валин.
• Повышенная оральная биодоступность
ацикловира, образованного из валацикловира, дает
возможность создать более эффективный и удобный
терапевтический режим применения ацикловира.
Так, у иммунокомпетентных взрослых пациентов,
больных опоясывающим лишаем, валацикловир в
дозе 1 г 3 раза в день более эффективен, чем
пятикратное введение ацикловира в дозе 800
мг/сут, если оценивать эффект по испытываемой
пациентами боли и постгерпетической невралгии.
• Одобрено также одноразовое дневное применение
валацикловира для подавления часто
рецидивирующего генитального герпеса, тогда как
ацикловир необходимо принимать перорально по
меньшей мере 2 раза в день.

25.

Ингибиторы нейраминидазы
Гемагглютинин и нейраминидаза гликопротеиновые шипы, пронизывающие
суперкапсид вируса.
Необходимы для адгезии вируса на мембране и
его проникновения в клетку.
Гемагглютинины вируса гриппа связываются с
рецепторами на чувствительных клетках, а
затем нейраминидаза их модифицирует, и вирус
проникает в клетку путем эндоцитоза.
Нейраминидаза участвует также в выходе из
клетки новых вирионов (препятствует
аггрегации вирионов). Кроме того, она снижает
вязкость секретов, и вирусы легче проникают в
нижние отделы респираторного тракта.

26.

Ингибиторы нейраминидазы.
Механизм действия
• Ингибиция нейраминидазы вызывает
агрегацию и слипание вирионов на
клеточной поверхности вследствие
связывания гемагглютинина
(выступающего из липидной оболочки
вирионов) с персистирующими
остатками сиаловой кислоты на
соседних вирионах.

27.

Ингибиторы нейраминидазы
Занамивир и оселтамивир представляют
собой сильные, избирательно
действующие конкурентные ингибиторы
нейраминидазы вируса гриппа.
Пероральный ингибитор нейраминидазы
оселтамивир (тамифлю) активен против
всех клинически значимых штаммов
вируса гриппа А и В
И занамивир, и оселтамивир эффективно
устраняют симптомы гриппа. Оба
препарата снижают продолжительность и
тяжесть заболевания приблизительно на
25-35% по сравнению с плацебо, если
лечение начато в первые 2 сут после
появления симптомов.
Оба медикамента по сравнению с плацебо
обладают 75-80% эффективностью в
качестве средства профилактики гриппа.

28.

Ингибиторы нейраминидазы
FDA одобрило новый препарат компании
BioCryst Рапиваб / Rapivab (перамивир /
peramivir), предназначенный для лечения
гриппа у пациентов старше 18 лет.
Это первое лекарственное средство из этой
группы, зарегистрированное для внутривенного
применения.
Применяется для лечения Вирусов гриппа А и
В3
Применяется: Одна доза 600 мг с помощью
внутривенной инфузии в течение 15-30 минут

29.

ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИЧ
Пандемия, вызванная ВИЧ-1, стимулировала интенсивный
поиск новых антивирусных препаратов для его лечения.
Терапевтически эффективны несколько классов:
• нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
(NRTI);
• ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
(NNRTI);
• ингибиторы протеаз (PI);
• антиретровирусный ингибитор слияния.
Лечение антивирусными препаратами замедляет
возникновение СПИДа, улучшает состояние и
выживаемость пациентов, если оценивать их по
суррогатным маркерам, т.е. числу CD4+ Т-лимфоцитов и
содержанию вируса в плазме.
В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции
одновременно используют 3 антивирусных препарата или
более(Высокоактивная антиретровирусная терапия
(ВААРТ)). Как правило, одновременно используют
комбинацию лекарств, относящихся к нескольким классам.

30.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
К этому классу самый первый
антиретровирусный препарат, одобренный для
лечения ВИЧ-инфекции.
Механизм действия основан на конкурентном
подавлении обратной транскриптазы —
фермента ВИЧ, который обеспечивает создание
ДНК на основе РНК вируса.
Большинство этих препаратов являются
аналогами нуклеозидов, отличаясь от них лишь
небольшим изменением в молекуле рибозы.
Встраивание их в синтезирующуюся цепь ДНК
приводит к прекращению её синтеза из-за
неспособности этого соединения образовывать
фосфодиэфирную связь.
Зидовудин и ставудин представляют собой
аналоги тимидина, эмтрицитабин и ламивудин
— аналоги цитидина, диданозин — аналог
инозина, абакавир — аналог гуанозина.
Тенофовир и фосфазид представляют собой
аналоги нуклеотидов.
Нецелесообразно комбинировать препараты,
являющиеся аналогами одного и того же
нуклеозида, так как они конкурируют за один и
тот же участок связывания.

31.

В целом хорошо переносятся, однако
способны вызывать отдалённые побочные
эффекты. Эти эффекты обусловлены
токсическим действием на митохондрии.
Встраивание «дефектных» нуклеозидов
нарушает метаболизм митохондрий, и они
разрушаются. Нуклеозидные ингибиторы
обратной транскриптазы существенно
отличаются друг от друга по выраженности
токсического действия на митохондрии.
Например, абакавир и ламивудин менее
токсичны, чем ставудин или диданозин, а
зальцитабин по этой причине вовсе исчез из
арсенала антиретровирусных средств.
Нуклеозидные ингибиторы обратной
транскриптазы большей частью выводятся
почками, поэтому в лекарственные
взаимодействия вступают относительно
редко.

32.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Ненуклеозидные ингибиторы обратной
транскриптазы получены в течение последних 10
лет.
МД: NNRTI ингибируют репликацию ВИЧ,
связываясь в гидрофобном кармане обратной
транскриптазы (RT), что вызывает
конформационные изменения фермента и
приводит к его инактивации.
Общие характеристики:
сильные ингибиторы ВИЧ-1, но не ВИЧ-2, других
ретровирусов или клеточных ДНК-полимераз;
для антивирусной активности не нуждаются в
фосфорилировании;
П-ты:
Делавирдин, Невирапин, Эфавиренз, Этравирин,
Рилпивирин, Элсульфавирин

33.

Ингибиторы протеазы
Протеаза ВИЧ - фермент,
необходимый для протеолитического
расщепления полипротеиновых
предшественников вируса на
отдельные белки, входящие в состав
ВИЧ.
Расщепление вирусных
полипротеинов крайне важно для
созревания вируса, способного к
инфицированию.
ИП блокируют активный центр
фермента и нарушают образование
белков вирусного капсида.
Препараты этой группы подавляют
репликацию ВИЧ, в том числе при
резистентности к ингибиторам
обратной транскриптазы. В результате
угнетения активности ВИЧ-протеазы
формируются незрелые вирусные
частицы, неспособные к
инфицированию других клеток.

34.

Ингибиторы слияния
Ингибиторы интегразы (также
известные как интегральные
ингибиторы переноса ядерной цепи
или ИНСТИ) ингибируют вирусную
ферментную интегразу , которая
отвечает за интеграцию вирусной ДНК
в ДНК инфицированной клетки.
В настоящее время в клинических
испытаниях есть несколько
ингибиторов интегразы, и ралтегравир
стал первым, получившим одобрение
FDA в октябре 2007 года. Raltegravir
имеет две группы связывания
металлов, которые конкурируют за
субстрат с двумя ионами Mg 2+ на
сайте связывания металлов
интегразы. На начало 2014 года два
других клинически одобренных
ингибитора интегразы - это
эльвитрегравир и долутегравир .